Bach, Christoph: Einfluß von Atrionatriuretischen Peptid auf die Makromolekülpermeabilität aortaler und koronarer Endothelien

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Endotheliale Barrierenfunktion

Das Endothel kleidet das gesamte Gefäßsystem des Organismus mit einer einschichtigen Zellschicht über eine Fläche von ca. 1000qm aus. Über diese Oberfläche reguliert es als Monolayer den Austausch aller Nährstoffe, Elektrolyte, Botenstoffe und Metabolite zwischen dem intravasalen Raum und dem extravasalen Organgewebe des Körpers. Täglich werden über diese Barriere 80.000l Wasser und 20.000g Glukose transportiert (1).

Der Stoffaustausch durch das Endothel erfolgt transzellulär und parazellulär (1,58). Der parazelluläre Weg ist entscheidend für den Transport von Makromolekülen wie Albumin und erfolgt über Diffusion (58). Er führt durch die "gaps", die Interzellulärspalten, die sich in den dichten Schlußleisten der Endothelzellen befinden. Der mittlere Porenradius der "gaps" liegt bei 4-5nm und schränkt den freien Übertritt von Albumin (Molekülradius: 3.5nm) auf einen Koeffizienten von 5% ein (1). Jedoch existieren auch Poren von bis zu 20-30nm Radius, die auch größeren Makromolekülen den Durchtritt gewähren (1). Der Zellverband bestimmt durch Kontraktion und Relaxation seines Zytoskelettes die Porenöffnung der verschiedenen "gaps". Je stärker die Kontraktion der Zellfilamente, desto größer die Porenöffnung und der Stoffaustausch. Neben der Porengröße wird der freie Übertritt der Moleküle zusätzlich vom hydrostatischen und onkotischen Druck beeinflusst (58).

Aus diesen Größen ergibt sich der Albuminfluß als Ausdruck der makromolekularen Permeabilität des Endothels. Das koronare Endothel zum Beispiel ist unter submaximaler Belastung einer Fahrradergometrie in der Lage, seine Permeabilität bis auf das 15-fache zu steigern (20).

Die Permeabilität wird durch das Zusammenwirken einer Vielzahl endogener und exogener Botenstoffe, die auf das Endothel einwirken, beeinflußt. Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Wirkung des Atrionatriuretischen Peptides (ANP) auf die Permeabilität von Endothelien unterschiedlichen Ursprungs.

1.2 Atrionatriuretisches Peptid (ANP)

ANP, erstmals von Bold et al. 1981 (2) entdeckt, wird vornehmlich in atrialen Kardiomyozyten synthetisiert (4) und aufgrund erhöhter atrialer Wandspannung, neurohumoraler Faktoren und erhöhter Herzfrequenz in die Blutbahn freigesetzt (4,9).

Das Hormon besitzt eine kardioprotektive Wirkung. Einerseits beeinflußt es den Organismus durch antiadrenerge Effekte, andererseits reduziert es das intravasale Volumen und die myokardiale Vorlast (4,5). Es ist in der Blutbahn des gesamten Körpers sowohl unter physiologischen Situationen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen wie bei Ischämie nachweisbar und greift je nach regionalen Anforderungen über seine Rezeptoren A, B und C in die Modulation der endothelialen Barriere ein.

1.3 Wirkung von ANP auf die zyklischen Nukleotide

Als der entscheidende intrazelluläre Transduktionsweg von ANP hinsichtlich der Permeabilität wird von allen Arbeitsgruppen die Aktivierung der partikulären Guanylatzyklase (GC) (13-20) und der Proteinkinase G (PK G) angesehen (47,49,50). Die GC ist an die beiden ANP-Rezeptoren, ANP-A und ANP-B, gekoppelt (21-22).


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Neben der partikulären GC existiert eine lösliche GC, die ebenfalls zur cGMP-Generierung und Permeabilitätsveränderungen in der Zelle führt. Die lösliche GC wird durch Substanzen wie Nitrovasodilatatoren, NO und freie Radikale (5) aktiviert, ist aber ohne Beziehung zu einer bekannten biologischen Wirkung von ANP (7).

Der dritte ANP-Rezeptor, ANP-C oder Clearance-Rezeptor genannt, ist verantwortlich für die Elimination von ANP aus dem Organsystem. Er senkt die ANP-Konzentration, indem ANP an diesen Rezeptor bindet und internalisiert wird (27,28). Eine funktionelle Zuordnung in der Signaltransduktion konnte allerdings die Arbeitsgruppe von Shrivastava (29,30) erbringen. In nichtendothelialen Geweben beobachtete sie unter dem Einfluß von ANP eine cAMP-Absenkung und wies diesen Effekt einer Kopplung des ANP-C-Rezeptors mit einer Adenylatzyklase (AC) zu.

Es stellte sich uns die Frage, ob auch im Endothel eine Kopplung des ANP-C-Rezeptors mit einer AC besteht und dieser Weg einen zweiten Signaltransduktionsweg zur Modulierung der Permeabilität darstellt.

1.4 Wirkung von ANP auf die Permeabilität

Zwar ist die Wirkung von ANP auf die Permeabilität von allen Autoren nachgewiesen, jedoch bestehen noch ungeklärte Ansichten über dessen genaue Wirkungsweise.

Eine Gruppe von Autoren (13-18) konnte eine ANP-Wirkung ausschließlich nur dann beobachten, wenn die Permeabilität des Endothelverbandes durch den Einsatz von Thrombin und Oxidantien erhöht wurde. Der Einsatz von ANP brachte die endotheliale Permeabilität auf die Ausgangspermeabilität zurück.

Andere (19,20,47) konnten zeigen, daß ANP selbst auch ohne Vorstimulation am "ruhenden Endothel" wirkt. ANP führte hier zu einer Erhöhung der Permeabilität.

Alle bisher genannten Autoren benutzten zu ihren Versuchen makrovaskuläre, aortale Endothelzellen. Untersuchungen an mikrovaskulären, koronaren Zellverbänden (20) jedoch führte an ruhenden Zellen zu einer Erniedrigung der Permeabilität.

Es stellt sich die Frage, von welchen Kriterien die Wirkung von ANP auf die Permeabilität abhängig ist.


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Mon Dec 23 16:52:02 2002