2 Einleitung

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Zuerst wird das Krankheitsbild des Reizdarmsyndroms beschrieben und Modelle seiner Ätiologie diskutiert, um die klinische Relevanz der Fragestellung darzustellen. Die viszerale Hypersensitivität als richtungsweisender Befund beim Reizdarmsyndrom wird in einem zweiten Kapitel besprochen. In einem dritten Abschnitt werden Grundlagen der rektalen Perzeption zusammengefaßt. Außerdem wird eine ausführliche Übersicht über die bisherige Literatur zur Bildgebung rektaler Perzeption gegeben. Danach erfolgt eine Diskussion der Arbeiten, die mit bildgebenden Verfahren die rektale Perzeption von Gesunden und Reizdarmpatienten vergleichen. Daraus werden die Hypothesen abgeleitet.

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2.1 Reizdarmsyndrom

Das Reizdarmsyndrom (Colon irritable oder irritable bowel syndrome, IBS) ist eine funktionelle Darmerkrankung mit einer Prävalenz von 10-20% in westlichen Ländern und einer wesentlich höheren Lebenszeitprävalenz, wobei nur ein Teil der betroffenen Personen einen Arzt aufsucht (Thompson et al., 00). In unserem Kulturkreis sind Frauen häufiger vom IBS betroffen als Männer. Prävalenz und Geschlechtsverteilung sind jedoch abhängig vom kulturellen Umfeld.

20-50% der Patienten, die einen Gastroenterologen aufsuchen, leiden an einem Reizdarmsyndrom. Das betrifft z.B. in den USA 2.4-3.5 Millionen Arztbesuche jährlich. Zum Ausschluß struktureller Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes werden in der Regel eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt. Die Kosten für Gesundheitssystem und Volkswirtschaft, die durch diese Krankheit verursacht werden, sind aufgrund der hohen Prävalenz beträchtlich. Allein die medizinischen Kosten für Patienten mit Reizdarmsyndrom werden in den USA jährlich auf rund 8 Mrd. $ geschätzt. Aufgrund des hohen Leidensdrucks und des oft chronischen Verlaufs kommt es darüber hinaus zu einer empfindlichen Einschränkung der Lebensqualität mit Fehlzeiten am Arbeitsplatz bis hin zur Berentung (Thompson et al., 00).

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Zur operationalisierten Diagnostik des Reizdarmsyndroms wurden Kriterien entwickelt, die in Kap.3.2.2 zusammengefaßt sind. Entscheidend ist hier der Zusammenhang von über mindestens 12 Wochen im Jahr bestehenden abdominellen Schmerzen mit einer Veränderung der Darmmotilität.

Klinisch besteht eine Überlappung mit dem gynäkologischen Krankheitsbild der chronischen Beckenschmerzen. Außerdem ist das IBS häufig vergesellschaftet mit anderen Erkrankungen wie funktioneller Dyspepsie, Fibromyalgie, Kopfschmerz, Rückenschmerzen und sexueller Dysfunktion. Auch psychiatrische Erkrankungen und Persönlichkeitsstörungen kommen bei Patienten mit IBS häufiger vor als in der Normalbevölkerung (Thompson et al., 00).

Der Nachweis einer strukturellen Störung ist dagegen Ausschlußkriterium für das IBS, und es ist bisher nicht gelungen, einen einzelnen physiologischen oder psychischen Faktor für die Pathogenese der Erkrankung verantwortlich zu machen. Eine Störung der Darmmotilität ist häufig als pathognomonisch spekuliert worden, konnte jedoch bislang nicht als spezifisch nachgewiesen werden; u.a. beklagt ca. die Hälfte der Normalbevölkerung, keine „normalen“ Stuhlgewohnheiten zu haben (Heaton et al., 93).

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Immunologische Faktoren sind insbesondere für das Bild des postinfektiösen oder postenteritischen Reizdarmsyndroms angeschuldigt worden, das in verschiedenen Studien zwischen 6% und 30% der IBS-Erkrankten ausmacht (Spiller, 03). Im Tiermodell konnten postinfektiöse Veränderungen gezeigt werden (Bercík et al., 04), der schlüssige Nachweis einer Störung beim Menschen ist jedoch auch hier bisher nicht erfolgt.

Der einzig konsistente Befund bei den meisten Patienten ist die viszerale Hypersensitivität, z.B. bei der rektalen Palpation oder der Kolonoskopie. Als Methode zur Quantifizierung dieser Hypersensitivität hat sich die Bestimmung von Unangenehmheitsschwellen bei mechanischer rektaler Stimulation herauskristallisiert (Mertz et al., 95; Bouin et al., 02). Es ist – unter anderem aufgrund der Methodik der Schwellenbestimmung – jedoch nicht klar, ob die Veränderung hier auf der Ebene der Mechano- oder Nozizeptoren besteht oder auf höheren Ebenen der Sensation, Perzeption und weiteren Reizverarbeitung.

2.2 rektale Hypersensitivität

Verstärkte Wahrnehmung intestinaler Reize ist bei Patienten mit IBS vielfach beschrieben worden (Mertz et al., 95). Diese viszerale Hypersensitivität kommt nach neueren Arbeiten bei 95% der IBS-Patienten vor (Bouin et al., 02). Sie ist nicht bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen im Intervall zu finden (Bernstein et al., 96; Chang et al., 00), was gegen die Annahme spricht, diese Hypersensitivität sei allein im Patientenstatus begründet oder eine unspezifische Folge der chronischen Abdominalbeschwerden.

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Ein Gegenstand der Diskussion ist aber, ob es sich hierbei um eine Veränderung auf einer frühen Stufe der Verarbeitung handelt oder z.B. um eine erhöhte Aufmerksamkeit gegenüber dem Abdomen, einem perception bias, der vornehmlich mit psychischen Faktoren erklärt werden könnte.

Die Methodik der Schwellenbestimmung führt nämlich dazu, daß der Proband mit seinen Wahrnehmungseinschätzungen die Reizdarbietung beeinflussen kann. Im Bereich der Wahrnehmung unangenehmer oder gar schmerzhafter Reize sind daher Effekte der Reizantizipation, Reizwahrnehmung und Reiztoleranz experimentell kaum zu trennen.

In diesem Zusammenhang wird auch eine Dichotomie „biologischer“ und „psychischer“ Ursachen der Hypersensitivität diskutiert (Whitehead und Palsson, 98), wobei psychische Ursachen nichts anderes sind als höhere Verarbeitungsschritte der Reizwahrnehmung und so genannte biologische Ursachen frühere Verarbeitungsschritte. Beides ist zumindest theoretisch der Untersuchung durch bildgebende Verfahren zugänglich, wie sie in Abschnitt 2.3 besprochen wird.

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Zwischen frühen und späten Verarbeitungsschritten der Darmwahrnehmung liegen verschiedene Mechanismen, die in der Literatur als ursächlich für das Reizdarmsyndrom diskutiert werden. Dazu gehören traumatische oder vorübergehende Veränderungen primärer Sensoren, Sensitivierung auf spinaler oder zentraler Ebene, Beeinflussung verschiedener absteigender schmerzunterdrückender und –erleichternder Systeme durch zentrale Mechanismen, neuroplastische Veränderung auf unterschiedlichen Ebenen, spinale Veränderungen durch Transmittertoxizität und Beeinflussung des Darmtonus und der primären Rezeptoren durch das vegetative Nervensystem (Mayer und Gebhart, 94).

(a) Für eine Veränderung auf einer frühen Stufe der Reizwahrnehmung spricht, daß die Anzahl aktivierter Mastzellen in der Nähe colonischer Nervenendigungen mit der Intensität abdomineller Beschwerden bei Reizdarmpatienten korreliert ist (Barbara et al., 04) und daß rektale Hypersensitivität außerdem bei Frauen durch laxansinduzierte Diarrhoe erzeugt werden kann (Houghton et al., 95).

(b) Zentrale Sensitivierung auf spinaler Reizleitungsebene wird vor allem durch NMDA-Rezeptoren im dorsalen Horn vermittelt. Die Tatsache, daß säureinduzierte Hypersensitivität im Ösophagus durch den NMDA-Rezeptor-Antagonisten Ketamin verhindert und rückgängig gemacht werden kann, während Ketamin keinen Einfluß auf die basale Sensitivität im Ösophagus hat, belegt, daß NMDA-Rezeptoren und damit spinale Sensitivierung an der säureinduzierten Hypersensitivität beteiligt sind (Willert et al., 04). Im Tiermodell zeigt sich ebenfalls eine NMDA-abhängige Sensitivierung bei einer durch somatische Stimulation erzeugten rektalen Hypersensitivität (Miranda et al., 04). Spinale Mechanismen scheinen ebenfalls für einen Aspekt der Hypersensitivität bei Reizdarmpatienten verantwortlich zu sein. Sie zeigen nämlich zu der rektalen Hypersensivität auch eine Hypersensitivität gegenüber Hitzereizen (allerdings nicht gegenüber Kälte- oder elektrischen Reizen; (Verne et al., 93), die durch rektale Applikation eines Lokalanästhetikums rückgängig gemacht werden kann (Verne et al., 03). Der hieran beteiligte Mechanismus ist am wahrscheinlichsten auf der Ebene der Konvergenz kutaner und viszeraler Sensorik zu suchen, also spinal.

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(c) An Reizdarmpatienten konnte eine veränderte Reaktion auf exogene Opioide gezeigt werden. (Lembo et al., 00). Das spricht für eine Veränderung in Bahnen, die von höheren schmerzerleichternden/unterdrückenden Systemen kontrolliert werden (Calejesan et al., 00; Hsieh et al., 99), z.B. der Aufmerksamkeitssteuerung (Ladabaum et al., 00; Tracey et al., 02).

(d) Andere Befunde sprechen für eine Verängerung in höheren Schritten der Reizverarbeitung. Dazu gehört die Dissoziation von sensorischer und affektiver Einschätzung bei Reizdarmpatienten (Lembo et al., 00), die wesentlich ausgeprägtere Hypersensitivität bei der Verwendung aufsteigender (d.h. vorhersagbarer) Reize (Naliboff et al., 97), die Vergesellschaftung von IBS mit bestimmten Persönlichkeitseigenschaften (Whitehead und Palsson, 98), eine erhöhte zentrale Reaktivität gegenüber auditorischen Stimuli (Blomhoff et al., 00; Berman et al., 02), eine erhöhte intestinale Reaktivität auf emotionale Stimuli (Blomhoff et al., 00) und eine gesteigerte Aufmerksamkeit gegenüber Worten aus dem Bereich der intestinalen Wahrnehmung (Gibbs-Gallagher et al., 01).

2.3 Neuroimaging rektaler Perzeption

Für diese Übersicht wurden regelmäßige Suchen in MEDLINE mit den Stichworten PET, SPECT, fMRI, BOLD, central, cortical, rectal und visceral durchgeführt, um die in einer aktuellen, aber unvollständigen Übersichtsarbeit (Derbyshire, 03) aufgelisteten sieben Imaging-Studien zu ergänzen. Es wurden Studien zur rektalen Wahrnehmung mechanischer Reize gesucht. Insgesamt konnten 13 Untersuchungen identifiziert werden, die Daten von gesunden Probanden berichten: eine SPECT-Studie (Bouras et al., 99), drei PET-Studien (Rothstein et al., 96; Silverman et al., 97; Naliboff et al., 01) und neun fMRI-Untersuchungen (Baciu et al., 99; Mertz et al., 00; Kern et al., 01; Hobday et al., 01; Lotze et al., 01; Bernstein et al., 02; Kern und Shaker, 02; Verne et al., 03; Yuan et al., 03).

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Es ist jedoch nicht vollständig klar, ob mit diesen 13 Arbeiten auch 13 unabhängige Stichproben beschrieben werden; insbesondere bei den beiden Arbeiten aus der Arbeitsgruppe von Kern & Shaker gibt es Hinweise, daß die Stichproben überlappen. Eine vierzehnte Studie befaßt sich mit der Wahrnehmung von Reizen im Colon descendens (Hamaguchi et al., 04).

Fünf Studien zu evozierten Potentialen auf mechanische rektale Stimulation werden nicht weiter besprochen, da sie keine Quellenlokalisation vornehmen und daher im Rahmen der vorliegenden Arbeit keine Vergleichsmöglichkeit bieten (Collet et al., 88; Loening-Baucke und Yamada, 93; Loening-Baucke et al., 95; Rothstein et al., 96; Hobday et al., 00).

Zur Vergleichbarkeit der Studien ist anzumerken, daß die Stimulationsbedingungen stark variieren bzw. nicht überall vollständig beschrieben sind1. In einzelnen Studien werden die Stimuli zudem während oder unmittelbar nach der Stimulation von den Probanden bewertet (Mertz et al., 00; Bernstein et al., 02), was zur Fokussierung auf die Reize führen kann. Schmerzfokussierung wirkt in der Regel analgetisch (Leventhal et al., 79; Ahles et al., 83), ein Effekt, der zudem auch noch von Persönlichkeitscharakteristika abhängig ist (Hadjistavropoulos et al., 00; Bach und Erdmann, 03; Keogh et al., 00; Bach, 02).

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Weiterhin ergeben sich Unterschiede bei der Auswertung und Ergebnispräsentation. Dazu gehören u.a. die Signifikanzschwellen, ein nichttriviales statistisches Problem (Friston et al., 96; Worsley, 97). Einige Arbeitsgruppen wählen einen konservativen Ansatz, um falsch positive Resultate zu vermeiden, während andere progressiv vorgehen mit dem Risiko, zufällige von überzufälliger Aktivierung nicht unterscheiden zu können. Einige Arbeitsgruppen verzichten gänzlich auf Gruppenstatistiken und berichten nur Aktivierungen in einzelnen Probanden. Hier werden alle von den Autoren der Primärartikel berichteten Aktivierungen eingeschlossen. Bei den bereits in einer Überblicksarbeit (Derbyshire, 03) besprochenen Arbeiten sind Korrekturen von Derbyshire et al. eingefügt.

Eine Arbeit berichtet umfassende Geschlechtsunterschiede (Kern et al., 01). Dieses Ergebnis wurde in einer zweiten Publikation der Arbeitsgruppe nicht repliziert (Kern und Shaker, 02). Angesichts der inkonsistenten Datenlage (Berman et al., 00; Naliboff et al., 03) haben die Autoren mittlerweile ihre Ergebnisse und die Methodik des Geschlechtsvergleiches insgesamt in Frage gestellt (Kern und Shaker, 03). Dieses Thema soll hier daher nicht weiter diskutiert werden.

Die genannten vierzehn Arbeiten zur rektalen bzw. kolonischen Perzeption sind in Tab. 2.3-1 zusammengefaßt.

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Tab. 2.3-1: Zusammenfassung von 14 bildgebenden Studien zur zentralen Repräsentation mechanischer Darmreize.

Alle fMRI-Studien wurden in BOLD-Technik durchgeführt. S1/2: primärer/sekundärer somatosensorischer Cortex. M1: primärer motorischer Cortex. ACC: anteriorer cingulärer Cortex. PFC: Präfrontalcortex. NA: nicht angegeben. no ROI: nicht analysiert. 0: keine Aktivität berichtet. x: Aktivität berichtet. B/R/L: Aktivität bilateral/rechtshemisphärisch/linkshemisphärisch berichtet. P: Aktivität nur bei Schmerzreiz berichtet. V: Aktivität auch bei vorbewußten Reizen berichtet.* In Tabellen und Text widersprüchlich angegeben, von den Autoren im Nachhinein nicht mehr zu klären (persönliche Kommunikation).

Studien zur ösophagealen Perzeption sind zwei Verarbeitungswege bekannt: ein spinothalamischer Pfad über den Thalamus und den primären (S1) zu limbischen Strukturen, und ein vagaler Pfad, der über die Nuclei parabrachiales zur Insula und limbischen Strukturen projiziert (Aziz et al., 00), insbesondere zum anterioren Cingulum (ACC, BA24 und BA32) mit Funktionen des Gedächtnisses, des emotionalen Erlebens, der Schmerzwahrnehmung und des Vermeidungslernens (Vogt, 93; Neafsey et al., 93; Vogt et al., 93). Diese beiden Verarbeitungswege können, wie in Tab. 2-1 ersichtlich, für die rektale und kolonische Perzeption bestätigt werden.

Auf dem spinothalamischen Pfad wird die Thalamusaktivierung in einer Arbeit in den Nuclei dorsomedialis und ventroposterior lateralis (Verne et al., 03) lokalisiert. In S1 gibt es eine gewissen Bevorzugung der rechten Hemisphäre, die Lokalisation wird widersprüchlich sowohl am lateralen Fußpunkt des Gyrus postcentralis (Hobday et al., 01) als auch auf der medialen Cortexoberfläche (Verne et al., 03) berichtet. Während distal-ösophageale Stimulation nur schwach in S1, jedoch ausgeprägt in S2 repräsentiert ist (Aziz et al., 00), zeigt sich eine S2-Aktivierung bei rektaler Stimulation nur in zwei Arbeiten, interessanterweise ausgerechnet in den Studien, die anale (somatische) und rektale (viszerale) Perzeption vergleichen (Hobday et al., 01; Lotze et al., 01). Für diesen Unterschied zwischen ösophagealer und rektaler Perzeption sind bisher vor allem methodische Gründe verantwortlich gemacht worden (Hobday et al., 01).

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Auf dem vagalen Pfad wird Insulaaktivierung konsistent berichtet und anterior mit Ausdehnung nach posterior lokalisiert (Hobday et al., 01; Lotze et al., 01; Verne et al., 03). Im ACC ist als Aktivierungschwerpunkt BA32 beschrieben, und zwar sowohl anterior des Genu corporis callosi (Verne et al., 03) als auch posterior davon (Hobday et al., 01). Die Aktivierung zeigt sich – wie bei distal-ösophagealer Stimulation – auch bei nichtschmerzhaften Reizen, während somatische Reize erst dann zu ACC-Aktivierung führen, wenn sie schmerzhaft sind (Aziz et al., 00).

Bei schmerzhaften Reizen ist eine Korrelation des Signalanstiegs im ACC mit der subjektiven Schmerzeinschätzung (Silverman et al., 97; Mertz et al., 00) und bei nichtschmerzhaften Stimuli mit der objektiven Stimulusintensität beschrieben worden (Yuan et al., 03). Für eine unterschiedliche Repräsentation schmerzhafter und nichtschmerzhafter Reize im ACC spricht eine nichtparametrische Einzelvoxelanalyse, die ein unterschiedliches Aktivierungsmuster bei schmerzhaften und nichtschmerzhaften Reizen bestätigt (Bernstein et al., 02).

Weitergehende, vor allem präfrontale Verarbeitung ist wie bei der ösophagealen auch bei rektaler Stimulation zu finden und kann mit kognitiver Bewertung der Stimulation sowie mit der Einleitung motorischer Reaktionen erklärt werden (Aziz et al., 00). Hier zeigt sich in einigen Arbeiten eine Bevorzugung der rechten Hemisphäre. Konsistent wird vor allem Aktivität in BA10 berichtet mit Funktionen beim Kurzzeitgedächtnis, der Handlungsplanung und –kontrolle (Kolb und Wishaw, 96). Einzelne Arbeiten zeigen auch Aktivierung von BA11 und BA47, ohne daß die genaue Bedeutung dieser Areale für die rektale Wahrnehmung klar ist. BA9 und BA46 sind ebenfalls in einigen Arbeiten aktiviert und haben ausgeprägte bidirektionale Projektionen zu posterior-parietalen Arealen (Kolb und Wishaw, 96), unter anderem BA 7, deren Aktivierung in weiteren Studien berichtet ist. Die beiden Regionen wirken als funktionelle Einheit, die an der räumlichen Kontrolle von Verhalten beteiligt sind.

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Einzelne Arbeiten zeigen weiterhin Aktivität in BA 39 und BA 40 (verantwortlich für sprachliche Funktionen, polymodale Integration und räumliche Verhaltenskontrolle; (Kolb und Wishaw, 96), dem posterioren Cingulum (PCC, verantwortlich vor allem für visuell-räumliche Orientierung und räumliche Erkennung) (Olson et al., 93; Sutherland und Hoesing, 93), visuellen Arealen (BA 18, BA 19) und dem frontalen Augenfeld (FEF, BA 8) sowie dem periaquäduktalen Grau (PAG, verantwortlich für schmerzunterdrückende absteigende Bahnen, Kontrolle angstinduzierter Aggression und basale motorische Funktionen) (Graham, 90).

Aktivität im primär-motorischer Cortex (M1) kann mit S1-Aktivierung in Verbindung gebracht werden, denn M1 und S1 fungieren als Einheit und haben eine große Zahl gemeinsamer Ein- und Ausgänge (Kolb und Wishaw, 96). Andererseits kann die M1-Aktivierung auch im Zusammenhang mit der Initiierung motorischer Reaktionen auf rektale Stimuli gesehen werden. In diese Richtung weisen gelegentlich berichtete Aktivierungen von BA 6 (prämotorischer Cortex) und BA 5 (verantwortlich für Funktionen der taktilen Wiedererkennung und der motorischen Kontrolle) (Kolb und Wishaw, 96), und der Basalganglien.

2.4 Vergleich von Gesunden und Reizdarmpatienten

Elf Untersuchungen haben sich mit der Frage beschäftigt, ob bei Reizdarmpatienten Besonderheiten der Repräsentation rektaler Reize vorliegen, die möglicherweise Hinweis auf pathogenetische Mechanismen geben könnten. Sechs dieser Studien können jedoch nicht zum Vergleich von Gesunden und Reizdarmpatienten herangezogen werden: vier davon berichten keine Ergebnisse von Gesunden sondern nur von Reizdarmpatienten mit und ohne Fibromyalgie (Chang et al., 03), mit und ohne medikamentöse Therapie (Berman et al., 02) bzw. Geschlechtsunterschiede (Berman et al., 00; Naliboff et al., 03)ie Ergebnisse dieses Geschlechtervergleichs und die Methodik überhaupt sind in Frage gestellt worden (Kern und Shaker, 03).

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Eine Einzelfallanalyse wurde ebenfalls nicht näher betrachtet (Drossman et al., 03). Eine weitere Arbeit (Baciu et al., 99; Bonaz et al., 02) berichtet keinerlei Aktivierungen in Antwort auf einen deutlich wahrnehmbaren, möglicherweise schmerzhaften rektalen Stimulus. Da es nach gängiger Anschauung schlechterdings unmöglich ist, daß eine subjektive Wahrnehmung nicht zentralnervös repräsentiert sein sollte, vermuten die Autoren einen „high level of basal activity“. Das ist ein interessanter Befund, allerdings läßt sich aus dieser Studie keine Schlußfolgerung über die Repräsentation rektaler Reize ableiten.

Tab. 2.4-1: Zusammenfassung aller Studien, die Gesunde mit Reizdarmpatienten vergleichen.

Autor

Jahr

S1

ACC

PFC

PAG

Thalamus

Insula

Putamen

Silverman et al.

1997

PET

-

Naliboff et al.

2001

PET

(-) / +

+

-

-

-

Mertz et al.

2000

fMRI

+

Bernstein et al.

2002

fMRI

+

-

Yuan et al.

2003

fMRI

+

+

+

+

Ein höheres oder niedrigeres Signal in Reizdarmpatienten ist mit + oder – gekennzeichnet. Abkürzungen: S1, primärer somatosensorischer Cortex; ACC, anteriores Cingulum; PFC, präfrontaler Cortex; PAG, periaquäduktales Grau. Weitere Bemerkungen im Text.

Fünf weitere Arbeiten bieten einen direkten Vergleich von Gesunden und Reizdarmpatienten und sind in Tab. 2.4-1 zusammengefaßt. In allen Arbeiten wird eine veränderte Aktivierung im anterioren Cingulum gefunden. Silverman et al. (Silverman et al., 97) beobachten verringerte ACC-Aktivierung in Reizdarmpatienten. Naliboff et al. (Naliboff et al., 01) berichten, dieses Ergebnis repliziert zu haben. Sie finden verringerte perigenuale ACC-Aktivierung allerdings nur in einer kombinierten Analyse von vier Bedingungen (rektaler Stimulus und Antizipation eines Stimulus jeweils vor und nach schmerzhafter simoidaler Stimulation). In einer Bedingung, die anderen Studien vergleichbar ist (schmerzhafter Stimulus ohne vorangegangene sigmoide Stimulation), wird keine verringerte ACC-Aktivierung berichtet. Dagegen berichten sie in einem anderen ACC-Subareal zwischen perigenualem und mittlerem Cingulum, das sie rostrale Region nennen, ein höheres Signal in Reizdarmpatienten. Der Vergleich mit anderen Studien wird dadurch erschwert, daß keine der anderen Studien den ACC unterteilt oder Talairach-Koordinaten für die gefundenen Gruppenunterschiede angibt, so daß in anderen Studien eine nachträglich exakte Lokalisation nicht möglich ist.

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Verminderte ACC-Aktivierung wird auch von Bernstein und Kollegen (Bernstein et al., 02) beobachtet, während die Arbeitsgruppe von Mertz (Mertz et al., 00) vermehrte ACC-Aktivierung beschreibt. Vorausgesetzt, die Ergebnisse beziehen sich jeweils auf unterschiedliche ACC-Subregionen (was aus den berichteten Daten nicht hervorgeht), lassen sie sich zwanglos miteinander vereinbaren, insbesondere da aus Untersuchungen an gesunden Probanden Hinweise darauf bestehen, daß sich das ACC bei der rektalen Wahrnehmung (s. Kap. 1.3) wie auch in anderen Anordnungen der Schmerzwahrnehmung (Frankenstein et al., 01) funktionell unterteilen läßt. Handelt es sich um konsistente Ergebnisse, so sind wegen der funktionellen Gliederung des ACC mehrere Erklärungen möglich: (a) das Modell von Whitehead et al. (Whitehead et al., 02), die die Hypersensitivität von Reizdarmpatienten auf Aufmerksamkeitsprozesse gegenüber dem Darm zurückführen: Aufmerksamkeitsunterschiede hinsichtlich Schmerzreizen stellen sich nämlich als Aktivitätsunterschiede im ACC dar (Bantick et al., 02). (b) Eine etwas andere, aber nicht widersprechende Erklärung wäre, daß IBS-Patienten viszeralen Reizen eine höhere affektive Bedeutung geben als gesunde Probanden, ein Unterschied, der sich ebenfalls im ACC darstellen könnte (Aziz et al., 00). Da jedoch in drei von vier Studien keine exakte Lokalisation der Aktivierungen vorgenommen wird, kann es sich ebenso gut um widersprechende Ergebnisse handeln, die aufgrund unterschiedlicher experimenteller Anordnungen entstanden sind.

Vermehrte PFC-Aktivierung in Reizdarmpatienten wird zweimal berichtet, ist ansonsten jedoch nicht repliziert. Eine Veränderung auf frühen Stufen der Reizverarbeitung könnte veränderten primären Signal in Insula oder S1/2 führen würde. Eine Signalerhöhung in S1 ist einmal berichtet, jedoch nicht repliziert.

2.5 Auswahl der Areale

Obwohl von Aziz et al. (Aziz et al., 00) die Rolle emotionaler Verarbeitung viszeraler Stimuli hervorgehoben wird und es klare Hinweise gibt, daß entsprechende corticale Strukturen (Insula, ACC, PFC) an der rektalen Perzeption in besonderem Maße beteiligt sind, wurden wichtige subcorticale Strukturen bislang an Gesunden überhaupt nicht betrachtet. Eine entscheidende Rolle spielen hier Gebiete im Temporallappen (Graham, 90) mit Bevorzugung der rechten Hemisphäre (Kolb und Wishaw, 96). Die wichtigste und im Kontext von Emotionen überhaupt am häufigsten diskutierte Struktur ist die Amygdala, die sowohl bei der Erkennung der Salienz emotionaler Stimuli als auch bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Emotionen beteiligt ist (Phillips et al., 03), und zwar mutmaßlich aller Emotionen (Gray und McNaughton, 00), und verantwortlich ist für entsprechende Aufmerksamkeitsprozesse (Davis und Whalen, 01). Obwohl diese Rolle der Amygdala auch im Zusammenhang mit dem Reizdarmsyndrom diskutiert wurde (Moennikes et al., 01), gibt es hierzu außer einer tierexperimentelle Arbeit (Greenwood-Van Meerveld et al., 01) keine Befunde. Eine Studie zur Bildgebung rektaler Perzeption betrachtet die Amygdala, jedoch nicht an Gesunden sondern nur an Reizdarmpatienten (Naliboff et al., 03). Ein weiteres Areal mit besonderer Bedeutung ist der Hippocampus, der vor allem der Regulation emotionaler Vorgänge und der cortisolinduzierten Streßreaktion dient (Phillips et al., 03). In bildgebenden Studien zur rektalen Perzeption wurde der Hippocampus bisher nicht untersucht.

2.6 Stimulusauswahl

↓16

Ein grundlegendes Problem der besprochenen Arbeiten besteht in der Auswahl der Stimuli. In einer Reihe von Untersuchungen werden Stimuli einer Intensität verwendet, die von den meisten Probanden als unangenehm oder schmerzhaft beschrieben wird, z.B. zwischen 45 und 55 mmHg. Es ist jedoch – und zwar generell in der Hypersensitivitätsforschung – nicht klar, ob physiologische Reize eine solche Intensität erreichen und inwiefern Ergebnisse dieser Studien dann klinische Relevanz haben. Darmreize sind typischerweise gerade nicht bewußt wahrnehmbar, wie jeder am eigenen Körper beobachten kann.

Die Arbeitsgruppe von Hölzl (Hölzl et al., 96) hat gezeigt, daß die präattentive Verarbeitung von sigmoidalen mechanischen Reizen unterhalb der Wahrnehmungsschwelle anderen Mechanismen folgt als die Wahrnehmung bewußter Reize. Es ist bekannt, daß nicht bewußt wahrnehmbare Reize präattentiv verarbeitet werden und zu einer Verhaltensantwort führen (Ansorge et al., 98; Klotz und Neumann, 99; Fellows et al., 02), die auch mit bildgebenden Methoden nachweisbar ist (Whalen et al., 98; Klotz und Neumann, 99; Fellows et al., 02). Präsentiert man gesunden Probanden unvorhersagbar sigmoidale mechanische Reize, die sie nicht bewußt wahrnehmen (d.h. die Intensität der Reize wird mit „0“ eingeschätzt) und läßt man sie angeben, ob ein Reiz präsentiert wurde oder nicht, so „raten“ sie überzufällig häufig richtig. Die Leistung in einer solchen forced two-choice-Aufgabe ist bei den meisten Probanden nicht abhängig von der Stimulusintensität, während oberhalb der Wahrnehmungsschwelle die Erkennensleistung sehr wohl abhängig von der Stimulusintensität ist, d.h. schwächere Reize werden leichter übersehen als stärkere. Diese Dissoziation ist ein Hinweis auf unterschiedliche Verarbeitungsprozesse. Daß auch bei Gesunden nur 2/3 diese differente Verarbeitung subliminaler Reize zeigen, illustriert die hohe interindividuelle Varianz und legt den Schluß nahe, hier nach krankheitsassozierten Veränderungen zu suchen.

Will man also etwas über die Verarbeitung subliminaler Darmreize erfahren, muß man subliminale Reize untersuchen. Das ist das Ziel der vorliegenden Arbeit. Dazu ist eine Reizschwellenbestimmung vonnöten. In den bisherigen Arbeiten werden die Reizschwellen – soweit berichtet – mit einem Protokoll aufsteigender Reize gemessen, was mit methodischen Problemen behaftet ist und zu Verzerrungen führen kann (Whitehead et al., 97). In dieser Arbeit sollen die Reizschwellen mit Hilfe eines verzerrungsärmeren Paradigmas stabiler bestimmt und besser an die Wahrnehmung angepaßt werden. Durch die Anpassung der Reizintensität an die Wahrnehmung werden bewußt Veränderungen im peripheren Organ, die zu einer stärkeren Wahrnehmung physikalisch gleicher Stimuli führen könnte, umgangen.

2.7 Herleitung der Hypothesen

↓17

In dieser Arbeit werden an die individuelle Wahrnehmungschwelle angepaßte Reize verwendet, die mit einem standardisierten Meßprotokoll ermittelt wurden. Um Stimulusintensitäten zu erreichen, wie sie physiologischerweise vorkommen, sollten Reize im Bereich der Wahrnehmungsschwelle untersucht werden, und zwar sowohl darunter (subliminal – nicht bewußt wahrnehmbar) als auch darüber (supraliminal – bewußt wahrnehmbar).

Da es klare Hinweise auf eine entscheidende Rolle emotionaler Vorgänge in der viszeralen Perzeption gibt, sollen außerdem bisher nicht betrachtete subcorticale Areale im Temporallappen untersucht werden.

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Die Hypothesen lauten daher:

  1. Bei der Verarbeitung von rektalen mechanischen Stimuli im Bereich der Wahrnehmungsschwellen werden Hirnareale im Bereich des vagalen und spinothalamischen Pfades der viszeralen Perzeption aktiviert sowie der ACC und präfrontale und parietale Areale kognitiver und räumlicher Verarbeitung. Emotionale Verarbeitung läßt sich in temporalen Strukturen darstellen.
  2. Zwischen gesunden Probanden und Reizdarmpatienten finden sich Unterschiede der Repräsentation (im Sinne veränderter affektiver Verarbeitung) im ACC, im Präfrontalcortex und in subcorticalen Strukturen, und zwar sowohl bei wahrnehmbarer wie auch bei nicht bewußt wahrnehmbarer Stimulation.


Fußnoten und Endnoten

1  So berichtet keine einzige der aufgeführten Studien die kompletten Ballonmaße (Länge, Breite und Volumen), vier Studien machen überhaupt keine Angaben zur Ballongröße, nur fünf Studien berichten die Platzierung im Rektum (Distanz ab ano), mehrere Studien geben die Inflationsgeschwindigkeit nicht an oder benutzen manuelle Inflationstechniken , obwohl gezeigt worden ist, daß die rektale Perzeption von der Onsetgeschwindigkeit des Stimulus abhängig ist und bei langsamer und schneller Inflation wahrscheinlich unterschiedliche Transmissionssysteme in Anspruch genommen werden (Mertz et al., 95).



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11.12.2006