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4.  Diskussion

4.1. Perfusionsmodell

Zur Diskussion der Ergebnisse müssen die Charakteristika unserer Perfusion erwogen werden, die sie von anderen vergleichbaren Modellen abgrenzen oder sie in den Kontext anderer Modelle einordnen.

Die hohe Streubreite der Parameter in der ersten Phase der Perfusion ist ein auffälliges Merkmal unserer Versuche. Die Gründe dafür können zum einen in der Versuchssystematik liegen und zum anderen organimmanent sein.Die Schweine wurden allesamt in manueller Einzelschlachtung geschlachtet und stammen so aus der Zucht verschiedener brandenburgischer Landwirte. Sie sind also nicht wie Versuchstiere herkömmlicher Versuchsmodelle in Gewicht, Alter und Geschlecht standardisiert. Daher wurde ein Nierengewicht von 100g als Bezugsgröße verwendet.

Es liegt eine relativ hohe Streubreite der Nativgewichte der einzelnen Nieren vor, so daß das Gewichtsverhältnis von Nierenrinde und Mark dementsprechend stark variiert. Daß Rinde und Mark unterschiedlich stark von Ischämie betroffen sind, liegt an der geringen Durchblutung sowie dem hohen Sauerstoffverbrauch des Nierenmarks [42], [15]. Dieser Punkt wird weiter unten im Zusammenhang mit dem Punkt der Autoregulation diskutiert.

Aber auch die grundsätzlichen Unterschiede in Zucht und Mast inklusive von unterschiedlichen Haltungsbedingungen können Auswirkungen auf den Ernährungszustand und die Gesundheit der Tiere haben. Zum Beispiel stellt proteinreiche Kost einen Risikofaktor für renale Glomerulosklerose dar [43]. Antibiotika mit ihren pharmakologischen Sekundärwirkungen und das sogenannte porcine stress syndrome [44] unter anderem mit Auswirkungen auf den kardiopulmonalen Zustand der Schweine sind hier zu nennen.

Während der warmen Ischämiezeit hat die Niere hat zwar noch annähernd Körpertemperatur und somit einen Metabolismus, das Endothel steht aber nur mit dem nicht zirkulierenden intravasalen Blut in Kontakt.

Während der sich daran anschließenden Konservierungszeit (kalte Ischämie) ist die Niere an allen Oberflächen und am gesamten Endothel mit gekühlter kaliumreicher Konservierungslösung in Berührung und hat keine zirkulierende Blutversorgung.


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Der Stoffwechsel im Organ ist jetzt stark eingeschränkt [10, 45]. Die Niere reagiert weitaus empfindlicher auf warme als auf kalte Ischämie. Wenige Minuten Unterschied in der Konservierungsdauer haben bei weitem nicht so große Unterschiede in der Reperfusionsdynamik zur Folge wie wenige Minuten Unterschied in der warmen Ischämie [46].

Die letzere ist in unserem Modell weitgehend durch den Arbeitsvorgang und die Organentnahme aus dem Tier im Schlachthof vorgegeben und dauert naturgemäß länger als in vergleichbaren Perfusionsmodellen mit Organen von operierten Versuchstieren. Die Mindestdauer der kalten Ischämie ist ebenfalls vorgegeben, und zwar durch die Dauer des Transportes der Organe zum Ort der Perfusion.

Aus einer langen Phase der Ischämie, sowohl in ungekühltem als auch in gekühltem Zustand der Nieren, resultiert nach Reperfusion eine entsprechend große Schädigung [47, 48, 49, 50, 51], wobei die Kühlung während der relativ lange Phase der Konservierung vor einem potentiell noch größeren Schaden schützt [46]. Auch die Zusammensetzung der Konservierungslösung hat hier einen großen Einfluß [52].

Bei diesem Reperfusionsschaden im Rahmen der Wiedererwärmung steht die Schädigung des vaskulären Endothels pathophysiologisch im Vordergrund. Die Migration aktivierter Leukozyten [53] - vermittelt durch vom Endothel produzierte Interleukine - die Bildung freier Sauerstoffradikale durch das Endothel und deren zerstörerische Wirkung [54], Zytokine und Komplement sowie das durcheinandergebrachte Niveau von NO [55, 56] und Endothelin [53, 57] sind nach einhelliger Meinung für den diskutierten Schaden verantwortlich. Das autokrine Hormon Endothelin wirkt extrem stark vasokonstriktiv und vermindert somit die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung. NO wirkt in einer Studie von Linas bei Anwesenheit von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten während der Reperfusion protektiv auf die Nierenfunktion, bei Abwesenheit dieser Zellen wird der Reperfusionsschaden verstärkt [40].

Während der einleitenden Phase der unveränderten Perfusionsbedingungen weisen glomeruläre und tubuläre Parameter auf eine solche Schädigung der Niere in unserem Modell hin.

Bei uns liegt in der ersten Perfusionsstunde der mediane Widerstand bei 0,66 mmHg*min/(ml*100gNG), was nur relativ moderat höher ausfällt als bei dem wohl am besten vergleichbaren Modell von Breimer [11] (dort 0,57 ± 0,19), obwohl sowohl warme Ischämie (Breimer 1-2 min, bei uns 16,5 min) als auch Dauer der kalten [Seite 43↓]Konservierung (Breimer 45 min, bei uns 6,6 h) hier bedeutend länger dauerten. Auch z.B. bei dem Modell der isolierten Rattenniere von Lieberthal ist nach Ischämie der renale Widerstand erhöht [39].

Die durch Infusion der kalten Konservierungslösung ausgelöste Vasokonstriktion hat wahrscheinlich einen wesentlichen Einfluß auf den erhöhten Grundwiderstand zu Beginn der Reperfusion, zumal dieser ja auch im weiteren Verlauf rasch absinkt, wie auch bei Breimer [11].

Die im Verlauf unserer Perfusion im Vergleich deutlichste Widerstandssenkung in der frühen Reperfusionsphase ist auf verschiedene Ursachen zurückzuführen: Nach ca. 7-8 Minuten ist bei unseren Nieren mit 38°C eine konstante Temperatur erreicht. Der Widerstand sinkt im weiteren Verlauf noch weiter ab, insgesamt jedoch nicht bis auf ein normales Niveau. In anderen Arbeiten ist bei postischämischen Zuständen ähnliches zu beobachten [27]. Eine rein mechanische Elastizitätserhöhung der Gefäßwände bei Wiedererwärmung auf eine für den Körper normale Temperatur kann einerseits der Grund dafür sein, andererseits läßt die Temperaturerhöhung Ionenkanäle und membranständige Transportproteine sowie die assoziierten biochemischen Reaktionen auf ihre ideale „Betriebstemperatur“ kommen [58].
Breimer führt die Widerstandssenkung komplett auf die Temperaturerhöhung während der Reperfusion zurück [11]. In unserem Modell spielt sicherlich auch die Zugabe von Verapamil zum Perfusionsmedium eine Rolle, was an anderer Stelle diskutiert wird.
In der zweiten Perfusionsstunde bleiben die Nieren der Referenzgruppe, die hämodynamischen Parameter Perfusionsdruck, Perfusionsfluß und renalen Widerstand betreffend, weitgehend auf konstantem Niveau, was wohl mit den konstanten Perfusionsbedingungen und der Aufrechterhaltung des Perfusionsdruckes durch Flußregulation begründet werden kann.

Die fehlende Nierengefäßcompliance weist auf einen vollständigen Defekt der renalen Autoregulation in unserem Modell hin. Autoregulation scheidet als Grund für die Konstanz also weitgehend aus, was aber ein zusätzliches Indiz für in engen Grenzen eingehaltene Perfusionsvoraussetzungen ist.

Im Bereich der normalerweise auf Perfusionsdruckschwankungen reagierenden Gefäßwiderstände sind die Gefäße bei den untersuchten Nieren non-compliant.

Das kann auf einen Defekt im von der Macula densa abhängigen glomerulären Feedbackmechanismus hinweisen. Dieser kann entweder durch ischämische [Seite 44↓]Schädigung der Zellen der Macula densa verursacht sein, durch Erschöpfung der für den Feedback notwendigen Transmitter oder durch das Verapamil. Letzteres inhibiert den kalziumabhängigen Mechanismus zur Einstellung des Gefäßtonus. Es schränkt so auf dieser Ebene die Gefäßreagibilität ein und verhindert den Kalziumeinstrom in die Gefäßmuskelzelle, welcher normalerweise eine Konstriktion des Gefäßes bewirkt.

Unter den Widerstandsgefäßen befinden sich nur an der afferenten Arteriole Kalziumkanäle [59], und nach Navar wird der Hauptanteil der renalen Autoregulation vom tubuloglomerulären Feedback geleistet [60], das über die afferente Arteriole als Effektor reguliert wird. Demnach muß davon ausgegangen werden, daß durch Verapamil die vaskuläre Autoregulationsfähigkeit stark eingeschränkt wird.

Die beiden Tatsachen, daß die Niere denerviert ist und daß sie sich im Zustand des akuten ischämischen Nierenversagens befindet, wie weiter unten besprochen, sind als zusätzliche Erklärungsansätze für die fehlende Autoregulation heranzuziehen [61, 62, 63].

In einigen Arbeitsgruppen [64] unterscheiden sich die renalen Blutflüsse in der prä- und postischämischen Phase nicht signifikant voneinander. Williams führt als Hypothese dafür eine intakte Nutzung der Autoregulationsreserve der renalen Gefäße an. Unter normalen Bedingungen behält das renale Gefäßsystem auch bei hohen Druckschwankungen eine bemerkenswerte Blutflußkonstanz durch reziproke Arteriolenwiderstandsregulierung [65]. Die Druckspanne, in der die Durchblutung nahezu konstant bleibt, liegt beim nierengesunden Menschen bei 80-180 mmHg [66].

Es gibt grundlegend zwei Erklärungsansätze für das Phänomen der renalen Autoregulation. Der ältere, postuliert bereits im Jahre 1902 von Bayliss [67], geht von einer rein vaskulären intrinsischen Regulation durch die glatte Muskulatur aus. Navar [60] hingegen erklärt die renale Autoregulation durch einen Feedbackmechanismus unter Beteiligung der Macula densa und des Renin-Angiotensin-Systems, bei dem im distalen Nephron die Konzentrationen von Soluten „gemessen“ werden und so eine kalziumvermittelte Regulation des Gefäßtonus in den afferenten Arteriolen zustandekommt. Dieser sogenannte tubuloglomeruläre Feedbackmechanismus funktioniert unter Einbeziehung des Na/K/2Cl Cotransporters [68].

Dieser Erklärungsansatz kann allerdings auch ergänzend oder präzisierend zu dem von Bayliss gesehen werden.


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Persson wiederum postuliert, daß die Hauptregulatoren des renalen Blutflusses bereits in den Arteriae arcuatae und Arteriae interlobulares zu suchen sind [59]. Eine Übersicht der Theorien zur Erklärung des Phänomens liefert Johnson [69].

Bei unseren Versuchen finden sich keine Unterschiede in der Gefäßcompliance im normalerweise autoregulierten Bereich zwischen den mit den unterschiedlichen Substanzen perfundierten Gruppen. Wenn, wie bei Cohen [65] vorausgesetzt, Verapamil gleichermaßen wie eine Ischämie durch relative Vasokonstriktion die Fähigkeit der Niere zur Autoregulation vermindert, müßten die NN-Nieren noch besser autoregulieren können. Das unterstreicht weiterhin den starken Einfluß des Verapamils in unserer Anordnung.

Die Werte für das Harnzeitvolumen beschreiben bei allen Nieren den Zustand einer ausgeprägten Polyurie mit eingeschränkter Urinkonzentrationsfähigkeit. Hierfür sind mehrere Ursachen wahrscheinlich:

Zum Ersten fehlt der dem Gesamtorganismus entnommenen denervierten Niere die autonome Nervenversorgung und der Feedbackmechanismus mit Hypothalamus und Hypophyse, der über die Ausschüttung des Hypophysenhinterlappenhormons Adiuretin und über den Blutweg für gewöhnlich die Rückresorption von Wasser im distalen Tubulus stimuliert. Unser Modell ist also auf dieser Ebene vergleichbar mit dem Zustand der Niere bei einem Diabetes insipidus centralis [18].

Zum Zweiten kann die ischämische Schädigung von membranständigen Transportproteinen diskutiert werden. Hier ist vor allem die Na+/K+-ATPase an der basolateralen Membran der Tubuluszellen [18] zu betrachten, deren Aufgabe es unter anderem ist, einen Osmolalitätsgradienten für den Wasserausstrom aus der Zelle herzustellen bzw. anderen entgegengerichteten Gradienten entgegenzuwirken. Normalerweise herrscht im peritubulären Raum des Nierenmarkes eine hohe Osmolarität, die für die Urinkonzentrierung verantwortlich ist [18]. Der Ausfall des Antiporters durch ischämische Schädigung bewirkt eine Verringerung der Osmolarität im peritubulären Raum des Nierenmarkes. Es entsteht ein Ionenkonzentrationsgradient, und Wasser strömt in die Zellen oder in das peritubuläre Gewebe ein. Der Interzellularraum des Nierenmarkes ist nach der Spülung mit Konservierungslösung nicht mehr mit einer ausreichend hohen Osmolarität ausgestattet, um das Ultrafiltrat zu Urin in normalosmotische Grenzen zu konzentrieren.


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Das Nierenmark wird für gewöhnlich in konstantem Maße perfundiert. Durch zusätzliche Rekrutierung von Nephronen der Nierenrinde, welche üblicherweise ein geringer osmolares Milieu aufweist oder durch eine ungewöhnlich niedrige Osmolarität des Nierenmarkes kann entsprechend das Ultrafiltrat nicht in demselben Maße wie vorher konzentriert werden [59].

Ein weiteres Argument ist die in unserem Modell für die Perfusion durchgeführte Dilution des Blutes. Der effektive Filtrationsdruck resultiert aus der Differenz aus Perfusionsdruck und kolloidosmotischem Druck in den glomerulären Kapillaren. Letzterer liegt bei entsprechender Wasserverdünnung des Perfusionsmediums niedriger als unter normalen Umständen, was den effektiven Filtrationsdruck anhebt und so zu einer vermehrten Filtration führt.

Die mehr oder weniger ausgeprägte überwiegend selektive Proteinurie, die sich in der Elektrophorese des Urins bei allen untersuchten Nieren in allen Perfusionsphasen zeigt und im Verlauf der Perfusion einen vergleichsweise unselektiveren Charakter annimmt sowie die Art der ausgescheidenen Proteine lassen bedingt auf den Ort der Schädigung schließen: Es zeigt sich tendentiell das Bild eines im Perfusionsverlauf kontinuierlich zunehmenden glomerulären Schadens. Zunächst werden überwiegend Albumin und Transferrin ausgeschieden, zwei wichtige Marker des Glomerulumschadens wie beim Nephrotischen Syndrom [70], später auch weniger selektiv andere Proteine. Diese Aussage ist eine qualitativ-abschätzende. Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen konnten zudem nicht festgestellt werden. Über die Pathogenese des Glomerulumschadens gibt es unterschiedliche Ansichten. Kirklin verweist auf Komplementaktivierung durch ischämisch geschädigte Oberflächen [71], Linas auf schädigende Wirkung der polymorphkernigen Neutrophilen [40]. Weight sieht die Hauptursache in der Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen [53, 72].

Der histologische Befund hingegen läßt in erster Linie auf eine ischämische Schädigung der proximalen Tubuluszellen schließen. Dieser Befund erklärt auch zum Teil die Polyurie und die fehlende Konzentrierungsfähigkeit der Nieren.


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4.2.  Weitere Funktionsparameter in der Kontrollphase

In gewissen Grenzen ist die mit Hilfe von Kreatinin bestimmte Clearance proportional zur Inulinclearance und somit zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) [18]. Ihr Standardwert liegt beim Schwein bei durchschnittlich 90 ml/min/m2, was umgerechnet bei einem Wert für die Körperoberfläche von 2,13 m2 für ein 100 kg schweres Schwein bei unseren Tieren einem Wert von 190 ml/min, das heißt pro Niere 95 ml/min entspricht [73]. Bei unserem durchschnittlichen Nierengewicht von 220g wären dies auf 100g NG umgerechnet ca. 43,2 ml/min/100gNG.

Bei uns liegt der Median der errechneten Kreatininclearances mit 12,1 ml/min/100gNG somit bei ungefähr einem Viertel der Norm.

In einem anderen Perfusionsmodell isolierter Schweinenieren mit Ischämie [11], in dem aber der Clearancewert nicht auf das Nierengewicht normiert wird, liegt die Inulinclearance ebenfalls unter dem Normwert, nämlich bei ca. 50%.

Die Nierengewichtsnormierung stellt hier in jedem Fall ein Problem dar, da man recht willkürlich von einem Durchschnittsgewicht für Schweinenieren ausgehen muß, um die Studien miteinander vergleichen zu können.

Die glomeruläre Filtrationsfraktion ist der prozentuale Anteil des die Niere passierenden Plasmas, der letztendlich auch filtriert wird, also ein Maß für den Anteil der rekrutierten funktionierenden Glomerula an allen Glomerula bei der Filtration des Blutes.

In unserer Vorinterventionsphase ist die Filtrationsfraktion mit 11% im Vergleich zur Norm bei Schweinen (24%) ebenfalls sehr niedrig.

Bei Breimer [11] ist sie zu einem vergleichbaren Perfusionszeitpunkt mit 44% durchschnittlich höher. Er erklärt dies mit den im Laufe der Perfusion zunehmenden Angiotensin II - Konzentrationen und dem im Vergleich zu normalen Bedingungen niedrigeren Perfusionsplasmafluß.

Die Natriumrückresorption, ein vor allem die tubuläre Funktion kennzeichnender Parameter, der abhängig von der Menge an Natriumionen im Ultrafiltrat ist, steigt ohne die Applikation von Pharmaka und nach einer Stunde Perfusion tendentiell leicht an. Das kann durch eine zunehmende Rekrutierung von Tubuli in diesem Zeitabschnitt bedingt sein. Die gegenläufige Reaktion unter NA und NN spiegelt sich auch im histologischen Bild wider: Der Schaden am proximalen Tubulus ist nach Applikation dieser beiden Pharmaka weitaus deutlicher ausgeprägt als nativ.


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Der renale Sauerstoffverbrauch ist ein gutes Maß für die in der Niere ablaufenden aktiven Ionentransportmechanismen: Deetjen postuliert den proportionalen Zusammenhang von Natriumtransport und Sauerstoffverbrauch in der Niere [74]. Brezis präzisiert diese Aussage und geht von einer starken Abhängigkeit des Sauerstoffverbrauches vom Natriumtransport vor allem in den medullären Anteilen der Niere und hier vor allem in den dicken aufsteigenden Schenkeln der Henleschen Schleife aus [15]. Aus dem gleichen Grund vermindern auch Schleifendiuretika, die den Transportmechanismus hemmen, die Anfälligkeit für Ischämie [42].

Tendentiell sinkt der Sauerstoffverbrauch bei unseren Nieren im Laufe des Versuches, und dies unabhängig von der Stellgröße, ob Pharmaka appliziert wurden oder nicht. Eine Erklärung dafür wäre, daß die Niere im Zeitverlauf der Perfusion zunehmend ökonomischer arbeitet. Dagegen spricht allerdings die gegenläufige Entwicklung des Natriumtransportes im Perfusionsverlauf, welche aber wiederum durch die relativ hohe Streubreite der Werte in der Referenzphase nur eingeschränkt aussagekräftig ist.

Eine zweite Möglichkeit wäre, daß während der Perfusion weitere ischämisch vorgeschädigte Tubuluszellen durch den Reperfusionsschaden apoptotisch untergehen und daß so der Sauerstoffverbrauch absinkt. Dies wiederum wäre im Einklang mit der gegenläufigen Entwicklung der Natriumrückresorption zu betrachten.


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4.3.  Interventionsphase

Sowohl NN als auch NA zeigen in unserem Modell bei im klinischen Gebrauch erprobten Dosierungen die ihnen normalerweise zugeschriebenen pharmakodynamischen Primärwirkungen.

Diese Wirkungen, nämlich im Falle von NN Vasodilatation (u.a.[29]) und im Falle von NA Vasokonstriktion (u.a.[75]) sind am besten am jeweiligen Verlauf des renalen vaskulären Widerstandes ablesbar, der sich aus den funktionellen Einzelwiderständen aller folgender Anteile des renalen Gefäßbettes ergibt:

  1. Arteria renalis (Nierenarterienhauptstamm)
  2. Arteriae interlobares
  3. Anastomosen (Arteriae arcuatae) und daraus hervorgehende Arteriae interlobulares im Cortex
  4. afferente, präglomeruläre Arteriolen
  5. glomeruläre Kapillargefäßknäuel
  6. efferente, postglomeruläre Arteriolen
  7. peritubuläre Kapillaren/Vasa recta
  8. Nierenvene(n)
    Anmerkung: 4 und 6: juxtaglomerulärer Apparat

Hauptwiderstandsgefäße sind die prä- und postkapillären Arteriolen [18]. Querschnittsveränderungen an diesen Gefäßen haben also die deutlichsten Auswirkungen auf den renalen Gesamtwiderstand. Es ist denkbar, daß aufgrund unterschiedlicher Rezeptorendichten oder unterschiedlicher Vulnerabilität durch Ischämie der Widerstand dieser Einzelkomponenten des Gefäßbettes selektiv durch die unterschiedlichsten Einflußgrößen verändert werden kann und wird.

Der Flußwiderstand im Nierenmark und an der Papille ist im Normalfall höher als der im Cortex, der regionale Perfusionsplasmafluß unter entsprechend normalen Verhältnissen dementsprechend im Cortex größer [18]. Außerdem wird davon ausgegangen, daß die Perfusion im Nierenmark konstant ist und daß bei Notwendigkeit der vermehrten Ausscheidung von Wasser zusätzlich in variablem Maße cortexständige Nephrone zur Perfusion rekrutiert werden [42]. Durch unterschiedliche Verteilungsmuster von Rezeptoren für bestimmte Substanzen, die unter anderem den tubuloglomerulären Feedbackmechanismus vermitteln, kann so eine über regionale Umverteilung der Nierendurchblutung regulierte Filtrationsleistung erklärt werden.


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Histologisch zeigen alle Nieren das Bild einer mäßigen bis starken ischämisch und reperfusionsbedingten Schädigung der proximalen Tubuli. Ischämie bewirkt bei isoliert reperfundierten Nieren Apoptose [76, 77] und zwar vor allem am proximalen Tubulus [46]. Betrachtet man die Unterschiede zwischen den Gruppen, so ist der auffälligste Befund, daß in der NN-Gruppe eine deutliche Verstärkung des Ischämie-Reperfusionsschadens im Vergleich vor allem zur Referenzgruppe stattfindet. In der Literatur wird dieses Phänomen kontrovers diskutiert. Bei Linas ist in Abwesenheit von neutrophilen Granulozyten derselbe Effekt beschrieben [40], häufiger jedoch wird ein protektiver, auch die Apoptose abschwächender Effekt von NN auf die Niere nach Ischämie postuliert [78].

4.3.1. Noradrenalin

NA bewirkt im allgemeinen laut Literatur eine Vasokonstriktion [38, 75]. Der bei den untersuchten Nieren auftretende starke und signifikante Anstieg des Gesamtwiderstandes spricht dafür, daß NA auch in unserem Modell seine primäre hämodynamische Wirkung entfaltet.

Durch Verengung des Gesamtgefäßbettes nimmt der Perfusionsblut- und damit

-plasmafluß deutlich ab. NA wird unter anderem in mehreren Modellen zur Induktion eines durch Vasokonstriktion ausgelösten akuten Nierenversagens eingesetzt [20, 32, 79]. Ausgehend von den Nierenfunktionsparametern kann nun versucht werden, eine genauere Lokalisation des Wirkorts in unserem Modell vorzunehmen.

Einen Defekt in der Harnkonzentrierung vorausgesetzt, der im Zusammenhang mit Denervierung und „ADH-Mangel“ bereits diskutiert wurde, wird der Zusammenhang zwischen den Parametern Filtrationsdruck und Harnzeitvolumen in unserem Modell nahezu proportional. Die Steigerung des Harnzeitvolumens unter NA legt so eine konstriktive Wirkung des Agens bevorzugt an den postglomerulären Widerstandsgefäßen nahe. In der Folge steigt der Filtrationsdruck im Glomerulum an.

Die unter NA abnehmende Kreatininclearance als nahezu rein glomerulärer Funktionsparameter resultiert wahrscheinlich aus der verminderten Nettodurchblutung des Nierenparenchyms, die das totale Angebot an Perfusat an die Gesamtfiltrationsfläche pro Zeiteinheit reduziert und somit eine geringere Filtrationsleistung der gesamten Niere zur Folge hat.

Die Filtrationsfraktion ändert sich unter Noradrenalin nicht. Der Plasmafluß sinkt und so steht das Perfusat länger mit der filtrierenden Oberfläche in Kontakt als unter NN [Seite 51↓]oder in der Referenzgruppe. Im Rahmen der regionalen Umverteilung des renalen Blutflusses unter verschiedenen hämodynamischen Konditionen gibt es dazu bereits einige Erkenntnisse:

Taugner [80] postuliert ebenfalls eine präglomerulär geringer als postglomerulär ausgeprägte myovaskuläre Reagibilität. Dies ist auf das geringere Vorhandensein von Myofilamenten in den reninproduzierenden Zellen, die laut Taugner präglomerulär die glatten Gefäßmuskelzellen ersetzen, zurückzuführen.

Bei Casellas [81] sowie Ito [82] jedoch wird eine lokalisierte Vasokonstriktion der afferenten Arteriole beschrieben. Die Experimente von Casellas sind allerdings an isolierten Arteriolenpräparationen durchgeführt worden. Er geht zudem von einem kalziummodulierten Konstriktionsmechanismus bei den afferenten Arteriolen aus. Efferente Arteriolen haben hingegen keine spannungsabhängigen Kalziumkanäle [83, 84].

Wenn also die ohnehin schon geringe Kontraktilität und Reaktivität der präglomerulären Sphinkteren durch das in unserem Modell vorhandene Verapamil aufgehoben ist, so ist ihre schwächere Konstriktion nach NA-Applikation im Vergleich zum postglomerulären Apparat die logische Schlußfolgerung.

In einem Perfusionsmodell von Malis wird an einer Gruppe von Nieren ein akutes Nierenversagen durch NA induziert. Es wird bei Vorbehandlung der Nieren durch Verapamil ebenfalls eine die vasokonstriktive Wirkung des NA abschwächende Wirkung von Verapamil beschrieben. In diesem Fall beeinträchtigt die Verwendung von Verapamil die Aussagekraft vor allem der Experimente unter NA. Es erscheint also möglich, daß der Perfusionsdruck bei den hier untersuchten Nieren ohne die Verwendung von Verapamil merklich höher ausgefallen wäre. Ebenfalls hätte der Ischämie-Reperfusionsschaden in dieser Gruppe gravierender ausfallen können. Dieser ist bei unseren Nieren bei weitem nicht so stark ausgeprägt wie jener in der NN-Gruppe, wenngleich deutlicher als in der Referenzgruppe, jedoch ebenfalls ohne statistische Signifikanz.

4.3.2. Nitroprussid-Natrium

Die Bildung des toxischen Metaboliten Zyanid, die unter anderem in einer Arbeit von Michenfelder [85] beschrieben wurde, konnte in einer arteriell während der NN-Dauerinfusion entnommenen Blutprobe, untersucht vom Landesinstitut für Gerichtsmedizin Berlin, ausgeschlossen werden. Zyanid war in der Probe nicht nachweisbar. Außerdem überschritt durch kontinuierliche Gabe in unserer [Seite 52↓]Versuchsanordnung die Dosis nicht die von Michenfelder angegebene Toxizitätsgrenze [85]. Kunathai geht gar von einer als gering einzuschätzenden Gefährdung durch eine Zyanidintoxikation bei der Applikation von NN aus [86].

Im allgemeinen hat NN mittels Freisetzung von Stickstoffmonoxidmolekülen eine Vasodilatation zur Folge [22]. Der sich unter Applikation von NN in unserem Modell verringernde Gesamtwiderstand spricht für seine pharmakodynamisch regelrechte Primärwirkung. In der Literatur findet sich eine Arbeit mit Experimenten an isolierten Hundenieren, in der diese auf NN ebenfalls mit einer Widerstandssenkung reagieren, die allerdings nicht besonders hoch ausfällt [12]. Der renale Blutfluß erhöht sich bei diesen Nieren um 10 %. Auch bei uns steigt folgerichtig der Perfusionsplasmafluß an, und zwar aufgrund der zur Aufrechterhaltung des postulierten Perfusionsdruckes von uns manuell hochregulierten Pumpenleistung während der Perfusion.

Die Kreatininclearance nimmt unter NN viel deutlicher ab als unter NA und in der Referenzgruppe. Dieser Befund legt nahe, daß die hämodynamisch bedeutsamste Wirkung in einer Dilatation der postglomerulären Widerstandsgefäße liegt. Unter NN ist das Harnzeitvolumen im Vergleich zur Kontrollphase vermindert. Wieder die Proportionalität von Harnzeitvolumen und Filtrationsdruck vorausgesetzt, unterstützt dies die These, daß die den Filtrationsdruck und somit das Harnzeitvolumen vermindernde Wirkung von NN durch bevorzugte postglomeruläre Gefäßdilatation zustandekommt. Auch die starke Abnahme der Filtrationsfraktion unter NN kann mit diesen Überlegungen einvernehmlich diskutiert werden.

Imig geht davon aus, daß NO als Transmitter einen modulatorischen Einfluß auf den Tonus präglomerulärer Widerstandsgefäße hat [87]. Diese Feststellung steht aber nicht im Widerspruch zu den von uns beobachteten Phänomenen.

Bei der Betrachtung der tubulären Parameter stehen Natriumtransport und Sauerstoffverbrauch im Vordergrund. Das stärkere Absinken des Natriumtransportes unter NN als unter NA läßt darauf schließen, daß das Angebot an Ultrafiltrat an den proximalen Tubulus aufgrund des geringeren Filtrationsdruckes unter NN geringer als jenes unter NA ist. Ortiz beobachtet bei isolierten Präparationen von dicken aufsteigenden Schenkeln der Henle-Schleife bei Ratten dasselbe Phänomen. Als Grund führt er jedoch eine direkte Wirkung an: NO verhindert die Rückresorption von Natrium und Chlorid und zwar durch Stimulation der Phosphodiesterase II [88].

Der Grund für den tendentiellen Anstieg des Natriumtransports in der Referenzgruppe im Laufe der Perfusion und die Abnahme bei den Nieren, bei denen [Seite 53↓]Pharmaka appliziert wurden, könnte eine direkte Wirkung der Pharmaka an den Zellen des proximalen Tubulus und/oder im dicken aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife sein. Dann wäre eine Einschränkung der Funktion der Na/K-ATPase durch beide Pharmaka der naheliegendste Pathomechanismus.

Bei Seghaye wird die vermindernde Wirkung von NN auf die Komplementaktivierung erwogen [89], was so viel wie einen protektiven Effekt bedeuten würde. Bei den hier untersuchten Nieren sinken aber Kreatininclearance, Filtrationsfraktion, Natriumtransport und Sauerstoffverbrauch unter der Gabe von NN, was diesen ohnehin nur hypothetischen Effekt mehr als kompensiert.

4.4. Shunts

Ergänzend kann die Existenz von intrarenalen Shuntgefäßen, ausgestattet mit einem den Querschnitt des Strombettes regulierenden muskulären Apparat bzw. anderen auf Pharmaka reagierenden Vorrichtungen, diskutiert werden.

Ob solche paraglomerulären Blutflußwege aus zusätzlichen Gefäßen bestehen, die das Glomerulum einfach umgehen oder eine anatomische Besonderheit des juxtaglomerulären Apparates darstellen, sei dahingestellt. Die Existenz von intrarenalen Shuntgefäßen in reperfundierten Nieren wird in der Literatur bisher nicht unter funktionellen Gesichtspunkten diskutiert, sondern nur deskriptiv mit Hilfe bildgebender Verfahren beleuchtet [27, 90].

Silikongummiausgußpräparate sollen bei Casellas die Existenz verschiedener Arten von nichtglomerulären Blutflußwegen bei Ratten beweisen. Im oberflächlichen Cortex verzweigen sich in seiner Studie Interlobulärarterien in nichtglomeruläre Abschnitte, die sogenannten Ludwig-Arteriolen [91]. Im juxtamedullären Cortex treten diese Abschnitte vergleichsweise häufiger auf und umfassen Vasa Recta Vera, Glomeruli, bei denen afferentes und efferentes Widerstandsgefäß ein durchgängiges Gefäß bilden und Glomeruli mit zwei efferenten Gefäßen, von denen eines das glomeruläre Gefäßknäuel umgeht [92]. Casellas behauptet, daß diese alternativen Gefäßwege unter normalen Verhältnissen ungenutzt bleiben [90].

Pathi stellt fest, daß in seinen Ausgußpräparaten nach hypothermer Perfusion bei gleichmäßiger Perfusion der oberflächlichen und tiefen Cortexschichten die Glomeruli aufgrund von kapillärer Verschmälerung geschrumpft sind und alternative Kanäle geöffnet. Bei Wiederherstellung der Normothermie wird der oberflächliche Cortex minderperfundiert, was für den potentiellen Ischämieschaden aufgrund gesteigerter metabolischer Bedürfnisse während der Wiedererwärmung [Seite 54↓]wegbereitend ist. Ischämieschaden und Rekrutierung alternativer Blutflußwege gehen also Hand in Hand [27].

Die unter NN erfolgende starke und signifikante Senkung der Filtrationsfraktion läßt den Schluß zu, daß NN im Falle einer Existenz von Shunts diesen Weg der alternativen afunktionalen Perfusion öffnet und die GFR durch relativ verminderten glomerulären Blutfluß senkt. Auch der erhöhte Perfusionsplasmafluß könnte so erklärt werden. Das Blut würde in verringertem Maße die Widerstandsgefäße des glomerulären Apparates mit prä- und postglomerulären Sphinkteren passieren. In diesem Falle wäre die pharmakologische Wirkung auf den eigentlichen glomerulären Widerstandsapparat als gleichgerichtet und als verstärkend zu betrachten.

Die Existenz von Shuntgefäßen vorausgesetzt, wäre an den Ergebnissen jedoch keine kongruente pharmakologische Wirkung von NA abzulesen. Die Filtrationsfraktion bleibt unter der Applikation von NA nahezu unverändert zum Ausgangswert und steigt nicht an, wie dies zu erwarten wäre, sollte NA vorhandene, vor der Applikation geöffnete alternative Perfusionspfade durch seine vasokonstriktive Eigenschaft verschließen. Aber unter der Voraussetzung, daß das Gefäßsystem durch die Konditionen der Ischämie, Konservierung und Perfusion schon maximal vorkonstringiert ist, stellt diese Tatsache keinen Widerspruch dar.

4.5. Schlußfolgerung

Die perfundierten Nieren repräsentieren ein Modell im Zustand des akuten Nierenversagens in der polyurischen Phase.

An diesem pathophysiologischen Modell ist mit gut reproduzierbaren validen Ergebnissen pharmakologische Forschung durchführbar. Diese Aussage wird in erster Linie durch die erhaltene Reagibilität auf Gabe von Pharmaka gestützt. Die genaue Kenntnis um den Zustand des Modells ermöglicht eine realistische Einordnung in den Literaturkontext und so eine gute Beurteilung des Stellenwertes der Ergebnisse.


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22.09.2004