2 Hintergrund

2.1  BPH

2.1.1  Was ist das?

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Die BPH findet man nur beim Mann und seinem treuen Freund, dem Hund. Im Unterschied zum Hund ist beim Mann die Prostata von einer bindegewebigen Kapsel umgeben (Caine und Schuger, 1987). Sie ist die einzige Drüse, die im Alter physiologisch an Größe zunimmt. Es handelt sich dabei um ein gutartiges Wachstum, da es zu einer auf die Geschlechtdrüse begrenzten Volumenzunahme ohne Aussaat zu anderen Organen im Körper kommt. Sie kann Beschwerden verursachen und so wachsen, dass ein kompletter Verschluss des Blasenhalses resultiert und das „Wasserlassen“ unmöglich wird. Verantwortlich dafür ist der Entstehungsort der BPH im Bereich der Prostatabasis, die anatomisch direkt an den Blasenhals angrenzt.

Die BPH ist eine der häufigsten Krankheiten, die den alternden Mann betrifft, und trotzdem ist bis heute wenig über die Ätiopathogenese der BPH bekannt.

In den meisten klinischen und epidemiologischen Studien wird die BPH als ein Krankheitsbild beschrieben, das sich durch eine Prostatadrüse größer 20 Gramm, einem reduzierten maximalen Harnstrahl (<15 ml/sek.) und Miktionsbeschwerden ohne Anhalt einer malignen Entartung der Drüse definiert (vgl. Forth Valley Studie aus Zentralschottland zur Bestimmung der Prävalenz der BPH bei Männern zwischen 40-79 Jahren (Garraway et al 1991)). Zwischen diesen drei Hauptkriterien der klinischen Diagnose existiert jedoch keine lineare Relation.

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Genau genommen ist die BPH eine rein histologische Diagnose. Dabei handelt es sich um eine echte Hyperplasie. Ausgelöst wird die (tastbare) gutartige Vergrößerung der Prostata (BPE) durch eine zelluläre Proliferation in Kombination mit einer reduzierten Apoptoserate. Sie geht ausschließlich von der Transitionalzone und den periurethralen Drüsen aus (McNeal, 1978). Bei diesem fokalen Geschehen werden die übrigen glandulären und fibroepithelialen Anteile der Drüse nach außen gegen die anatomische Prostatakapsel gedrängt und bilden in ihrer komprimierten Form die sogenannte chirurgische Kapsel. Der mikroskopisch sichtbare Pleomorphismus der BPH führt zur histologischen Einteilung in stromale, fibromuskuläre, muskuläre, fibroadenomatöse und fibromyoadenomatöse Prostatahyperplasie.

Die Diskrepanz zwischen BPH-Inzidenz (histologische Diagnose) und BPH-bedingter Krankheitsmanifestation mit Therapiebedürftigkeit (klinische Diagnose), gemeinsam mit der ausgeprägten Variabilität der subjektiven Beschwerden, die kein lineares Verhältnis zur Prostatagröße oder zum Grad der Obstruktion aufweisen, machen es unmöglich, die BPH durch eine universelle Definition festzulegen.

2.1.2 Ätiologie

Unter Testosteroneinfluss erreicht die Prostata im Alter von 20 Jahren eine Organgröße von 20 bis 25 Gramm, die bis zum 40. Lebensjahr unverändert bleibt. Garraway et al., 1991 berichten, dass 14% der Männer zwischen 40 und 50 Jahren eine BPH haben. Die Inzidenz steigt auf 43% bei Männern über 60.

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Der primäre androgene Stimulus für das Prostatawachstum ist das aktive Dihydrotestosteron (DHT), dessen Konzentration auch im Alter bei sinkendem Testosteronspiegel konstant hoch bleibt. Obwohl Androgene eine BPH nicht verursachen, sind sie für die Entwicklung der BPH notwendig. Eine Prostatahyperplasie entsteht nicht bei Kastration vor der Pubertät (Walsh, 1986). Das Enzym 5-alpha-Reduktase, das in zwei Isoformen vorliegt, wandelt das Testosteron zu DHT um. Der Typ 2 der 5-alpha-Reduktase ist der in der Prostata dominierende Typ und kommt vorwiegend in den Stromazellen vor. Bei einer hyperplastischen Prostata steigt das Stroma–Epithel–Verhältnis von 2:1 auf 5:1. Die Zunahme der Stroma-Epithel-Ratio bedeutet nicht notwendigerweise, dass es sich um eine stromale Erkrankung handelt, da die stromale Proliferation auch durch eine epitheliale Erkrankung bedingt sein kann.), dessen Konzentration auch im Alter bei sinkendem Testosteronspiegel konstant hoch bleibt. Obwohl Androgene eine BPH nicht verursachen, sind sie für die Entwicklung der BPH notwendig. Eine Prostatahyperplasie entsteht nicht bei Kastration vor der Pubertät (Walsh, 1986). Das Enzym 5-alpha-Reduktase, das in zwei Isoformen vorliegt, wandelt das Testosteron zu DHT um. Der Typ 2 der 5-alpha-Reduktase ist der in der Prostata dominierende Typ und kommt vorwiegend in den Stromazellen vor. Bei einer hyperplastischen Prostata steigt das Stroma–Epithel–Verhältnis von 2:1 auf 5:1. Die Zunahme der Stroma-Epithel-Ratio bedeutet nicht notwendigerweise, dass es sich um eine stromale Erkrankung handelt, da die stromale Proliferation auch durch eine epitheliale Erkrankung bedingt sein kann.

Trotz intensiver Forschung ist die Entstehung der BPH noch unklar, und momentan werden fünf verschiedene ätiopathogenetische Hypothesen zur Entstehung der BPH diskutiert:

2.1.3 Pathophysiologie

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Die derzeit favorisierte Theorie zur Erklärung der BPH-bedingten Miktionsbeschwerden ist die Zwei-Komponenten-Theorie. Dabei wird die zirkulär um den Blasenhals gelegene Prostata als statische Komponente betrachtet. Zunehmende Prostatagewebsmasse durch Alter und progressive noduläre Proliferation führen zur Einengung des Blasenauslasses und sukzessive zur Erhöhung des Blasenauslasswiderstandes. Der Tonus der glatten prostatischen Muskulatur hat modulierende Wirkung auf den Querschnitt der prostatischen Harnröhre und bildet die dynamische Komponente der BPH. Die Erhöhung des urethralen Widerstandes führt zu kompensatorischen Veränderungen der Harnblasenfunktion. Nur durch einen erhöhten Detrusordruck kann der maximale Harnstrahl aufrechterhalten werden. Die initiale Antwort des Harnblasenmuskels ist eine Hypertrophie der glatten Muskelzellen. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass es auch zu einer Vermehrung von Kollagen als extrazelluläre Matrix kommt (Levin et al., 1995). Diese Adaptionsvorgänge sind wahrscheinlich die Ursache für die häufige BPH-assoziierte Drangsymptomatik und Detrusorinstabilität. Makroskopisch zeigt sich eine Trabekulierung und Pseudodivertikelbildung (so genannte Balkenblase). Schließlich kann es zu einer Detrusordekompensation kommen, mit abgeschwächten Harnstrahl, Restharnbildung und evtl. rezidivierenden Harnwegsinfekten oder Bildung von Blasensteinen, Harnverhalt, bis zum postrenalen Nierenversagen als Folge einer so genannten Überlaufblase.

Abbildung 1: schematische Darstellung einer trabekulierten Harnblase bei benigner Prostataobstruktion (BPO) Lumenis Europe

2.1.4 Progression

Die BPH ist ein „medizinischer Zustand“, der mit dem Altern verbunden ist (Chute et al., 1993). Bei alten männlichen Hunden ist sie die häufigste Todesursache. Sie ist zwar per se nicht lebensbedrohlich, kann aber durch ihre klinische Manifestation in Form von Miktionsbeschwerden die Lebensqualität des Patienten vermindern. Leichte Miktionsbeschwerden sind bei Männern über 50 häufig, jedoch im Allgemeinen wenig störend, während bei Männern über 65 bereits 30% ihre LUTS als störend wahrnehmen (Chapple, 1999).

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Dass die Erkrankung BPH eine Altersabhängigkeit aufweist und mit der Zeit fortschreitet, zeigte die Olmsted Studie (Chute et.al., 1993). In dieser bevölkerungsbasierten Längsschnittstudie, die in Olmsted County, Minnesota, durchgeführt wurde, konnten zahlreiche epidemiologische Daten der BPH gewonnen werden: Die maximale Harnflussrate nimmt pro Lebensdekade um ca. 2 ml/sek. ab. Ferner vergrößert sich die Prostata um 0,6 ml pro Jahr. Männer mit einer Prostata größer 30 ml haben ein dreifach größeres Risiko, einen akuten Harnverhalt zu erleiden als Männer mit einem kleineren Drüsenvolumen. Stärkere LUTS sind bei Männern mit Prostatae > 40 ml dreimal so wahrscheinlich wie bei Männern mit kleineren Drüsen.

Arrighi et al., 1990 identifizierten drei Risikofaktoren für einen Harnverhalt bzw. die Notwendigkeit für eine Prostataoperation: Abschwächung des Harnstrahls, Restharngefühl und eine vergrößerte Prostata bei der digital rektalen Untersuchung. Ein Faktor stellt ein Risiko von 9%, zwei Faktoren von 16% und drei Faktoren von 37% dar. Das Alter ist dabei eine wichtige unabhängige Determinante. Bei einem 70ig Jährigen mit allen drei Faktoren ist das Risiko 11-fach größer als bei einem 40ig Jährigen mit gleicher Konstellation.

2.1.5 BPH–Epidemie der Zukunft?

Mit steigendem Lebensalter wird die BPH ein gravierendes Gesundheitsproblem des Mannes, das die Lebensqualität des Betroffenen drastisch beeinflussen kann.

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In Anbetracht der demographischen Entwicklung nimmt die Altersabhängigkeit der BPH und ihre Progressivität eine noch bedeutendere Rolle ein, zumal ihre Prävalenz in allen Ländern der Welt linear mit dem Alter ansteigt. Im Jahr 2050 wird die Weltbevölkerung sich verdoppelt haben. Ursache hierfür ist die hohe Geburtenrate, geringe Kindersterblichkeit und steigende durchschnittliche Lebenserwartung, die in den mehr entwickelten Ländern von 75 auf 82 und in den weniger entwickelten Ländern von 63 auf 75 klettern soll (Shah et Whitfield, 2003).

Was dies für den Anteil der Männer mit behandlungsbedürftiger BPH und den damit verbundenen gesundheitsökonomischen Belastungen bedeutet, liegt auf der Hand. Bereits heutige Daten implizieren, dass die BPH eine ähnliche Prävalenz wie die Volkskrankheiten Hypertonus und Diabetes mellitus hat (Curkendall et al., 2000). Sie ist bereits bei mehr als 50% der über 60 Jährigen histologisch nachweisbar (Djavan et al., 2002), stört 25% der 40-79 Jährigen (Madersbacher et al., 1996) und führt schließlich bei 20% der Männer zu einer Operation (Wheelahan et al., 2000).

2.2 Klinische Diagnostik

Ziel der Diagnostik bei Patienten mit Symptomen des unteren Harntrakts und nachweisbarer Prostatavergrößerung ist es, die Symptomatik standardisiert zu erfassen, zu klassifizieren und je nach Schweregrad unterschiedlichen Therapieoptionen zuzuweisen. Die Diagnostik umfasst eine Abfolge von Untersuchungen, die das Vorliegen einer BPH sichert und andere Ursachen für die Beschwerden der Patienten ausschließen sollen. Obwohl nach den Richtlinien der European Association of Urology (EAU) in der Diagnoseführung der BPH lediglich die digital rektale Untersuchung obligat ist, gehören im Allgemeinen zu der Standarddiagnostik:

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Allgemeine Anamnese (inkl. Medikamente), die Miktionsanamnese und -protokoll, Symptomscore, körperliche Untersuchung und neurologischer Status, digitalrektale Untersuchung, Harnflussmessung (Uroflowmetrie), Sonographie des Harntrakts (Niere, Restharn), Urinkultur und Labordiagnostik (Kreatinin und prostataspezifisches Antigen (PSA)).

Die erweiterte Diagnostik bei symptomatischer BPH ist dann erforderlich, wenn sich auffällige oder unklare Befunde in der Primärdiagnostik ergaben. Sie besteht fakultativ aus transrektalen Ultraschall, Infusionsurogramm, Urodynamik, Urethrozystogramm und Urethrozystoskopie.

2.2.1  Symptom Scores

Wichtig für die Diagnose von LUTS beim Vorliegen einer Prostatapathologie war die Einführung von validierten, reproduzierbaren Symptom Scores. Die Ersten waren der Boyarsky und Madsen-Iverson Index, die Ende der 70iger, Anfang der 80iger Jahre entwickelt wurden. 1992 wurde der Symptomindex der Amerikanischen Urolgischen Assoziation (AUA) entworfen, der einen standardisierten Vergleich von Symptomverbesserung bei der Bewertung von Therapieformen der BPH erlaubt. Auch wenn der AUA Symptom Score nicht zur Diagnosestellung der BPH verwendet werden kann, ist er bestens geeignet, einen Symptomprogress zu dokumentieren und Miktionsbeschwerden vor und nach Therapie zu quantifizieren.

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Der AUA-SS besteht aus 7 Fragen bezüglich Miktionsfrequenz, Nykturie, Stakkaturie, abgeschächtem Harnstrahl, Pressmiktion, Restharngefühl und imperativen Harndrang. Jede Frage kann auf einer Skala von 0 (Symptom nie vorhanden) bis 5 (Symptom stets vorhanden) beantwortet werden, so dass die Gesamtzahl der Punkte von 0 bis 35 rangiert. Die Symptome können als mild (0 bis 7), moderat (8 bis 19) und schwer (20 bis 35) klassifiziert werden. Durch die Ergänzung mit einer einzigen Frage nach der Lebensqualität entstand der Internationale Prostata Symptom Score (IPSS), der bis heute am häufigsten verwendet wird und von der EAU empfohlen wird.

2.2.2 Prostataspezifisches Antigen (PSA) im Serum

Das prostataspezifische Antigen (PSA) wurde seit seiner Entwicklung in den 80iger Jahren primär für die Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs benutzt. Versuche die Bestimmung des PSA zu verwenden, um sicher zwischen gutartiger und bösartiger Veränderung der Prostata zu unterscheiden, stoßen an Grenzen, da es einen erheblichen Überlappungsbereich des Serum-PSA von Patienten mit BPH und klinisch lokalisierten Prostatakarzinom gibt. „25% der Männer mit einem Prostatakarzinom weisen einen Gesamt-PSA-Wert unter dem kritischen Grenzwert von 4 ng/ml auf!“(Alfons Hofstetter, 2004). Die Verwendung von PSA-Geschwindigkeit, PSA-Dichte, PSA-Quotient, transitionalzonen- und altersbezogenes PSA waren für die Differenzierung zwischen BPH und Prostatakarzinom (Pca) von wenig Nutzen. Zurzeit ist die beste Verwendung des PSA für die BPH als Marker für das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie mit Finasterid (Kaplan et al., 2000).

Momentan ist kein spezifischer Marker für BPH oder beschleunigtes Stromazellwachstum erhältlich. Es bleibt jedoch die Hoffnung, dass durch ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen und der beteiligten Wachstumsfaktoren in Zukunft ein klinischer „BPH-Marker“ zur Verfügung stehen wird.

2.2.3 Uroflowmetrie und Restharn

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Die Uroflowmetrie oder Harnflussmessung ist die elektronische Aufzeichnung der Harnflussrate während der Miktion. Die Harnflussmessung ist der übliche nicht invasive, urodynamische Test bei Patienten mit Symptomen einer Blasenauslassobstruktion. Sie gibt Auskunft über das Miktionsvolumen, die Miktionsdauer und über die maximale (Qmax) und durchschnittliche Harnflussrate (Qave). Sie ist jedoch unspezifisch bezüglich der Symptomursachen und gibt keine sichere Auskunft darüber, ob ein abgeschwächter Harnstrahl durch eine Obstruktion oder einen schwachen Detrusor bedingt ist. Die Uroflowmetrie sollte mit Vorsicht interpretiert werden, da ältere Menschen mit Miktionsbeschwerden auch altersbedingte urodynamische Veränderungen haben (Madersbacher et al., 2003). Trotz seiner Limitierungen zeigt die Harnstrahlmessung eine gewisse Sensitivität und wird in der Diagnoseführung der BPH empfohlen.

Der Restharn ist das Flüssigkeitsvolumen, das nach der vollständigen Miktion noch in der Harnblase verweilt. Die Restharnbestimmung kann invasiv durch Einmalkatheterismus erfolgen oder mittels transabdominalem Ultraschall kalkuliert werden, welches eine simple, akkurate und nicht invasive Methode ist (Griffiths et al, 1986). Erhöhter Restharn korreliert weder stark mit LUTS, noch mit einer BOO. Trotzdem wird traditionell von den Urologen ein steigender Restharn als Zeichen für einen BPH Progress gesehen und zur Indikationstellung zur OP verwendet. Häufig ist der Restharn auch ein Symptom einer Blasendysfunktion bzw. neurologischer Störung. Sicher ist, dass die Uroflowmetrie und die Restharnbestimmung weiterhin benutzt werden sollten, um die Erfolge einer Therapie bzw. unterschiedlicher Therapien, zu bewerten.

2.2.4 Urodynamik

Während die Uroflowmetrie (s.o.) lediglich eine gewisse Wahrscheinlichkeit einer Obstruktion vermuten lässt, können durch die Urodynamik bzw. die Druck-Fluss-Messung bereits verschiedene Grade einer Obstruktion kategorisieren und Aussagen über die Genese der LUTS treffen.

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Bei der Blasendruchmessung (Zystomanometrie) wird über einen Katheter der endovesikale Druck während einer simulierten Füllungsphase und bei der Druck-Fluss-Messung während der Entleerungsphase bestimmt. Erhöhte Detrusordrücke (Pmax > 70 cm) können eine therapiebedürftige subvesikale Obstruktion bei BPH bedeuten.

Da nur ein Drittel der Männer mit LUTS keine Blasenauslassobstruktion haben, sollte die Urodynamik nicht routinemäßig durchgeführt werden (Jensen K, 1989). Vielmehr sollte dies selektiv erfolgen, z.B. präoperativ bei Patienten, bei denen eine mechanische Obstruktion aufgrund von Uroflowmetrie und Restharnmessung eher fraglich erscheint oder auch nach TURP und fortbestehenden Symptomen. Hier erweisen sich z.B. von allen operierten Patienten mit postoperativen Miktionsbeschwerden nur 16% als weiterhin obstruktiv. Nur diese 16% würden von einer Re-TURP profitieren.

Mit Hilfe von Druck-Fluss-Messungen kann zwischen Patienten, die einen abgeschwächten maximalen Harnstrahl (Qmax) wegen BOO oder wegen eines dekompensierten Detrusormuskel haben, sicher differenziert werden. Patienten mit neurologischen Erkrankungen, die auch die Harnblasenfunktion involvieren können, oder Patienten mit normalen Harnflussraten (Qmax > 15 ml/sek.), aber bestehenden Miktionsbeschwerden sollten zur Abklärung eine Urodynamik erhalten, und eine Operationsindikation sollte nur nach entsprechendem urodynamischen Befund gestellt werden. Die Urodynamik ist hilfreich, Patienten bezüglich des Therapieerfolges operativer Therapien zu beraten und sollte präoperativ sicher bei Patienten, die jünger als 50 oder älter als 80 Jahre sind, durchgeführt werden. Gleiches gilt für Patienten mit LUTS, die bereits größere Operationen im Becken hatten.

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Auf der andere Seite macht eine urodynamische Evaluierung, nur um den Behandlungserfolg nach medikamentöser Behandlung vorherzusagen, wenig Sinn, da die Symptomverbesserung sowohl bei Obstruierten wie auch nicht Obstruierten ungefähr gleich verteilt ist. Dass ein Teil der Patienten eine Symptomverbesserung ohne Veränderung in der Druck-Fluss-Messung hat, legt nahe, dass unser Wissen über die Pathophysiologie von LUTS noch unvollständig ist. Urodynamische Messungen bei LUTS und nach unterschiedlichen Therapiemodalitäten sind hilfreich zum weiteren Verständnis der BPH. Sie sind wichtig für Wissenschaftler zur Eruierung von Pathophysiologien und liefern entscheidende Informationen für Kliniker die bessere Therapie zu finden. Schließlich untermauern Urodynamiken den wissenschaftlichen Wert von Studien und gelten immer noch als Gold Standard zum Nachweis einer benignen subvesikale Prostataobstruktion (BPO: Benign Prostatic Obstruktion) bei BPH oder sonstiger Blasenauslassobstruktion.

2.2.5 Urethrozystoskopie

Die Urethrozystoskopie gewährt eine visuelle Beurteilung der Harnröhre und der Harnblase. Die BPH als solche rechtfertigt keine Urethrozystoskopie. Sie ist jedoch bei symptomatischen BPH-Patienten mit Hämaturie, Verdacht auf (V.a) Harnröhrenstriktur, Harnblasenkarzinom und vorausgegangen Operationen am unteren Harntrakt (z.B. TURP) indiziert. Die Urethrozystokopie bei BPH-Patienten liefert Informationen über die Prostatavergrößerung und prostatische Okklusion der Harnröhre und des Blasenhalses (Larsen et al., 1991). Sie kann Ursachen einer Obstruktion bestätigen und intravesikale Anomalien ausschließen. Sie ist invasiv und für den Patienten unangenehm. Sie stellt zwar keine primäre oder obligate Untersuchung zur Festlegung der BPH-Behandlung dar, sollte jedoch vor chirurgischer Intervention durchgeführt werden.

2.3 Konservative und instrumentelle Therapieoptionen

Aus der diskutierten Schwierigkeit der Diagnosenführung des komplexen Krankheitsbildes BPH ergibt sich nicht nur die Schwierigkeit der richtigen Behandlungsform, sondern auch die des richtigen Behandlungszeitpunktes. Aktuell gibt es zwei Kategorien zur Behandlung des benignen Prostatasyndroms (BPS): das kontrollierte Zuwarten (Watchful Waiting (WW)) oder die medikamentöse Behandlung als konservative Therapieoptionen und die chirurgische oder minimal invasive Behandlung als instrumentelle Therapieoption.

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Jede dieser Therapieformen hat seine spezifischen und unterschiedlichen Effekte und sollte deswegen Patienten bezogen angewendet werden. Primäres Therapieziel ist die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten.

2.3.1  Kontrolliertes Zuwarten

Bei Patienten mit milden Symptomen (IPSS < 8) ist eine Therapie im eigentlichen Sinne nicht erforderlich. Es kann empfohlen werden, die Flüssigkeitszufuhr zu regulieren (wie nach dem Abendessen wenig trinken, alkoholische und koffeinhaltige Getränke meiden…). Da aufgrund des natürlichen Verlaufs der Erkrankung von einer langsamen Progredienz der Beschwerden auszugehen ist, sind regelmäßige Kontrollen indiziert, um evtl. das Konzept neu zu überdenken. Restharnwerte über 100 ml schließen das kontrollierte Zuwarten aus (vgl. Leitlinien Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)). Der Erfolg dieser „Therapie“ hängt wenig mit fundierten Kenntnissen um die Erkrankung zusammen; zumal im Einzelfall der zeitliche Verlauf des BPS nicht vorhersagbar ist.

2.3.2 Medikamentöse Therapie

Derzeit sind Phytotherapeutika, alpha-Rezeptor-Blocker und 5-alpha- Reduktasehemmer zur Behandlung von LUTS bei BPH auf dem Markt. Phytotherapeutika sind sehr populär geworden und eine Vielzahl von Einzelsubstanzen und Gemischen wird heute angeboten. Hinweise auf eine gewisse Wirksamkeit durch randomisiert kontrollierte Studien gibt es jedoch nur für wenige. Insgesamt mangelt es an repräsentativen, randomisierten, placebokontrollierten Studien.

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Die Kontraktion der glatten Muskulatur in der Prostatakapsel, im Adenom und am Blasenhals können als dynamische Komponente 40% einer Blasenauslassobstruktion ausmachen (Narayan et al., 1998). Die Relaxation der glatten Muskulatur kann durch Blockade ihrer (alpha)1 Adrenorezeptoren hervorgerufen werden. Derzeit stehen in Deutschland Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin und Terazosin als (alpha)1 Adrenorezeptor-Antagonisten (alpha-Blocker) zur Verfügung. Diese unterscheiden sich durch ihre Selektivität auf Rezeptor-Subtypen und durch ihre Pharmakokinetik, antagonisieren jedoch alle die Wirkung von Noradrenalin. In placebokontrollierten Studien beweisen sie eine rasche signifikante LUTS-Verbesserung von 20-50% und des maximalen Harnstrahls (Qmax) von 20-30% (Chapple et al, 1997). Die Wirkung tritt innerhalb von 48 Stunden ein und kann über Jahre anhalten. Die Abnahme einer urodynamisch relevanten Obstruktion ist dabei eher fraglich (s.o.). Trotz überwiegender Prostataspezifität sind Kopfschmerzen, Schwindel, Orthostasestörung, „verstopfte Nase“ und retrograde Ejakulation bekannte Nebenwirkungen. Die gleichzeitige Behandlung von Hypertonus und LUTS durch alpha1 Blocker ist u.a. dadurch erschwert, dass diese zur Bluthochdruckbehandlung von der Deutschen Bluthochdruckliga nicht mehr empfohlen werden.

Die statisch obstruierende Komponente der Prostata kann durch hormonelle Behandlung verändert werden. Finasterid war der erste 5-alpha-Reduktasehemmer, der zur Behandlung der BPH eingesetzt wurde. Finasterid ist ein 5-alpha-Reduktase-Hemmer, der die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata blockiert und so die intraprostatische Dehydrotestosteron-(DHT)-Konzentration absenkt. Finasterid scheint durch Induktion von Apoptose Einfluss auf die Progressivität der Erkrankung BPH zu haben. Es zeigte in mehreren Studien v.a. bei Prostatae größer 40 g eine signifikante Symptomverbesserung, Zunahme des Qmax und der Lebensqualität im Vergleich zum Placebo. Während der maximale Effekt von Finasterid sich nach sechs Monaten zeigt, wird von Wirkungen durch die Behandlung bis zu sechs Jahren berichtet (Ekman P, 1998). Ferner zeigten Albertsen et al., dass unter Finasterid durchschnittlich das Prostatavolumen um 20%, das PSA um 50%, das Risiko eines Harnverhaltes um 57% und die Notwendigkeit einer Operation um 55 % reduziert wird. Trotzdem ist eine messbare Abnahme einer urodynamischen Obstruktion auch hier eher zweifelhaft. Schwere Nebenwirkungen treten unter Finasterid nicht auf. Gelegentlich wurde über eine Verringerung des Ejakulatvolumen, Abnahme der Libido und Potenzstörungen berichtet.

2.3.3 Instrumentelle Therapie

Ob durch eine medikamentöse Therapie des BPH-Syndroms eine Operation lebenslang vermieden wird oder nur in einen Lebensabschnitt mit höherer Begleitmorbidität verschoben wird, muss durch Ausdehnung von Langzeitstudien geklärt werden. Die beste Langzeit-Lösung für BPH Patienten ist wahrscheinlich eine Operation, welche das obstruierende Prostatagewebe beseitigt und eine restharnfreie Entleerung gewährt.

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Eine operative Therapie ist indiziert bei:

Vor der Einführung der TURP in den 30iger Jahren war die offene Adenomenukleation die alleinige Therapieoption zur Behandlung von LUTS. Im Vergleich zur Adenomenukleation war die „endoskopische“ TURP bei gleicher Effektivität weniger invasiv und auch kostengünstiger. Diese Attribute haben damals die TURP zum monopolen Therapieverfahren von Miktionsbeschwerden bei kleinen bis mittelgroßen Prostatae werden lassen. Auch wenn die TURP noch heute als Gold Standard der operativen Therapie der BPH gilt, so ist sie über die letzten Jahrzehnte und spätesten seit Anfang der 90iger Jahre u.a. mit der Einführung der medikamentösen Therapie immer wieder in Kritik geraten. Der Grund dafür ist nicht die Mortalität der TURP, die von ca. 2,5% in den 60iger Jahren und 0,23% in den 80iger auf schließlich < 0,2% gesunken ist (Kaplan et al., 1996) und somit vollkommen akzeptabel ist. Ausschlaggebend ist die über die Jahre reduzierte, jedoch stets noch signifikante Morbidität von bis zu 15-20% (Mebust et al, 1989) und die Reinterventionsrate von 10-15% innerhalb von 10 Jahren nach TURP.

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Obwohl mehr als 70% der Patienten mit LUTS zumindest zeitweise medikamentös behandelt werden können, ist diese Therapiemodalität keine Alternative und vor allem kein Ersatz für die TURP. Bei vielen Patienten kommt es selbst nach medikamentöser Behandlung zum „BPH-Progreß“ und eine TURP wird zwingend nötig auch unabhängig von den absoluten OP-Indikationen.

Es wurde nach alternativen operativen Methoden zur Behandlung der BPH gesucht, die weniger invasiv und trotzdem vergleichbar effektiv sein sollten, mit entsprechender Uroflow-, Restharn- und Symptomverbesserung. Ferner sollten die Komplikations- und Reinterventionsraten minimal sein. Optimal wäre, den Eingriff ambulant und ohne Vollnarkose durchführen zu können. Methoden, die sich dieser idealen Beschreibung annähern, werden heute allgemein als minimal invasiv bezeichnet. Allein in der Zeit von 1989 bis 1995 sind mehr als 1.100 Artikel zur Behandlung der BPH erschienen (Kortt et al., 1996) und inzwischen kann ein Urologe die Prostata alternativ vaporisieren, abladieren, laserkoagulieren, laserresezieren, mit Mikrowellen oder Ultraschall behandeln. Vor allem die Laser- bzw. Hitzetherapien (wie sidefire-Technik, interstitielle Laserkoagulation (ILC), visuelle und Kontakt-Laserablation der Prostata (VLAP) und Transurethrale Nadelablation (TUNA)) schieben jedoch ihre Morbidität von dem Zeitraum während auf den Zeitraum nach der Operation. Ursache ist ein allmähliches transurethrales Ausscheiden des nekrotischen Prostatagewebes. Eine Histologie wird bei keinem der Verfahren gewonnen. Thermotherapien (wie auch die Transurethrale Mikrowellen Therapie (TUMT)) sind effektiver als alpha-Blocker, sie verzeichnen jedoch 10% Therapiemisserfolge pro Jahr und eine Reinterventionrate (meist als TURP) von 20-25% innerhalb von 2-3 Jahren (Pommer und Dobrowolski 2002). Die Hoffnung auf eine alternative Interventionstherapie, die ausschließlich unter topischer Anästhesie durchgeführt werden kann, konnte nur die TUMT und in Einzelfällen die Sidefire Technik erfüllen.

Vorteile der Prozeduren sind sicher das geringe Operations-, Striktur- und Streßinkontinenzrisiko ja wie der Erhalt einer antegraden Ejakulation bei nachweislicher Verbesserung von Symptomscores, maximaler Harnflussrate und Restharn. Trotzdem kann bis heute kein alternatives Verfahren die TURP in ihrer Effektivität und Durabilität übertreffen und schließlich ersetzen (Madersbacher BJU 1999). Nur bei der transurethralen Elektrovaporisation der Prostata (TUVP) und beim Holmiumlaser werden vergleichbare maximale Uroflows erzeugt.

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Die grundlegende Erkenntnis aus diesen Jahren der Innovationen in der BPH-Chirurgie ist, dass die Morbidität der weniger invasiven Methoden höher ist als ursprünglich angenommen und vor allem durch eine Verschiebung von der intraoperativen zu der frühen postoperativen Phase charakterisiert ist. Ferner wirkt sich die geringere Invasivität auf Kosten der Effektivität und Dauer des Behandlungserfolges oft negativ aus. Somit zeigt sich, dass die minimal invasiven Therapien oft nur der verlängerte Arm der medikamentösen Behandlung sind, wo Behandlungserfolg und Dauer nicht mit Sicherheit prognostiziert werden können. Nach den Empfehlungen der EAU zur Therapie der BPH bleibt die TURP bei kleinen bis mittelgroßen Drüsen und die offene Adenomenukleation bei großen Prostatae instrumentelle firstline Therapie, wenn die konservativ-medikamentöse Behandlung versagt bzw. ad primam eine absolute OP-Indikation vorliegt. Die alternativen instrumentellen Verfahren wie side-firing Technik, ILC ,VLAP (als Laserverfahren), TUNA und TUMT finden ihre Nischen bei Hochrisiko-Patienten, die für eine TURP nicht geeignet sind oder symptomatischen Patienten mit geringer Obstruktion oder Patienten, die eine TURP ablehnen. Die Holmium Laserresektion wird als viel versprechende Methode erwähnt.

2.4 Die Transurethrale Resektion der Prostata (TURP)

2.4.1  Geschichte der TURP

Vorraussetzung für die Durchführung der TURP war einerseits die Schaffung von ausreichenden Sichtverhältnissen und andererseits die Möglichkeit des Schneidens und Koagulierens.

Edison gelang 1879 die Erfindung des Glühlämpchens. Der Einbau dieser in Zystoskope gelang erstmalig du Rocher 1885. Erst deutlich später konnte Stern (1926) den Schneidestrom und Davis (1928) den Koagulationsstrom ergänzen, um prinzipiell die endoskopische diathermische (elektrische) Zerteilung von Prostatagewebe und Koagulation zur Blutstillung zu ermöglichen. 1931 stellte McCarthy eine Weiterentwicklung des Sternresektoskopes vor, dessen Grundkonzeption bis heute verwendet wird (Stern-McCarthey-Resektoskop). Alcock, der ursprünglich bei Davis Prostataoperationen hospitiert hatte, verhalf 1932 auf einem Kongress in Toronto der TURP zum Durchbruch. 1936 hatte er bereits mehr als 1400 TURPs mit einer Mortalität von 1% durchgefürt (Hubmann, 2000). Er war es schließlich auch der den Begriff „TURP“ prägte. Nesbit veröffentlichte 1943 ein Lehrbuch zur transurethralen Resektion und entwarf das erste Resektoskop, das mit einer Hand bedient werden konnte. In Deutschland wurde das erste Resektoskop 1932 von A. von Lichtenberg mit der Firma Heynemann (Leipzig) entwickelt. Im Gegensatz zu der schnellen und euphorischen Entwicklung der TURP in den USA war man hier skeptischer und schließlich unterbrach der 2. Weltkrieg den internationalen Austausch und die Weiterentwicklung im eigenen Land.

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W. Mauermeyer reiste 1951 aus Deutschland für ein halbes Jahr in die USA und hospitierte u.a. auch bei Nesbit. Nach seiner Rückkehr entwickelte er sowohl sein eigenes Resektoskop als auch die Resektionstechnik weiter. Seine TUR-Lehrbücher wurden deutsche Standardwerke.

Insbesondere das Kaltlicht durch Entwicklung von Lichtleitfasern und die Herstellung extrem leistungsfähiger Optiken (Hopkins 1978) führten zu einer kontinuierlichen Weiterentwicklung und Verfeinerung, die bis heute anhält (z.B. die Bandelektrode und das „koagulierende intermittierende Schneiden (KIS)“))“)

Bei jedem fünften Patienten mit obstruktiver Prostatopathie ist ein operatives Vorgehen notwendig. In diesem Zusammenhang sind allein in Deutschland 1995 circa 60.000 TURPs durchgeführt worden (Berges et al., 1999). Da sich die TURP trotz vieler wenig invasiver instrumenteller Alternativverfahren als Gold Standard behauptet hat (Hartung et al, 2000), ist sie auch jetzt noch weltweit das weitaus häufigste durchgeführte instrumentelle Verfahren in der Behandlung der BPH. Limitierung erfährt die TURP jedoch durch die Größe der Prostata. Je größer die Prostata desto länger die Resektionsdauer und desto größer die Morbidität der TURP. Deswegen sollte Nesbits „1-Stunden Regel“, die besagt, dass eine TURP nicht länger als eine Stunde dauern sollte, auch heute noch prinzipiell eingehalten werden. In der AUA Cooperative Study (Mebust et al, 1989) wurde bei TURP Patienten ein Risiko eines transurethralen Resektionssyndrom (TUR-Syndrom) von 2% ermittlet. Das Risiko war erhöht bei Adenomen größer 45 g und wenn die Resektionsdauer länger als 90 Minuten betrug. Das TUR-Syndrom ist eine hypotone Hyperhydratation durch die intraoperative Einschwemmung von Spülflüssigkeit über die „prostatische Wundfläche“. Klinisch äußert sich dies in einem anfänglichen Blutdruckanstieg und Bradykardie, dem bald eine komplette Kreislaufdepression folgen kann. Der Patient ist unruhig, verwirrt und erbricht eventuell. Da es sich um eine elektrolytfreie Flüssigkeitsabsorption handelt, kommt es neben der Volumenbelastung zur Hyponatriämie und Senkung des onkotischen Drucks. Schwere Folgen können das akute Nierenversagen und Lungen- und Hirnödem sein. Da auch das Blutungs-, Urosepsis- und Harnröhrenstrikturrisiko mit der Dauer der Resektion bzw. der Prostatagröße korrelieren (Smith 1990), werden Prostatae nach internationalen Empfehlungen bis zu einem maximal kalkulierten Gewicht von 100 g elektrisch reseziert und bei einem größeren Gewicht offen chirurgisch adenomenukleiert. Der geübte Operateur kann 1 g pro Minute resezieren und entfernt dabei (bei gründlicher Resektion von Gewebe der zentalen und transitionalen Zone) etwas mehr als die Hälfte des gesamten Prostatavolumens. Auch Prostatae mit einem Volumen bis zu 100 g können so in aller Regel in Stundenfrist erledigt werden.

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Nach einer prospektiven Studie über TURP von Fourcade et Vallancien (2000) an der 412 Patienten in Frankreich teilgenommen haben, lag das Risiko eines TUR-Syndroms bei 0,8%, eines postoperativen Harnverhalts bei 4,8%, eines fieberhaften Harnweginfekts bei 2,1%, die lag Transfusionsrate bei 2,5%, die Reoperationsrate bei 6,5% und die Harnröhrenstrikturrate bei 6,3% bei weniger als einem Jahr Follow up. Diese Daten reflektieren den heutigen internationalen Stand der TURP mit einer geringen jedoch signifkanten Komplikationsrate. Der Anteil der retrograden Ejakulation nach TURP liegt bei ca. 65% (Madersbacher und Marberger, 1999).

2.5 Laser

2.5.1  Definition

Der Begriff Laser ist ein Akronym und bedeutet: Light amplification by stimulated emission of radiation. Diese Worte beschreiben die physikalische Grundlage zur Entstehung von Laserlicht.

Wenn ein Elektron nach energetischer Anregung in einen metastabilen Zustand kommt und schließlich in den Grundzustand zurückfällt, emittiert es ein Photon. Durch externe Energiezufuhr können metastabile Zustände in bestimmten Gasen, Flüssigkeiten und Festkörpern erreicht werden und Photonen ausgestrahlt werden. Photonen eines Stoffes haben eine stoffspezifische Wellenlänge (monochromatisch) und sind nicht divergent. Laserlicht besteht aus Photonen, die in einem Laser-Resonator „produziert“ und schließlich über eine Serie von Spiegeln an einem Ende herausgeleitet werden. Das aktivierte Medium, welches die Quelle der Photonen ist, bestimmt die Wellenlänge des speziellen Lasers. Kurze Wellenlängen wie im sichtbaren und angrenzenden infraroten Bereich können über flexible Fasern weitergeleitet werden. Ein Laser ist also eine monochromatische Lichtquelle sehr scharfer Bündelung und hat dadurch eine hohe Strahlungsflussdichte.

2.5.2 Entwicklung

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Das dem Laser zugrunde liegende Prinzip (stimulierte Emission) wurde 1917 von Albert Einstein beschrieben. 1954 wurde dieses Prinzip von Charles Town im Mikrowellenbereich erstmalig demonstriert („MASER“). 1960 stimulierte Maiman einen rubinen Kristall und produzierte rotes Laserlicht bei einer Wellenlänge von 0,69 μm. Kurze Zeit darauf fand dieser Laser Anwendung zur Photokoagulation am Auge und es begann das Stadium der Entwicklung weiterer Laserwellenlängen für andere medizinische Verfahren. Böwering et al publizierten 1979 über die klinische Laseranwendung mit dem Neodymium-YAG-Laser an der Prostata beim Prostatakarzinom. Erst Anfang der 90er Jahre wurde auch die BPH als Anwendungsbereich für den Laser in Betracht gezogen und schließlich gestützt von der medizinischen Industrie in Kürze boomte. Die zahlreichen Verfahren und Techniken ließen sich nach ihrer Methode in die transurethrale Laserinzision, die transurethrale Kontaktlaservaporisation, die transurethale kontaktlose Laserkoagulation und die interstitielle Laserkoagulation klassifzieren.

Die Interaktion und Wirkung eines bestimmten Lasers auf Prostatagewebe, also ob er inzidiert, vaporisiert, koaguliert oder reseziert, wird durch seine Wellenlänge, Leistung, Emissionsart (kontinuierlich oder gepulst) und chirurgische Handhabung bestimmt. Aus diesem Grund sollten allgemeine Begriffe wie „Laserbehandlung“ und „Laserprostatektomie“ vermieden werden (Aho et Gilling, 2003) und stattdessen der spezielle Laser genannt werden. Laser belegen heute in fast allen chirurgischen Disziplinen eine wichtige Position, weil sie eine attraktive Alternative zu und zwischen vielen invasiven und minimal invasiven Techniken sind. Ihre Entwicklung ist noch längst nicht beendet, zumal immer neue Laser entwickelt und angewendet werden (Bhatta et al, 1994).

2.5.3 Vorteile des Holmium:YAG Laser ?

Der Holmium:YAG (Ho:YAG) Laser ist einer der jüngsten Laser, der in die Urologie Anfang der 90ger Jahre eingeführt wurde (Johnson et al, 1992). Nachdem in vitro gezeigt wurde, dass er Gewebe präzise schneiden (Kabalin 1996) und alle Harnsteintypen inklusive stark kalzifizierter und pigmentierter Konkremente fragmentieren konnte (Spindel et al, 1992), wurde er als chirurgische Alternative für verschiedene Indikationen vorgestellt sowohl zur Resektion von Neoplasmen und etwaiger Ursachen einer BOO als auch zur Steinlithotripsie. Diese Vielseitigkeit bevorteilt den Holmiumlaser gegenüber anderen Lasern und macht ihn zum zukunftsträchtigen Instrumentarium auch für andere Disziplinen. Urspünglich wurde der Ho:YAG Laser zunächst in Kombination mit dem Nd:YAG-Laser im Rahmen der VLAP eingesetzt. Durch diese CLEAP (Combined Endoscopic Laser Ablation of the Prostate) erhoffte man sich einerseits die Vorteile des Nd:YAG-Laser wie Reduktion der Morbidität und Krankenhausaufenthaltes und die Vorteile des Holmiumlasers als sofort gewebeabtragendes Instrument als Alternative zur TURP zusammenzubringen. Tatsächlich verkürzte sich die postoperative Katheterzeit deutlich (Chun et al, 1995). Da der Ho:YAG Laser trotz seiner kurzen Wellenlänge gute hämostatische Wirkung zeigte, wurde er singulär in sidefire Technik zur Holmiumlaserablation der Prostata (HoLAP) eingesetzt. Statt wie bei der VLAP tiefe Koagulationsnekrosen zu setzen, wurde Gewebe direkt durch Vaporisation abgetragen. Erneut konnte die postopertive Katheterzeit gesenkt werden (2,6 Tage), doch die Gewebevaporisation war sehr langsam und ohne Möglichkeit einer Histologiegewinnung (Gilling et al, 1996).:YAG-Laser im Rahmen der VLAP eingesetzt. Durch diese CLEAP (Combined Endoscopic Laser Ablation of the Prostate) erhoffte man sich einerseits die Vorteile des Nd:YAG-Laser wie Reduktion der Morbidität und Krankenhausaufenthaltes und die Vorteile des Holmiumlasers als sofort gewebeabtragendes Instrument als Alternative zur TURP zusammenzubringen. Tatsächlich verkürzte sich die postoperative Katheterzeit deutlich (Chun et al, 1995). Da der Ho:YAG Laser trotz seiner kurzen Wellenlänge gute hämostatische Wirkung zeigte, wurde er singulär in sidefire Technik zur Holmiumlaserablation der Prostata (HoLAP) eingesetzt. Statt wie bei der VLAP tiefe Koagulationsnekrosen zu setzen, wurde Gewebe direkt durch Vaporisation abgetragen. Erneut konnte die postopertive Katheterzeit gesenkt werden (2,6 Tage), doch die Gewebevaporisation war sehr langsam und ohne Möglichkeit einer Histologiegewinnung (Gilling et al, 1996).

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1994 führten Gilling et al. in Neuseeland die erste Holmium-TURP durch, indem sie die Schneidequalität des Lasers nutzten. 1996 haben sie erstmals über ihre Erfolge mit der Holmium-Laser-Resektion der Prostata (HoLRP) berichtet. Sie erzielten Ergebnisse, die der Effektivität der TURP entsprachen, jedoch weniger Komplikationen mit sich führten und wahrscheinlich durch eine Reduzierung des Blutungsrisikos die Katheter- und Krankenhausdauer verkürzten. Im Mai 1998 wurde in den USA der Ho:YAG Laser von der „Food and Drug Adminstration“ (FDA) zur chirurgischen Behandlung der BPH zugelassen.

Der Holmium:YAG (Ho:YAG) Laser ist eine Kombination aus dem Kristall Yttrium-Aluminium-Garnet und dem Element Holmium. Die Holmiumwellenlänge (2,140 nm) wird von Wasser stark absorbiert. Die kurze Absorptionslänge von 0,4 mm und die hohe Energiedichte führen zur Erhitzung des Gewebes auf über 100 °C und zur konsekutiven Gewebevaporisation. Die abstrahlende Hitze führt im unmittelbaren Nachbargewebe zu einer Koagulationsnekrose von 2–3 mm Tiefe. So kommt es zu einer simultanen Koagulation von Gefäßen, wenn die Laserfaser durch das Gewebe geführt wird. Das Gewebe wird im Unterschied zu den anderen ablativen Laserverfahren sofort entfernt (reseziert) und kann histologisch aufgearbeitet werden.

Die Schnittführung bei der HoLEP erfolgt in der Schicht zwischen adenomatösen Gewebe und der so genannten chirurgischen Kapsel. Im Gegensatz dazu wird während der TURP das Prostatagewebe von zentral nach peripher abgetragen, und auf diese Weise werden die Gefäße immer wieder eröffnet bis das Kapselniveau erreicht ist. Im Gegensatz zur TURP kann beim Lasern eine isotone Kochsalzlösung als intraoperatives Spülmedium verwendet werden, da kein Strom appliziert wird. Dadurch besteht kein Risiko für das gefährliche TUR-Syndrom, das charakterisiert wird durch die Einschwemmung elektrolytfreier Lösungen.

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Die Indikation der TURP ist durch die steigende Komorbidtät bei zunehmender Operationsdauer auf eine maximale Größe der Prostatadrüse von 100 g limitiert. Inzwischen zeigen auch eigene Studien an unserer Klinik, das selbst Prostatae > 100 g mit dem Holmiumlaser enukleiert werden können (Kuntz et Lehrich, 2002), und nicht mehr offen chirurgisch operiert werden zu müssen.

Die HoLEP wird bereits unter Fachleuten als zukunftsträchtige Methode mit viel versprechenden Ergebnissen in der BPH-Chirurgie diskutiert. Kritik und Schwachpunkt der HoLEP ist das Fehlen von Langzeitergebnissen. Diese Studie besitzt international mit 200 Studienpatienten den größten Umfang einer jemals prospektiv durchgeführten randomisierten Vergleichsstudie zwischen HoLEP und TURP und soll u. a. über die fehlenden Langzeitergebnisse informieren. Es wird u.a. über die Ergebnisse drei Jahre nach der Operation der Patienten berichtet.


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28.08.2006