Einleitung

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In der vorliegenden Arbeit wird ein geschlossenes Bild für den Transfer etablierter Methoden der intrakraniellen stereotaktischen Strahlentherapie und Strahlenchirurgie in den extrakranialen Bereich und in den Kopf-Hals-Bereich aufgezeigt. Möglichen Fehlerquellen in verschiedenen Bereichen wurde besondere Aufmerksamkeit gewidmet. Durch die Untersuchungen werden Verbesserungsmöglichkeiten für die planbaren Dosisverteilungen und ihre klinische Anwendbarkeit aufgezeigt.

Die Strahlentherapie ist gemeinsam mit der Chirurgie die erfolgreichste und am häufigsten eingesetzte Therapie bei Krebserkrankungen. Ca. 22 % aller jährlich an Krebs erkrankten Menschen können heute durch einen chirurgischen Eingriff geheilt werden, ca. 6 % durch Bestrahlung in der Radiotherapie alleine, 5 % durch alleinigen Einsatz von Pharmazeutika in der Chemotherapie und weitere 6 % durch eine kombinierte Strategie aus Operation und Bestrahlung. Eine strahlentherapeutische Behandlung mit kurativer (heilender) oder palliativer (krankheitslindernder) Zielsetzung erfolgt heute bei mindestens 50 % aller Krebspatienten. Besonders gute Heilungschancen ergeben sich für einen Patienten, wenn der Primärtumor noch nicht metastasiert – also noch keine Tumorableger bildet - da der Einsatz von ionisierender Strahlung auf die Tumorregion begrenzt ist. Gegenwärtig sterben ca. 18 % aller Krebspatienten an ihrem Primärtumor. Das Ziel der Strahlentherapie ist die lokale Tumorkontrolle und damit eine Erhöhung der Heilungsraten, eine Verlängerung der Überlebenszeiten und eine Verbesserung der Lebensqualität [Krebsregister Saarland 2002, Overgaard 1995].

Im letzten Jahrzehnt hat sich die Strahlentherapie stark weiterentwickelt. Sie wird häufiger und zum Teil mit geringeren Nebenwirkungen eingesetzt als die Chirurgie. Auch in Zukunft werden von der Strahlentherapie die größten Fortschritte bei der Verbesserung der lokalen Tumortherapie erwartet. Grundlage hierfür ist die konsequente klinikorientierte medizin-physkalische und strahlenbiologische Forschung [Fowler 1989, Fowler 1992].

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In der Strahlentherapie wird ionisierender Gammastrahlung in zelltötender Dosis aus verschiedenen Richtungen möglichst konformal, d.h. an die Tumorform angepasst, in ein Zielgebiet appliziert. Dabei wird das Normalgewebe so wenig wie möglich belastet. Um dies zu erreichen, wurden seit dem ersten Einsatz der Strahlentherapie zur Behandlung maligner Tumore zu Beginn des 20. Jahrhunderts diverse Bestrahlungstechniken entwickelt [Freund 1903, Köhler 1920]. Der Beitrag der medizin-physikalischen Parameter wie Dosishomogenität und Dosiskonformalität ist in den letzten Jahren immer mehr in den Mittelpunkt des Forschungsinteresses gerückt [ICRU Report 50 1993, Bourland 1994, Scherer 1996, Leavitt 1998]. Einige dieser neuen Entwicklungen wie konformale Stehfelder, konformale und dynamische Rotationsbestrahlungen und die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) werden in dieser Arbeit verglichen und ihre Vor- und Nachteile für die verschiedenen Tumorlokalisationen diskutiert.

In der Behandlung benigner (gutartiger, abgekapselter) und maligner (bösartiger, metastasierender und infiltrierender) primärer sowie sekundärer Hirntumore hat sich die Strahlentherapie, neben dem neurochirurgischen Eingriff, als zweite erfolgreiche Behandlungsmethode etabliert. Insbesondere die sogenannte stereotaktische Radiochirurgie (einmalige hochpräzise Bestrahlung, SRS) und die fraktionierte stereotaktische Radiotherapie (hochpräzise Mehrfachbestrahlung, SRT) haben sich als sehr wirksam erwiesen [Colombo 1985, Debus 1999, Dunbar1994, Larson 1993]. Der Erfolg der stereotaktischen Bestrahlungstechniken liegt in der Genauigkeit begründet, mit der die Dosis in die Zielregion appliziert wird. Voraussetzung ist, neben einer besonders hohen Genauigkeit des Bestrahlungsgerätes, eine präzise und reproduzierbare Lagerung des Patienten [Lutz 1988]. Dazu dient ein stereotaktisches Lokalisierungssystem, welches bei einer einmaligen Bestrahlung aus einem Grundring und einem Zielsystem besteht. Der Ring fixiert den Kopf des Patienten über Schrauben entweder an den Behandlungstisch, oder über eine Halterung an den Boden. Die Zielregion wird über das Koordinatensystem der Lokalisierungsbox definiert. Die Lokalisationsbox liefert so die Bezugspunkte für die Berechnung der Tumorposition. Bei Mehrfachbehandlungen wird eine nicht-invasive patienten-individuelle Maske zur Fixierung und Repositionierung des Patienten verwendet.

Bildgebende Verfahren (Computertomographie CT, Magnetresonanztomographie MRT, Positronenemissionstomographie PET) ermöglichen mit Hilfe von dreidimensionalen Planungssystemen die Detektierung und Lokalisierung von Tumoren relativ zum Koordinatensystem der Fixierung. Auf diese Art kann das Zielvolumen definiert und mit dem umliegenden Gewebe dreidimensional vom Planungssystem dargestellt werden. Durch die Bestimmung der Tumorkoordinaten kann am Bestrahlungsgerät, durch den Einsatz des Lokalisierungssystems, der Schnittpunkt der Strahlenbündel exakt mit dem Zielgebiet zur Deckung gebracht und so eine sehr hohe Präzision bei der Behandlung realisiert werden. Das Planungssystem ermittelt den Schwerpunkt des Zielvolumens, welches dann mit dem Isozentrum zur Deckung gebracht wird. Das Isozentrum wird durch den Schnittpunkt der Rotationsachsen von Gantry, Kollimator und Tisch gebildet, und mittels eines Lasersystems optisch dargestellt. Die Strahlendosis wird so im Zielvolumen konzentriert und im gesunden Gewebe so gering wie möglich gehalten. Insbesondere Risikostrukturen mit hoher Radiosensitivität werden geschont [Emami 1991, Lo 1996]. Aus strahlenbiologischer Sicht ist die SRS nur dann erfolgreich, wenn das zu bestrahlende Volumen wenige Kubikmillimeter bis –zentimeter klein ist und sich klar vom benachbarten Gewebe abgrenzt. Ist dies nicht der Fall, bildet die stereotaktisch fraktionierte Bestrahlung (SRT) eine Alternative. In diesem Ansatz wird die geringe Regenerationsfähigkeit des Tumorgewebes relativ zum gesunden Gewebe genutzt.

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In der stereotaktischen Radiochirurgie und Radiotherapie Arbeitsgruppe der Klinik für Strahlentherapie der Charité in Berlin am Campus Mitte wird die klinische Anwendung der stereotaktischen Hochpräzisionsbestrahlungen seit 1996 untersucht. Mit dem Einsatz von dreidimensionaler Planungssoftware, Rundkollimatoren und seit dem Frühjahr 1997 mittels eines Mikro-Multileaf-Kollimators konnten sehr gute Ergebnisse bei der Behandlung einiger Hirntumore erzielt werden. Besonderes Augenmerk wurde auf überwiegend gutartigen Meningeome und isolierte Hirnmetastasen gelegt [Cosgrove 1999, Wurm 1999]. Auch andere gutartige Erkrankungen wie beispielsweise Gefäßfehlbildungen (AVM) lassen sich zum Teil mit großem Erfolg stereotaktisch behandeln. Seit dem ersten Einsatz wurden an der Charité insgesamt über 1000 Patienten mit diesen Techniken und ihren Weiterentwicklungen behandelt. Über 450 dieser Patienten wurden mit einer Einzeldosis (SRS) behandelt [Pfaender 2000, Grebe 2001].

Die Verbesserung der stereotaktischen Bestrahlungstechniken und die Ausdehnung auf Zielgebiete außerhalb des Kopfes wird seid einigen Jahren verstärkt vorangetrieben. Insbesondere bei der Behandlung von Leber- und Lungentumoren sowie deren Metastasen werden Fortschritte erwartet. Dabei ergeben sich verschiedene Problemfelder (Abb. 1).

Abbildung 1: Aufgabenfelder der stereotaktischen Strahlentherapie

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Durch die Verbesserung der Patientenpositionierung (z.B. fester Ring und Maskensystem) und durch die Einführung individueller Kollimatoren (z.B. konformale Blöcke oder Mikro-Multileaf-Kollimatoren (mMLC)) kann heute bei kranialen stereotaktischen Bestrahlungstechniken im Isozentrum eine Genauigkeit von 0,5 bis 2 mm erreicht werden. Auch bei der Dosisberechnung werden für Feldgrößen bis 10 cm Durchmesser Dosisabweichungen von weniger als 2% erreicht. Die verbesserte Präzision in der Patientenpositionierung und Dosisberechnung kommt aber dem Patienten nur im Zusammenhang mit den enormen Fortschritten in der Bildgebung (CT, MRT und PET) sowie in der Computertechnologie (Datenverarbeitung) vollends zugute. Der Einsatz von Kombinationen der verschiedenen bildgebenden Verfahren mittels Bildfusionierung sowie ihre bessere räumliche Auflösung, hat erheblich zur Verbesserung der Bestimmung der Bestrahlungsvolumina beigetragen. Die adäquate Definition des Zielvolumens ist ein entscheidender Faktor für den Behandlungserfolg [Grosu 2002, Pirzkall 2001].

Abbildung 2: Darstellung von GTV, CTV und PTV aus axialer, koronaler und sagitaler Ansicht

In der Strahlentherapie werden drei Zielvolumina unterschieden (Abb. 2). Das kleinste Volumen umfasst den makroskopischen Tumor und wird Gross Target Volume (GTV) genannt. Es beschreibt den Teil, der sich durch bildgebende Verfahren gegen das gesunde Gewebe abgrenzt. Das GTV ist insbesondere von der räumlichen Auflösung der Bildmodalität abhängig. Laut Untersuchungen der American Association of Physics in Medicine (AAPM) hängen die möglichen Bestrahlungsfehler direkt mit der Auflösung der CT-Daten zusammen. Bei einer CT-Schichtdicke von einem Millimeter wurde eine Bestrahlungsunsicherheit von 1,7 mm, und bei einer Dicke von 3 mm eine Unsicherheit von 3,2 mm ermittelt [AAPM Report 54 1995]. Das nächst größere Volumen CTV ist das klinische Zielvolumen (Clinical Target Volume). Es umschließt das GTV und berücksichtigt den nicht sichtbaren mikroskopischen Anteil des Tumors. Das dritte Volumen ist Planungszielvolumen PTV (Planning Target Volume). Es berücksichtigt durch einen dreidimensionalen Sicherheitssaum die technischen und physikalischen Ungenauigkeiten bei der Patientenpositionierung, durch Organbewegungen oder durch die Atmung. Das PTV umschreibt die Region, die vom Planenden homogen und konformal bestrahlt werden soll. Alle Untersuchungen in dieser Arbeit beschränken sich ausschließlich auf das PTV. Die bildgebenden Verfahren unterstützen auch die Konturierung von Risikostrukturen. Dies sind Bereiche, die aufgrund ihrer Strahlensensibilität bei der Behandlung besonders geschont werden müssen, um Nebenwirkungen und Spätfolgen zu vermeiden [DIN 6814 T8 1996; ICRU Report 29 1978].

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Mit der Etablierung und dem therapeutischen Erfolg der stereotaktischen Bestrahlungstechniken für Hirntumore im klinischen Alltag wächst das Interesse, diese Methoden auch für andere Körperregionen zu verwenden. Beim Transfer dieser Techniken auf die geänderten Anforderungen ergaben sich zunächst neuartige Probleme, deren Lösungen die Weiterentwicklung der Bestrahlungs- und Positionierungstechniken vorantrieben. Diese Fortschritte haben wiederum Auswirkungen auf die Möglichkeiten und Erfolge bei Kopfbehandlungen – insbesondere sei hierbei auf die IMRT verwiesen, bei der zunächst das Hauptaugenmerk auf die mögliche Anwendung von Prostatakarzinomen gelegt wurde, inzwischen aber die enormen Potenziale dieser Technik auch für andere Körperregionen offenbar werden.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu untersuchen welche kranialen Behandlungstechniken sinnvoll in der extrakranialen Patientenbehandlung verwendet werden können. Auf die Verwendung von Elektronenfelder wurde aufgrund der Tiefe der potentiellen Lesionen verzichtet. Aus medizin-physikalischer Sicht soll die klinische Anwendbarkeit, die erreichbare Präzision sowie die Reproduzierbarkeit und somit die möglichen Fehler bestimmt werden. Dabei muss bedacht werden, dass sich die Bestrahlungsfehler stets aus mehreren Komponenten zusammensetzen (Abb. 3). Zum einen gibt es eine Fehlerquelle bei der Bestrahlungsplanung, die wiederum hauptsächlich aus Ungenauigkeiten bei der Konturierung des Zielvolumens und aus Fehlern der Dosisberechnung (Dosisalgorithmen und Basisdaten) besteht. Zum anderen können Fehler bei der Applikation auftreten. Diese haben ihre Ursache zum einen im Setup des Patienten (bei der Erstellung der Planungsbilder, Varianzen bei der Repositionierung des Patienten und Bewegung des Patienten bei der Behandlung), in der Tumorbeweglichkeit und schließlich in möglichen Abweichungen des Stereotaxiesystems ,und zum anderen in Maschinenungenauigkeiten (Abweichung der Leafpositionen, Grantywinkel, Dosisfehler usw.)

Ein Problem bei der Übertragung der stereotaktischen Bestrahlungsplanung auf andere Körperregionen ist die zur Zeit nicht hinreichend definierte Korrelation zwischen Weichteilgewebe und Knochenstrukturen im Körperstamm. Wegen der Organbeweglichkeit ist eine exakte Bestimmung des Zielpunkts, sowie die Lokalisierung des Patienten während der Bestrahlung besonders wichtig. Das Prinzip einer stereotaktischen Behandlung basiert auf einem starren Koordinatensystem. Dieses wird bei kranialen Anwendungen in der Regel mittels einer Maske oder eines festen Ringes am Patienten angebracht. Die fehlende Korrelation im Körperstamm muss anderweitig erzeugt oder simuliert werden, um die Methode der Stereotaxie anwenden zu können.

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In der Strahlentherapie ist besonders im extrakranialen Bereich zu berücksichtigen, dass die Lokalisation bisher über Hautmarkierungen erfolgt und Aussagen über die Organbeweglichkeit nicht möglich sind. Um diese Probleme zu überwinden werden häufig Verifikationsaufnahmen mittels Film oder Electronic Portal Imaging (EPI) durchgeführt. Deren Aussagefähigkeit ist jedoch begrenzt, da die Auswertungen im Wesentlichen auf einer visuellen Evaluierung basieren. Bemühungen, diese Situation zu verbessern, wurden bereits Mitte der 80er Jahren von Aoki vom National Cancer Center Institute in Japan vorgestellt [Aoki 1987]. Die von Aoki et al. gewählte Lösung basierte auf einem im Beschleunigerraum integrierten Computertomographen. Insbesondere in Japan traf dieser Vorschlag auf eine breite Resonanz. An der Charité wurde das Problem ebenfalls aufgegriffen. Es wurde versucht, die aufwändige Kombination von Beschleuniger und Computertomographen durch die Kombination zweier Positionierungs- und Lokalisierungsmethoden und deren Optimierung auf die Strahlentherapie zu umgehen. Dieser Ansatz soll in der vorliegenden Arbeit vorgestellt werden.

Neben den Problemen der Patientenfixierung und der Etablierung eines Koordinatensystems bleiben aber noch weitere mögliche Fehlerquellen (Abb. 3). Die für die Therapieplanung notwendigen Modelle für die dreidimensionale Patientendarstellung und Dosisberechnung müssen bei der extrakranialen Strahlentherapie unter anderem auf Grund von Gewebeinhomogenitäten und geometrischen Besonderheiten wesentlich komplexer und anspruchsvoller werden.

Abbildung 3: Mögliche Fehlerquellen bei der Patientenbehandlung

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Zwei der am häufigsten verwendeten Berechnungsmethoden sind der Clarkson-Algorithmus und der Pencil-Beam-Algorithmus. Die beiden Algorithmen sollen hier verglichen werden. Dafür werden identische Bestrahlungspläne mit beiden Verfahren berechnet. Unterschiede in den Dosisverteilungen werden mit dosimetrischen Messungen am Phantom untersucht und anschließend ausgewertet. Für die Verifizierung werden die Verteilungen der Isodosen bei verschiedenen Größen der Bestrahlungsfelder und -formen sowie unterschiedlicher Bestrahlungstechniken miteinander verglichen. Beide Algorithmen sind speziell für die Berechnung von Photonen entwickelt worden. Somit beschränkt sich dieser Abschnitt, wie die übrigen Untersuchungen ausschließlich auf Behandlungstechniken mit Photonen, der Einsatz von Elektronen oder gar Teilchen wird nicht untersucht.

Die Dosisverteilung, und damit der Behandlungserfolg, ist im wesentlichen abhängig von Feldform, Einstrahlrichtung, Tischposition und Bewegung der Einzelkomponenten relativ zueinander. Soll die Dosis im Zielvolumen erhöht werden, muss stets gleichzeitig darauf geachtet werden, dass die Dosis im gesunden Gewebe nicht ebenfalls ansteigt. Dies muss insbesondere in den definierten Risikoorganen erreicht werden. Diese Anforderungen führten von der einfachen offenen Stehfeldtechnik zur Rotationsbestrahlung (Arcs) mit runden Kollimatoren, über individuelle konformale Stehfelder zu konformalen Arcs und schließlich zu dynamischen Techniken wie den dynamische Arcs und der IMRT. Die klinische Etablierung der dynamischen Bestrahlungstechniken als Weiterentwicklung der konformalen SRS ist eine der dringendsten Aufgaben der klinischen Forschung.

Durch den Einsatz dynamischer Techniken können auch Patienten bestrahlt werden, deren Zielvolumina sehr nahe an Risikostrukturen liegen oder deren Zielvolumina sehr unregelmäßig geformt sind. Diese Lesionen waren zuvor häufig nicht radioonkologisch kontrollierbar, da die zur Tumorkontrolle notwendigen Dosen außerhalb des Tumorgewebes zu Belastungen führten, die starke inakzeptable Nebenwirkungen zur Folge hatten. Durch einen Methodenvergleich soll gezeigt werden, wie sich die Dosisverteilungen der verschiedenen Bestrahlungstechniken unterscheiden und wo die Vor- und Nachteile der jeweiligen Methode liegen. Dabei wird insbesondere darauf geachtet, dass die entwickelten Bestrahlungspläne auch in der Realität umsetzbar sind. Zum Vergleich werden primär Dosis-Volumen-Histogramme herangezogen, aus denen sich die zu vergleichenden Parameter ergeben. Als wichtigster Parameter ist der Konformalitätsindex zu nennen. Er ist ein Maß für das Verhältnis von Zielvolumen zum Volumen, das von der verschriebenen Dosis umschlossen wird (PI/TV = Volumen der verschriebenen Dosis/Zielvolumen). Der Konformitätsindex gibt an, wieviel normales Gewebe im Verhältnis zum Tumorvolumen mit der verschriebenen Dosis bestrahlt wird. Der Index sollte einen Wert zwischen 1 und 2 haben, Werte bis zu 2,5 werden nach den Empfehlungen der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) akzeptiert [Shaw 1993]. Der zweite untersuchte Parameter, die umschließende Isodose, gibt an welche (größte) Isodose das Tumorvolumen vollständig umschreibt. Als weiterer Parameter gibt die Homogenität an, wie stark die Dosis im Zielvolumen von der verschriebenen Dosis abweicht. Der Homogenitätsindex im Bereich zwischen 1 und 2 liegen [Shaw 1993]. Der vierte Parameter, die sogenannte VT50 zeigt an, wie stark die Dosis außerhalb des Zielvolumens abfällt. Je stärker der Dosisgradient, desto besser wird das umliegende Normalgewebe geschont. Der Index sollte möglichst groß sein. Werte zwischen 0,2 und 0,3 werden bei der Planerstellung angestrebt [Wurm 1999].

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Wie in Abb. 3 dargestellt, ist die Repositionierung und –fixierung eine entscheidende potenzielle Fehlerquelle für jede Patientenbehandlung. Aus diesem Grund werden in dieser Arbeit drei verschiedene Systeme auf ihre Genauigkeit untersucht. Für den kranialen Bereich sind Positionierungsfehler durch die Einführung von Masken- und Ringsystemen bereits stark reduziert worden. Sie können von den behandelnden Ärzten und Physikern außerdem ausreichend abgeschätzt werden, so dass sie bei der Planung der Patientenbehandlung berücksichtigt werden können [Rosenthal 1995, Otto 1998]. Im extrakranialen Bereich ist die Patientenpositionierung aufgrund fehlender starrer Verbindungen der Organe mit dem Körperstamm besonders kritisch. Die Evaluierung der Patientenrepositionierung, ist also Voraussetzung für die Übertragung etablierter stereotaktischer Bestrahlungsmethoden aus dem Kranialbereich in den extrakranialen Bereich. Dabei ist es notwendig, die individuellen Anforderungen sowohl für den Kopf-Hals-Bereich als auch für den Körperstamm gesondert zu berücksichtigen und demzufolge unterschiedliche Positionierungssysteme zu untersuchen. Im Kopf-Hals-Bereich wird die Verwendung eines Maskensystems untersucht – ähnlich den Kopfmasken für die Hirnbestrahlung. Für den Körperstamm wird ein Doppelvakuumsystem evaluiert, das eine Trennung zwischen Fixierung und Positionierung möglich macht, wodurch sich die Möglichkeiten zur Korrektur von Positionierungsfehlern erhöhen.

Der dritte und letzte Schwerpunkt dieser Doktorarbeit untersucht die Vor- und Nachteile verschiedener Behandlungstechniken bei unterschiedlichen klinischen Indikationen. Dieser Vergleich besteht zum einen aus Patienten mit Kopffixierung, zum anderen aus Patienten mit Kopf-Hals-Fixierung. Bei den Kopfbehandlungen werden Stehfeldtechniken mit verschiedenen Kollimatoren, konventionelle, konformale und dynamische Rotationsbestrahlungen, sowie intensitätsmodulierte Stehfelder miteinander verglichen. Bei den Kopf-Hals-Bestrahlungen wurden konformale und intensitätsmodulierte Stehfelder sowie konformale und dynamische Rotationsbestrahlungen untersucht.

In den folgenden Abschnitten, werden in Kapitel 2 die Materialien und Methoden der Untersuchungen vorgestellt. Anschließend werden in Kapitel 3 die Ergebnisse präsentiert, die schließlich in Kapitel 4 diskutiert werden. Die darauf folgenden Abschnitte bestehen aus einer Zusammenfassung, den Abstracts, sowie den Literatur-, Abbildungs- und Tabellenverzeichnissen.


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15.09.2006