Badakhshi , Harun R : Thymustumoren Die Rolle der Chirurgie im multimodalen Therapiekonzept - Prognosefaktoren anhand des Krankengutes der Charité zwischen 1983-1998 und einer systmatischen Literaturanalyse

18

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1 Eigene Daten

In dem Zeitraum zwischen 1983-1998 wurden 40 Patienten mit Nachweis oder Verdacht auf einen Thymustumor in der Chirurgischen Klinik der Charité einer Thymektomie unterzogen. Bei den Thymustumoren überwiegen Thymome mit großem Abstand zu Karzinomen, Karzinoiden und Zysten.

Die folgende Tabelle zeigt die Verteilung histologischer Befunde in unserem Patientengut.

Tabelle 3: Operativ behandelte Thymustumoren (n= 40)

Histologische Diagnose

Anzahl

Thymome

32

Karzinome

4

Karzinoide

2

Zysten

2

4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten

Bei einer Gesamtzahl der Patienten von 40 waren 30 weiblich (75 %) und 10 männlich (25 %). Die Relation weiblich/ männlich betrug 30/10 = 3/1.

Zur Zeit der Thymektomie war bei einem mittleren Alter von 48,2 Jahren und einer Variationsbreite von 46,0 Jahren das Altersspektrum zwischen 31 und 78.

Die genaue Wiedergabe der Altersverteilung wurde angestrebt, da in Studien die Rolle des Alters als Prädiktivfaktor diskutiert wurde. Nachfolgend ist die geschlechtsspezifische Altersverteilung dargestellt.

Abb. 1: Altersverteilung in Bezug auf das Geschlecht

Die allgemeine Altersverteilung unabhängig vom Geschlecht und in zwei Klassenkategorien ist im folgenden Diagramm und der Tabelle dargestellt.


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Abb. 2: Altersverteilung in 10-Jahresklassen bei OP (n=40)

Das Alter zum OP-Zeitpunkt wurde als Referenz gewählt. Das Patientengut wurde in 10-Jahres-Altersklassen eingeteilt. Im Altersbereich 40-60 lag der größte Anteil der Patienten.

Wir haben die Patienten in zwei Gruppen geteilt. Patienten ohne MG vs. mit MG. Die Unterteilung wurde unternommen, um die relevanten klinischen Daten der Patienten mit MG separat beurteilen und damit die eventuelle prognostische Rolle der thymom-assoziierten MG beurteilen zu können. In der Literatur wird diese Rolle sehr kontrovers bewertet (Wilkins et al. 1999).

Die Etablierung der Thymektomie als chirurgische Therapie der MG führte zur Einweisung der Patienten (ab Stadium Ossermann II) zur Operation. Bei den Patienten ohne MG handelte es sich um einen röntgenologischen Zufallsbefund oder um die klinische Manifestation von mechanischer Organkompression im Mediastinum wie Husten, Dyspnoe und retrosternale Schmerzen, die Anlass zur weiteren gezielten Diagnostik gaben.

4.1.2 Symptomatik der Thymustumoren

Die Thymome können asymptomatisch sein oder zufällig, infolge von routinemäßigen oder wegen anderer Indikationen durchgeführter Diagnostik, entdeckt werden. Sie können aber auch klinisch manifest werden und so für die Durchführung von bildgebenden Verfahren Anlass geben.

Die klinische Symptomatik der MG ist die häufigste Indikation zur weitergehenden Diagnostik. Bei Patienten ohne MG sind die Folgen der mechanischen Kompression der Organe: Husten, Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Horner-Syndrom und Stridor. Bei fortgeschrittenen Stadien der Thymome kann es zu einer Leistungsminderung und anderen malignom-assoziierten Symptomen kommen.


20

Nachfolgend stellen wir die Häufigkeit der klinischen Symptome dar.

Tabelle 4: Anlass der diagnostischen Abklärung (n=40)

Symptome

Anzahl (Prozente)

Myasthenia gravis

19 (47,5 %)

Röntgenologischer Zufallsbefund

9 (22,5 %)

Dyspnoe

3 (7,5 %)

Thoraxschmerzen

3 (7,5 %)

Husten

2 (5 %)

Leistungsminderung

2 (5 %)

Hornersyndrom

1 (2,5 %)

Kardiale Symptome

1 (2,5 %)

Gewichtsreduktion

2 (5 %)

Neun Patienten (22,5 %) zeigten keinerlei Symptome. Dabei handelte es sich um eine Patientin mit einem Thymuskarzinom, 4 Patienten mit medullären Thymomen, 3 mit kortikalen Thymomen und eine Patientin mit einer Thymuszyste. Wenn wir von der myasthenen Symptomatik absehen, waren die häufigsten Symptome Dyspnoe und Thoraxschmerzen. Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Symptomatik der benignen und malignen Thymome der ersten Kategorie gefunden.

4.1.3 Myasthenia gravis (MG) und andere autoimmune Begleiterkrankungen

Die MG ist die häufigste autoimmune Erkrankung, die mit Thymomen assoziiert sein kann. In unserer Studie gab es 19 Patienten mit MG. Davon waren 13 weiblich (68,5 %) und 6 männlich (31,5%).

Tabelle 5: Anteil der MG-Patienten

 

Anzahl

%

Kein MG

21

52,5 %

MG

19

47,5 %

Gesamt

40

100 %

Im Folgendem wird die Altersverteilung der Patienten mit MG in 10-Jahresklassen in einem Histogramm dargestellt.


21

Abb. 3: Altersverteilung bei MG (n=19)

Die größte Anzahl der MG ist bei über 50-jährigen zu registrieren. Das Staging der MG erfolgte für alle 19 betroffenen Patienten nach Ossermann. Diese Klassifikation basiert auf dem Auftreten, der Intensität und dem zeitlichen Verlauf der Symptome. Zum Zeitpunkt der Thymektomie wurde 1 Patient (5,2 %) dem Stadium I, davon 0 (0 %) weiblich und 1(5,2 %) männlich, 8 Patienten (42,1 %) dem Stadium IIa, davon 6 (31,5 %) weiblich und 2 (10,5 %) männlich, 5 Patienten (26,3 %) dem Stadium IIb, davon 4 (21,5 %) weiblich und 1 (5,2 %) männlich, 4 Patienten (21,5 %) dem Stadium III davon 3 (5,8 %) weiblich und einer (5,2 %) männlich und 1 Patient (5,2 %) dem Stadium IV davon 0 (0 %) weiblich und 1 (5,2 %) männlich, zugeordnet.


22

Abb. 4: Osserman-Zuordnung bei Myasthenia gravis

Dreiundzwanzig Patienten (57,5 %) hatten eine Zweiterkrankung. Zwei davon (5 %) mit einem malignen Lymphom. Ein Patient (2,5 %) bekam ein Seminom. Zwei Patienten (5 %) litten unter systemischem Lupus erythematodes, einer davon parallel zu MG. Neunzehn Patienten (47,5 %) hatten eine MG. In dieser Gruppe hatte 1 Patient (2,5 %) zugleich eine M. Basedow und je 1 Patient eine autoimmune Kardiomyopathie, Sarkoidose und Plasmozytom.

Das Ergebnis der Thymektomie bei den Patienten mit MG wird nach DeFillipi beurteilt. Die Informationen dazu wurden aus dem Archiv der neurologischen Poliklinik der Charité, durch Hausärzte und betreuende Neurologen sowie direkte telefonische Verbindung mit den Patienten gesammelt.

Tabelle 6: Thymektomierte Patienten mit Myasthenia gravis (n=19)

Ergebnis in Bezug auf den postoperativen Zustand nach DeFillipi et al.

n

Komplette Remission, keine Medikation

1

Asymptomatisch, reduzierte Medikation

6

Klinisch besser, reduzierte Symptome und Medikation

8

Keine Veränderung

1

Verschlechterung

2


23

Tabelle 7: Begleiterkrankung der Thymome (n=40)

Begleiterkrankungen

n (%)

Autoimmune Syndrome

 

Myasthenia gravis

19 (47,5 %)

Lupus erythematodes

2 (5 %)

Kardiomyopathie

1 (2,5 %)

M. Basedow

1 (2,5 %)

Malignome

 

Malignome

1 (2,5 %)

Non-Hodgkin-Lymphom

1 (2,5 %)

Mamma-Tumor

1 (2,5 %)

Hodentumor

1 (2,5 %)

Ovarial-Tumor

1 (2,5 %)

Plasmozytom

1 (2,5 %)


24

4.1.4 Diagnostik

Die Patienten wurden im Rahmen der präoperativen Diagnostik einer konventionellen Röntgendarstellung, CT und MRT unterzogen.

Alle Patienten (100 %) der Studie hatten präoperativ eine Röntgenthorax-Darstellung. 38 Patienten (95 %) wurden einer CT zugeführt. Eine zusätzliche oder kontrollmäßige diagnostische Klärung durch MRT erfuhren 13 Patienten (32,5 %).

Tabelle 8: Diagnostik durch bildgebende Verfahren (n=40)

Verfahren

Zahl

Röntgen-Thorax

40

Computertomographie

38

Magnetresonanztomographie

13

Bei allen 19 Patienten mit MG wurde der Tensilon-Test, die Stimulations-EMG und eine AK-Bestimmung (Anti-Acethylcholin) und bei 2 Patienten eine Anti-Titin-AK-Bestimmung durchgeführt.

Die Tabelle 8 demonstriert den Zeitabstand zwischen Primärdiagnose und Operation. Elf Patienten (57,8 %) wurden innerhalb eines Jahres thymektomiert. Die längste Zeit betrug 15 Jahre bei einem Patienten mit langjähriger MG im Ossermann-Stadium I. Die Indikation wurde nach rapider Verschlechterung zur Klasse IV unter unklaren Bedingungen gestellt. Nach Stabilisierung der Symptomatik wurden die Patienten elektiv operiert.


25

Die durchschnittliche Dauer von der Diagnose bis zur Thymektomie betrug bei einer Mehrheit der Patienten mit Myasthenia gravis (n=19) 35,0 Monate (Median 8).

Tabelle 9: Zeitraum von der Diagnosestellung bis zur Thymektomie bei Patienten mit MG (n=19)

Monate

Anzahl

0-3

3

4-6

5

7-12

3

13-24

1

25-36

2

37-48

2

49-60

0

61-120

1

> 120

2

Gesamt

19


26

4.1.5 Chirugie des Thymus

4.1.5.1 Thymektomie

In einem Zeitraum von 15 Jahren wurden 40 Patienten einer Thymektomie unterzogen. Alle Eingriffe wurden elektiv durchgeführt.

Von 40 Patienten wurden 18 (45 %) einer posterolateralen und 3 (7,5 %) einer anterolateralen Thorakotomie unterzogen, 16 (40,5 %) einer medianen Sternotomie, 3 (7,5 %) wurden mittels Thorakoskopie thymektomiert. Es gab keinen Fall mit einem transzervikalen Zugang.

Tabelle 10: OP-Zugänge (n=40)

 

Anzahl

%

Lat. Thorakotomie

21

52,5 %

Mediane Sternotomie

16

40 %

Thorakoskopie

3

7,5 %

Gesamt

40

100%

Unter den 17 Patienten mit posterolateraler Thorakotomie waren 12 Patienten (70,5 %) mit MG. Weitere 5 Patienten (29,5 %) hatten die Symptomatik der mechanischen Kompression. Alle diese Patienten wurden vor 1993 thymektomiert. Eine Patientin (2,5 %) wurde 7 Jahre später wegen eines Rezidivs reoperiert. Dieses Mal wurde durch eine mediane Sternotomie revidiert.

Drei Patienten (7,5 %) wurden einer anterolateralen Thorakotomie unterzogen. Die erste Patientin hatte einen kleinen Tumor in der re. Hälfte des oberen Mediastinums. Sie hatte einen rechtsseitigen Zugang. Der zweite Patient hatte einen linksseitigen Zugang. Wegen Blutung wurde er revidiert und verstarb am 7. postoperativen Tag. Bei dem dritten Patienten handelte es sich um einen Zufallsbefund, wegen der Größe des Tumors wurde bei einem begonnenen thorakoskopischen Zugang zu einem anterolateralen Zugang konvertiert.

Die Mehrheit der Patienten mit einer medianen Sternotomie wurde nach 1993 operiert. Bei 3 Patienten, bei denen durch einen thorakoskopischen Zugang die Thymektomie durchgeführt wurde, waren 1 Patient mit MG und 2 ohne MG. Bei einer Patientin wurde ein invasives kortikales Thymom mit Infiltration in die Umgebung gefunden. Die Konsequenz war die intraoperative Konversion.

4.1.5.2 Postoperative Phase, Mortalität

Bei der Erhebung wurde die reine Operationsdauer erfasst. Es schließt die Zeit vom Schnitt bis zum Hautverschluss ein. Die Zeiten wurden um fünf Minuten gerundet. Die Operationsdauer betrug im Durchschnitt 105 min.


27

Abb. 5: Operationsdauer (n=40)

Stationäre Verweildauer

Wir unterscheiden zwischen den Patienten mit und ohne MG, um den Effekt der MG auf die Aufenthaltszeit zu zeigen.


28

Abb. 6: Stationärer Aufenthalt mit vs. Ohne MG

Die mediane durchschnittliche Verweildauer betrug 17,5 Tage. Die durchschnittliche Verweildauer auf der Intensivstation betrug median 5 Tage.

Achtunddreißig Patienten (95 %) verblieben bis zu 21 Tage. Bei 24 Patienten (60,0 %) erfolgte die Verlegung innerhalb von drei Tagen postoperativ.

Ein Patient (2,5 %) musste wegen Nachblutung revidiert werden. Er ist am 7. postoperativen Tag verstorben. Die Obduktion zeigte eine Lungenembolie.

4.1.5.3 Resektion und Radikalität (Kasuistiken)

Nach Revision der Operationsberichte konnten wir bei 35 Fällen (87,5 %) der Patienten von einer kompletten Resektion ausgehen. Die Begriffe Exstirpation und Entfernung des Tumors in toto wurden als komplette Resektion interpretiert. Die 5 Fälle (12,5 %) mit inkompletter Resektion hatten folgende Besonderheiten:

Eine 52-jährige Patientin wurde 1986 wegen einer mediastinalen Raumforderung in die Charité eingewiesen. Der Befund war bei einer thorakalen CT festgestellt worden. Anamnestisch war eine Thymektomie im Jahr 1981 bekannt. Die histologische Diagnose hieß Thymom. Aus dem OP-Bericht ist eine inkomplette Resektion zu eruieren. Zwei Jahre nach dem Eingriff hatte die Patientin eine MG entwickelt, die bis dato medikamentös gut eingestellt war. Als Begleiterkrankung war eine Sakoidose bekannt. Die Reoperation im Jahr 1986 wurde mittels einer lateralen Thorakotomie durchgeführt. Dabei fand man neben einem Tumor im oberem Mediastinum eine Metastasierung der Pleura parietalis und visceralis sowie eine Infiltration des Perikards. Die Histologie ergab das Rezidiv eines Thymoms. Das Follow-up ergab bis zur Datenerfassung kein Anhalt auf Rezidiv, die Patientin ist in gutem Allgemeinzustand.

Die zweite 62-jährige Patientin wurde 1993 wegen einem durch CT diagnostizierten mediastinalen Tumor vorgestellt. Sie litt seit Anfang 1992 an Myasthenia gravis und psychiatrischen Symptomen. Konsekutiv wurde eine Thymektomie durchgeführt. Aufgrund des massiven Befalls der benachbarten Organe wurden Perikardanteile, ein Segment des li. Oberlappens der Lunge und ein Wandanteil der Vena anonyma reseziert. Zur Zeit der Datenerfassung war die Patientin am Leben ohne Anhalt auf Rezidiv. Die dritte Patientin war zur Operationszeit 39 Jahre alt. Die Erstoperation wegen eines Thymoms fand 1983 statt. Sechs Monate später entwickelte die Patientin die Symptome einer MG.


29

Bei Verdacht auf Rezidiv wurde sie 1984 in die Charité eingewiesen. Bei der Zweitoperation wurden Thymusreste entfernt. Im Jahr 1990 erfolgte bei Rezidivverdacht ein dritter Eingriff durch einen posterolateralen Zugang. Der Situs zeigte einen großen Tumor im li. Oberfeld bis zum Mediastinum hinreichend mit Invasion der Arteria subclavia sinistra. Ein zweiter Tumor lag in der kaudalen li. Pleurahöhle und ein Tumor am Zwerchfell anliegend vor der Herzspitze. Es wurde das 6. Segment des Unterlappens der Lunge entfernt. Der Eingriff wurde als palliativ beschrieben. Die Patientin wurde einer adjuvanten Radiotherapie (GD 50 Gy) unterzogen. Sie verstarb 1992 infolge eines Rezidivs und Metastasierung.

Der vierte Patient wurde extern 1986 bei Verdacht auf Thymom operiert. Die Pathologie ergab ein Karzinoid. Postoperativ wurde der Patient bestrahlt (GD: 59,4 Gy). Im Jahr 1990 kam es zu einem Lokalrezidiv. Konsekutiv wurde der Rezidivtumor mittels einer medianen Sternotomie in palliativer Absicht entfernt, da zugleich ein Befall von Lunge, Pleura, Zwerchfell und Gefäßen festgestellt wurde. Postoperativ wurde eine Radiotherapie durchgeführt. Der Patient verstarb an den Folgen der pulmonalen Metastasierung im Jahr 1992.

4.1.5.4 Befall der Nachbarorgane, Staging

Der intraoperative Situs wurde durch die Lektüre der Operationsberichte bewertet und der Befall der Nachbarorgane aufgezeichnet. Thymome können in fortgeschrittenen Stadien alle benachbarten Organe infiltrieren. Am häufigsten ist die Pleura befallen, was zur Folge hat, dass Teile der Pleura reseziert werden müssen. Eine Invasion der Lunge und des Perikards folgt. Die Invasivität der Thymome wird als ein unabhängiger prognostischer Faktor in allen Publikationen angeführt. In der Regel ist eine komplette Resektion bei Thymomen im Stadium III und IV selten möglich.


30

Tabelle 11: OP-Zugänge (n=40)

Pleura

6

Gefäße (Vena cava/ V. anonyma)

3

Lunge

6

Perikard

4

Bronchien

1

N. Phrenicus

2

Zwerchfell

2

Die klinisch-histologische Einteilung der Invasionsstadien nach Masaoka et al. wurde auch nach Revision der Operationsberichte und der pathologischen Beurteilung festgestellt und adaptiert. Die Kombination vom Urteil des Operateurs und dem pathologischen Bericht ergibt die Einteilung der Invasionsstadien. Nachfolgend sind die Daten tabellarisch dargestellt. Diese Klassifikation wurde nur für Thymome angewandt. Die Karzinome (4), Zysten (2) und Karzinoide (2) wurden nicht diesem System zugeordnet.

Tabelle 12: Verteilung der Thymustumoren auf die Invasionsstadien nach Masaoka et al.

Masaoka- Anzahl

Stadium

%

I

19

59,4 %

IIa

7

21,9 %

IIb

2

6,3 %

III

4

12,5 %

Gesamt

32

100 %


31

Tabelle 13: Relation des Masaokastadiums zu Rosai, Levine-Klassifikation

In den meisten Studien wurde das Stadium der Thymome als ein unabhängiger Prädiktivfaktor für das kumulative und rezidivfreie Überleben bestimmt. Nachfolgend ist das Verhältnis des Stadiums zu histologischen Subgruppen dargestellt, um das paradoxe biologische Verhalten der Thymome aufzuzeigen.

Tabelle 14: Relation des Masaokastadiums zu Müller-Hermelink-Klassifikation

Das Verhältnis zwischen dem Stadium und der Müller-Hermelink-Klassifikation ist nachfolgend dargestellt.


32

Abb. 7: Beziehung zwischen dem Stadium und Resektionssausmaß

Unsere Daten ergaben bei 32 Patienten mit Thymomen 19 Patienten im Stadium I (59,4 %), 7 Patienten im Stadium IIa (21,9 %), 2 Patienten im Stadium IIb (6,3 %) und 4 Patienten (12,5 %) im Stadium III.

Acht Patienten konnten nicht nach den Kriterien von Masaoka et al. reklassifiziert werden. Da diese Klassifikation nur für Thymome gilt, wurden 2 Zysten (5 %), 2 Karzinoide (5 %) und 4 Karzinome (10 %) nicht eingeschlossen.

4.1.5.5 Histologie

Alle histologischen Präparate wurden im Pathologischen Institut der Charité untersucht und befundet. Aufgrund einiger neuer Forschungsergebnisse bezüglich der Pathologie des Thymus in den 90er Jahren müssten die älteren histologischen Berichte einer Revision unterzogen werden, und wenn notwendig an Klassifikationen adaptiert werden. Die in der Einleitung erwähnten Klassifikationen sind die histogenetische Einteilung nach Marino, Müller-Hermelink et al., die klinisch-histologische Einteilung der Invasionsstadien nach Masaoka et al. und die von Rosai und Levine vorgeschlagene Klassifikation der benignen und malignen Tumoren. Sie bilden die Basis der Adaptation und Reklassifizierung der pathologischen Begutachtung. Die histogenetische Klassifikation nach Marino, Müller-Hermelink erforderte eine Reklassifizierung aller pathologischen Berichte, da sich diese Einteilung erst in den 90er Jahren etablierte. Die entsprechende Adaptation ergab die folgenden Resultate.


33

Tabelle 15: Verteilung der Thymustumoren nach Marino, Müller-Hermelink (n=38)

 

Anzahl

%

Medullär

8

21,1 %

Mix

11

28,9 %

Prädom. kortikal

1

2,6 %

Kortikal

12

31,6 %

Karzinome/Karzinoide

6

15,8 %

Gesamt

38

100 %

In unseren Daten überwiegen die kortikalen Thymome, 12 Patienten (30 %) hatten ein kortikales Thymom, gefolgt von gemischten kortiko-medullären Formen bei 11 Patienten (27,5 %). Die medullären Thymome waren mit 8 Fällen (20 %) präsent. Ein Fall (2,5 %) mit prädominant kortikalem Thymom war nachweisbar. Es gab 4 Fälle mit Thymuskarzinomen (10 %) und jeweils 2 (5 %) mit Karzinoiden und Zysten.

Nachfolgend sind die Fällezum Ausmaß der Resektion in Beziehung gesetzt.

Abb. 8: Verhältnis der Resektion zur Histologie.


34

Von 40 Patienten wurde bei 2 (5 %) eine Thymuszyste und bei 2 (5 %) ein Karzinoid nachgewiesen.

Die Einteilung nach Rosai, Levine (1976) beinhaltet eine Differenzierung der Thymome in benigne und maligne Thymome auf der Basis ihres biologischen Verhaltens, d.h. der Invasivität. Unsere Patientendaten zeigten ein Überwiegen der benignen Formen, d.h jener Tumoren ohne zytologische Malignitätskriterien, ohne Zeichen der Infiltration und ohne Metastasen. Neunzehn Patienten (47,5 %) gehörten zu dieser Gruppe. Die Anzahl der Patienten der Kategorie I der malignen Tumoren, das heißt Tumoren ohne zytologische Malignitätskriterien, aber mit lokaler Infiltration, betrug 15 (37,5 %). Zur Kategroie II konnten 4 Patienten (10 %) mit Karzinom und 4 Fälle (10 %) mit Karzinoiden zugeteilt werden.

Tabelle 16: L-Klassifikation (n=40)

 

Anzahl

%

Benigne

19

47,5 %

Maligne Kat: I

15

37,5 %

Maligne Kat. II

6

15 %1

Gesamt

40

00 %

Nachfolgend sind die Thymome zum Resektionsgrad in Beziehung gesetzt.

Abbildung 9.: Die Beziehung der Rosai, Levine-Kategorien zum Resektionsausmaß


35

4.1.6 Radiotherapie (RT)

Die adjuvante Radiatio in der postoperativen Phase ist bei invasiven Thymustumoren indiziert. In unserem Patientengut wurden insgesamt 8 Patienten einer postoperativen Radiotherapie unterzogen. Eine Patientin (2,5 %) wurde einer neoadjuvanten Radiotherapie unterzogen.

Tabelle 17: Patienten (n= 8) mit postoperativer Radiotherapie

Diagnose

RTx (GD:Gy)

Verlauf

1-kortikalesThymom

59,4

Nachuntersuchung 1999

2-gemischt. Thymom

30

1983 präoperative Radiatio, Operation

3-kortikales Thymom

50,4

2x (1993, 1997), Metastasen , 4/99 verstorben

4-kortikales Thymom

50,4

1x 1990, Metastasen, 9/92 verstorben

5-Karzinom

59,4

Operation 7/98, Radiatio postoperativ, 1999 am Leben

6-Karzinom

59,4

1999 am Leben

7-Karzinom

59,4

plus Chemotherapie, 1999 am Leben

8-Karzinoid

59,4

1986 Operation+Radiatio, 1990 Operation+Radiatio, Metastasen, 1992 verstorben

4.1.7 Chemotherapie (ChT)

Die Rolle der ChT in der Therapie der fortgeschrittenen invasiven Thymustumoren ist unumstritten. Ein weitgehend angewandtes Therapieschema gibt es für Thymome im Stadium III und IV, sowie für Thymuskarzinome unabhängig vom Stadium.

In unserem Patientengut wurden 3 einer Chemotherapie unterzogen.

Tabelle 18: Patienten mit postoperativer Chemotherapie

Diagnose

Regime

Zyklen

Karzinom

Cisplatin,Etopsid, Ifosfamid

6

Karzinom

Cisplatin,Vindestin,Ifosfamid

3

Thymom

Cisplatin,Vindestin, Ifosfamid

6

Bei dem Fall des Thymoms handelte es sich um eine Patientin, die sich 1987 bei Verdacht auf ein Thymom einer Thymektomie unterziehen musste. 1991 und 1992 gab es in den Nachsorgeuntersuchungen Verdacht auf Rezidive, die bestätigt wurden. Im Jahr 1993 wurde ein mediastinales Rezidiv und subphrenische Metastasierung festgestellt. Konsekutiv wurde der mediastinale Tumor entfernt und eine Splenektomie durchgeführt. Die pathologische Aufarbeitung ergab ein kortikales metastasierendes Thymom. Im gleichen Jahr wurden Metastasen im Brustwirbelkörper 7/8 entdeckt. Es folgte eine perkutane Strahlentherapie des Mediastinums und der BWK-Region mit einer Gesamtdosis von 40 Gy. Bei Verschlechterung der Klinik und weiterer Metastasierung wurde palliativ 1995 eine Polychemotherapie und Radiotherapie durchgeführt. Die Patientin verstarb 1999 infolge weiterer Metastasen. Eine andere Patientin mit einem Thymuskarzinom wurde 1997 thymektomiert. Die geplante adjuvante Radiotherapie wurde wegen Pleuraergüssen unklarer Genese aufgeschoben. Es wurde eine Polychemotherapie mit Cisplatin, Ifosfamid und Vindestin in 3 Zyklen durchgeführt. Die Radiatio konnte Anfang 1998 mit einer Gesamtdosis von 59,4 Gy durchgeführt werden. Die Patientin ist zur Zeit der Datenerfassung in mäßigem Allgemeinzustand und in der Nachkontrolle rezidivfrei. Die zweite Patientin mit einem


36

Thymuskarzinom wurde 1996 aufgrund eines mediastinalen Tumors thorakotomiert, der Eingriff wurde aufgrund der thorakalen Dissemination im palliativen Sinn durchgeführt und beendet.

Postoperativ wurde eine palliative ChT mit Cisplatin, Ifosfamid und Etopsid in 6 Zyklen durchgeführt. Konsekutiv unterzog sich die Patientin einer RT (Gesamtdosis 59,4 Gy). Zwei Jahre später wurden thorakale Metastasen festgestellt. Die Patientin ist zur Zeit der Datenerfassung im mäßigen Allgemeinzustand in einer Einrichtung für alternative Verfahren in Behandlung.

4.1.8 Langzeitverlauf (Follow up)

Alle thymektomierten Patienten ab dem 01.01.1983-31.12.1998 wurden in die Studie eingeschlossen. Ein Patient ist frühpostoperativ verstorben, bei 2 Patienten war die Todesursache nicht ermittelbar. Bei den verbliebenen 37 Patienten betrug der mittlere Beobachtungszeitraum bis zur aktuellen Datenerhebung oder bis zum Tod 60,6 Monate (Median 24,5). Die Daten wurden in den Archiven der Chirurgischen, Neurologischen und Strahlentherapeutischen Kliniken der Charité und die zusätzlichen Informationen bei betreuenden Hausärzten und Neurologen oder duch ambulante Vorstellung der Patienten erhoben.

4.1.9 Letalität

Hier wurde zwischen der intraoperativen bzw. frühpostoperativen Phase sowie Krankenhaus-Letalität innerhalb von 30 Tagen unterschieden.

Es gab keine intraoperative Letalität.

Die Letalität in der frühen postoperativen Phase (30 Tage) betrug 2,5 %. Ein Patient (2,5 %) verstarb am 3. postoperativen Tag (30-Tage-Letalität). Der Patient musste wegen eines unmittelbar nach dem Operationsende eingetretenen Herzstillstandes reanimiert und revidiert werden. Es wurde eine Blutung in der Vena brachiocephalica vorgefunden, die durch eine Ligatur versorgt wurde. Nach 7 Tagen Aufenthalt auf der Intensivstation verstarb der Patient an den Folgen eines Kreislaufversagens. Die Obduktion zeigte eine Lungenembolie.

Die Gesamtletalität aller in der Studie erfassten Patienten bis zum Ende der Datenerfassung betrug 20 % (n=8). Die Todesursache konnte insgesamt bei 6 Patienten ermittelt werden. Bei 2 Patienten war eine sichere Klärung der Todesursache nicht möglich. Der in der früh postoperativen Phase verstorbene Patient wurde oben erwähnt.

2 Patienten sind nach Verschlechterung der MG-Symptomatik und infolge von eintretender und nicht erfolgreich therapierter MG-Krisen jeweils nach 7 und 11 Monaten postoperativ verstorben. Beide Patienten waren regulär in externer Behandlung im Wohnort. Eine Patientin erlitt 9 Jahre nach dem Eingriff eine Myokarditis mit konsekutivem Herzversagen und verstarb. Ein Patient mit einem Zweitmalignom, einem Seminom, verstarb 2 Jahre nach einem Rezidiv infolge der Verschlechterung des Allgemeinzustandes trotz intensivtherapeutischer Behandlung. Eine Patientin verstarb 12 Jahre nach der Thymektomie infolge multipler Metastasierung.

Nachfolgend sind die verstorbenen Patienten aufgelistet.


37

Tabelle 19: Verstorbene Patienten

Alter/ Geschlecht

Histologie MMHK

STADIUM Masaoka

ÜberlebenMonate

Todesursache

41/w

Kortikales Thymom

III

21

Metastasen

46/w

Kortikales Thymom

I

108

Myokarditis

42/m

Gemischt

IIb

11

MG-Krise

49/m

Karzinoid

-

28

Malignomrezidiv

65/m

Kortikales Thymom

IIa

<1

Lungenembolie

55/w

Präkortikal dominant

I

7

MG-Krise

45/w

Kortikales Thymom

III

72

-

56/w

Kortikales Thymom

III

24

-

4.1.9.1 Rezidive

Bei 4 (10 %) der thymektomierten Patienten handelte es sich um Rezidive, die nachfolgend dargestellt sind.

Tabelle 20: Rezidive

Diagnose

1.OP

2.OP

Verlauf

KortikalesThymom

1987

1993

WK-Metastasen,Chemoradiatio,Re-Operation

KortikalesThymom

1981

1986

Nachuntersuchung 1999

KortikalesThymom

1983

1990

Operation Lungenmetastasen:1992 verstorben

Karzinoid

1986

1990

Seminom (1982), 1992 verstorben

Die erste Patientin in der Tabelle litt seit Anfang 1987 unter einer MG. Sie wurde 1987 thymektomiert. Im Jahr 1992 wurde ein Rezidiv und eine subphrenische Metastase nachgewiesen. 1993 erfolgte die Zweitoperation, in der das Thymomrezidiv und die Milz entfernt worden sind. Konsekutiv wurde die Patientin 1995 einer Chemoradiatio unterzogen, 1997 wurde wegen einer Metastasierung eine Leberteilresektion durchgeführt. Sie verstarb 1999 wegen multipler Metastasierungen und Reoperationen.

Die zweite Patientin wurde 1981 thymektomiert. Im Jahr 1986 wurde in der Nachuntersuchung ein Rezidiv festgestellt und entfernt. Die Patientin ist zur Zeit der Datenerfassung rezidivfrei und am Leben.

Die dritte Patientin wurde extern wegen eines Thymoms 1983 operiert. Der Erstoperateur ging, laut Operationsbericht, von einer kompletten Resektion aus. Die Patientin wurde wegen eines Rezidivs und Metastasierung 1990 zuerst einer RT unterzogen und dann operativ im palliativen Sinn revidiert. Sie verstarb 1992 infolge der Metastasierung.

Der vierte Patient wurde 1986 thymektomiert, bei einem Rezidiv und Metastasen sowie einem nachgewiesenen Hodentumor. Der Patient wurde 1990 in palliativer Absicht revidiert (mittels medianer Sternotomie) und einer Radiotherapie unterzogen. Er verstarb 1992 infolge der Metastasierung des Zweittumors.


38

4.1.9.2 Univariate Analyse der Prädiktivfaktoren durch die Kaplan-Meier-Methode

Das Überleben und die Funktion der Überlebenswahrscheinlickeit der Patienten wurde mit der Methode von Kaplan-Meier errechnet.

Die Kaplan-Meier-Methode wird zur Errechnung des kumulativen Überlebens sowie zu dessen graphischer Darstellung verwendet. Diese Methode errechnet die kumulative Wahrscheinlichkeit des Überlebens zu einem bestimmten Zeitpunkt (hier des Todes), für zensierte Fälle, die entweder keiner Nachuntersuchung zugänglich waren oder bis zu diesem Zeitpunkt am Leben sind. Wie haben die thymombedingte Letalität errechnet und auf einen Vergleich zur nicht-thymombediengten Letalität verzichtet, da einerseits die Fallzahl (n=40) und die Sterberate (n=6) zur statistisch adäquaten, separaten Auswertung des Überlebens gering sind und andererseits bei den Todesursachen eine Imbalance zu ungunsten der Thymome entstünde und damit keine realistische Bewertung der Überlebensfunktion vorgenommen werden kann.

Als potentielle Prädiktivfaktoren wurden die in der Literatur am häufigsten berichteten Faktoren betrachtet. Das Invasionsstadium nach Masaoka, die histogenetische Klassifikationen von Müller-Hermelink und die histopathologische Klassifikationen von Rosai, Levine, das Resektionsausmaß, die MG sowie das Alter wurden hinsichtlich ihres Einflusses auf das Überleben der Patienten untersucht. Es ist anzumerken, dass die Ergebnisse der Unterschung der histogenetischen und histopathologischen Klassifikationen nachträglich im Sinne der Evaluierung der neuen WHO-Klassifikation verwendet werden können.

Nachfolgend sind die Kaplan-Meier-Kurven für n=40 dargestellt.


39

Abbildung 10. Kumulatives Überleben (n=40)

Die Kurve des kumulativen Überlebens bei 40 Patienten zeigt ein 3-Jahres-Überleben von 89 %, 5-Jahres-Überleben von 83 % und ein 10-Jahres-Überleben von 74 %. Der Mittelwert beträgt 12 Jahre mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 10-13 Jahren. Der Medianwert beträgt 4 Jahre. Es wurde dann in mehreren Schritten nach Unterteilung der o.g. Variablen in Subgruppen, ein Vergleich zwischen diesen Variablen mittels der Kaplan-Meier-Methode gezogen. Es wurde die Log-Rank-Methode verwendet, um die statistische Signifikanz der Subgruppen zu untersuchen.


40

Abbildung 11. Der Einfluss des Masaoka-Stadiums auf das Überleben (n=32)

Die Kurve des Überlebens in Bezug auf das klinische Invasionsstadium zeigt eine deutliche Korrelation verschiedener Stadien zum Überleben. In der Literatur wird das Invasionsstadium einheitlich als ein relevanter prognostischer Faktor betrachtet.

Die Kurven zeigen eine deutliche Verkürzung des Überlebens bei Stadium IIa und III. Das Stadium-I zeigt ein kürzeres Überleben als IIb. Der Log-Rank-Test zeigte keine Signifikanz.

Ein Vergleich zwischen dem nicht-invasiven Stadium I und dem invasiven Stadium III zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede, obwohl der Kurvenverlauf eine Differenz im Überleben Zugunsten des nicht-invasiven Stadiums I anzeigt. Nach 10 Jahren kommt es auch im Stadium-I zu einer Reduktion der Überlebenswahrscheinlickeit .


41

Abbildung 12. Einfluss des Resektionsgrades auf das Überleben (n=40)

Das Ausmaß der Resektion wird in der Literatur als relevant für das rezidivfreie und kumulative Überleben erachtet. Unsere graphische Präsentation zeigt paradoxerweise eine bessere Überlebenswahrscheinlichkeit in den ersten 2,5 Jahren für die inkomplett resezierten Thymome. Der Verlauf der Kurven ändert sich danach Zugunsten der radikalen Resektion. Es kommt zu einer Verkürzung der Lebenserwartung bei inkomplett resezierten Tumoren nach 5 Jahren. Die 10-Jahres-Kurve unterscheidet sich nur sehr gering. Angesicht der 5 unzensierten Fälle bei der Gruppe der radikalen Resektion, die nicht nur auf das Ausmaß der Resektion zurückzuführen ist, zeigt der Log-Rank-Test keine Signifikanz.


42

Abbildung 13: Einfluss der Müller-Hermelink- Klassifikation auf das Überleben (n= 38)

Wie in der Literatur mehrmals berichtet, ist das Überleben beim medullären Thymom am längsten. Die gemischten Thymome verhalten sich ähnlich, was die bisherigen Berichte über ihr benignes biologisches Verhalten bestätigt.

Die kortikalen Thymome haben eine kurze Überlebenskurve, die ihrer Invasivität entspricht. Die Thymuskarzinome weisen ein aggressives biologisches Verhalten auf.


43

Abbildung 14. Der Einfluss der Myasthenia gravis auf das Überleben (n=40)

Patienten mit MG haben in den ersten 10 Jahren ein besseres Überleben als Patienten ohne MG. Der Verlauf der Erkrankung bei MG-Patienten ist in den ersten 10 Jahren besser. Dies ändert sich nach dem 10. Jahr. Der Log-Rank-Test zeigte keine Signifikanz. Eine definitive Aussage zum Einfluss der MG auf den Verlauf und in Beuzg auf das Überleben ist bisher nicht möglich.


44

Abbildung 15: Einfluss der histolog. Klassifikation nach Rosai, Levine auf das Überleben (n=40)

Der Verlauf der Kurven zeigt eindeutig das bessere Überleben bei den benignen Thymomen. Der Log-Rank-Test zeigte keine Signifikanz.


45

Abbildung 16. Einfluss des Alters bei OP auf das Überleben (n=40)

Das Alter bei der Thymektomie wird in der Literatur als ein prognostischer Faktor erwähnt. Der Verlauf der Kurven zeigt hier eine bessere Überlebenschance für Patienten unter 60. Die Differenz ist aber nicht signifikant.

Aufgrund der Zunahme der Komorbidität im Alter ist dieses Ergebnis zu erwarten und eine solide Schlussfolgerung nicht möglich.


46

4.1.9.3 Multivariate Analyse nach Cox-Regressionsmodel

Tabelle 21: Ergebnisse der MVA

Indikatoren

Signifikanz

Resektion

n.s.

Staging

n.s.

Histologie(MH)

n.s.

Histologie(RL)

n.s.

MG

n.s.

Alter

n.s.

4.2 Ergebnisse der systematischen Literaturanalyse

Die systematische Analyse ergab 191 Artikel aus der Literatur, die den im Methodenteil angegebenen Einschlusskriterien entsprachen. In einem zweiten Schritt wurden diejenigen Artikel selektiert, die als Volltext verfügbar waren. Weiterhin wurden die Publikationen nach den Schwerpunkten: Prognosefaktoren, Radiotherapie, Chemotherapie und den Leitartikeln differenziert. Die Thymektomie wird einheitlich als Therapie der ersten Wahl angesehen. Die Radiotherapie und die Chemotherapie wurden adjuvant und neoadjuvant im kurativen sowie im palliativen Ansatz bei invasiven Thymomen und Thymuskarzinomen angewandt.

Es gab keine Meta-Analysen zu dem Thema Thymome. Es wurden 9 Publikationen berücksichtigt, die explizit als „Übersichtsartikel“ (State of art, current therapy, leading article, natural history) bezeichnet waren. Damit kann ein chronologischer Überblick über die Schwerpunkte und Standards der Therapie der Thymome dargestellt werden, und die Konstanten und Veränderungen der Therapie können nachvollzogen werden.

In der Datenbank "Medline" gab es vier Publikationen, die explizit als "Review literature" verzeichnet sind. Eine Arbeit von der französischen Arbeitsgruppe SOR, die Standards und Therapieempfehlungen gibt, konnte nur als Zusammenfassung gefunden wurden, die Originalsprache ist französisch. Zwei weitere Publikationen befassen sich mit allen mediastinalen Tumoren (Strollo et al. 1999, Nakahara 1989). Alle drei wurden nicht berücksichtigt, da sie unseren Kriterien nicht entsprachen.

Es wurden 25 Artikel, die explizit die Prognosefaktoren untersucht haben, eingeschlossen. Alle Arbeiten wurden auf ihre Angaben über demographische Daten, statistische Verfahren und Schlussfolgerungen hin revidiert und als Tabelle dargestellt.

Bezüglich der Radiotherapie wurden 22 Artikel erfaßt, die den Kriterien konform waren. Die Kasuistiken wurden nicht berücksichtigt. Das Fehlen von genauen Angaben über das Bestrahlungsfeld, über die angewandte Bestrahlungsart-und technik war ein Grund zum Ausschluss.

Über die Chemotherapie wurden 31 Artikel eingeschlossen. Hier wurden Kasuistiken mitberücksichtigt, da aufgrund des experimentellen Charakters der ChT-Studien meistens kleine Fallzahlen vorhanden sind. Die Definition der kompletten und partiellen Remission musste der WHO-Definition entsprechen.

Die Ergebnisse des systematischen Rückblickes werden in zwei Abschnitten präsentiert. Zuerst wird ein Überblick über den aktuellen Stand der Einteilung der Thymome und Thymuskarzinome inklusive relevanter Klassifikationen und Stagingsysteme dargestellt.


47

4.2.1 Aktueller Stand der Stagingsysteme und Klassifikationen der Thymome

4.2.1.1 Stagingsysteme

Die Analyse der Literatur ermöglicht einen chronologischen Überblick über die vorgeschlagenen Stagingsysteme. Wir haben die relevanten Klassifikationen, die sich dauerhaft bewährt und etabliert haben, selektiert und im Folgenden dargestellt.

Die erste Einteilung stammt von Bergh et al. (1978). Diese Klassifikation hob explizit die Invasion des Tumors in das umgebende Gewebe als einen Prädiktivfaktor hervor. Damit wurde versucht, dem paradoxen biologischen Verhalten der Thymome Rechnung zu tragen und ein klinisches System zum Staging zu ermöglichen.

Tabelle 22: Stagingsystem nach Bergh et al. (1978)

Stadium I

Intakte Tumorkapsel oder kapselinfiltratives Wachstum

Stadium II

Perikapsuläres Wachstum in das Fettgewebe

Stadium III

Infiltratives Wachstum in angrenzende Organe (z.B. Perikard, Pleura)

Dieses Stagingsystem wurde mehrmals modifiziert z.B. durch Wilkins und Castlemann (1979).

Im gleichen Zeitraum publizierte die Arbeitsgruppe Rosai, Levine (1976) und später Levine, Rosai (1978) eine auf histopathologischen Kriterien basierende Einteilung der Thymome in benigne und maligne Subtypen. Diese Klassifikation stellt eine Beziehung zwischen den histopathologischen Kriterien und der Invasivität der Thymome her.

Tabelle 23: Rosai, Levine (1976), Levine, Rosai (1978), Suster, Rosai (1991)

Benigne Thymome:

nicht-invasive Thymome

Histologisch benigne Epithelzellen, ohne Infiltration in die Umgebung

Maligne Thymome, Kategorie I:

Invasive Thymome

Histologisch benigne Epithelzellen mit Invasion in die Kapsel/ Metastasen

Maligne Thymome, Kategorie II:

Niedrig maligne Karzinome: Epidermoidzysten, Basaloidkarzinome

Hoch maligne Karzinome: klarzellige, kleinzellige Karzinome, Karzinoide

Der entscheidende Beitrag wurde aber von der Arbeitsgruppe um Masaoka (1981) erbracht. Die Klassifikation erfordert das Urteil des Chirurgen über den makroskopischen Situs und die Beurteilung des Pathologen über den mikroskopischen Invasionsgrad.


48

Tabelle 24: Klinisches Staging nach Masaoka et al. (1981)

Stadium I

Makroskopisch komplett kapselbegrenzter Tumor

Mikroskopisch keine Kapselinfiltration

Stadium II

Makroskopische Infiltration ins umgebende Fettgewebe/ in die mediastinale Pleura

Oder mikroskopische Kapselinfiltration

Stadium III

Makroskopische Infiltration in Nachbarorgane: Perikard, Lunge, große Gefäße

Stadium IV

a-Pleurale/ perikardiale Dissemination

b-Lymphogene/ hämatogene Metastasen

Das Invasionsstadium wird vom Operateur nach der Inspektion des Situs festgelegt. Es wird durch den Pathologen nach Bewertung des Präparates präzisiert und eingeordnet. Die Einteilung nach Masaoka differenziert im Gegensatz zu Bergh zwischen makroskopisch gekapselten Tumoren und den Tumoren mit mikroskopischer Infiltration der Kapsel. Sie unterscheidet weiterhin zwischen mikroskopischer Infiltration „in“ die Kapsel und makroskopischer Invasion in das umgebende Gewebe im Stadium II, wobei bei Bergh et al. das Stadium II als Invasion „durch“ die Kapsel in das umgebende Gewebe definiert ist. Die Masaoka-Einteilung hat sich in der klinischen Praxis, wo die Frage nach der Invasivität des Thymoms entscheidend für die weitere adjuvante Therapie ist, weitgehend bewährt und gehört damit zu den internationalen Standards. Es ist hervorzuheben, dass die Masaoka-Einteilung explizit für Thymome anzuwenden ist und eine Klassifizierung der Karzinome mit Hilfe dieser Klassifikation nicht vorgenommen wird.

Eine andere Klassifikation ist die GETT-Klassifikation nach der French Study Group on Thymic Tumours (1991). Diese Klassifikation wird außerhalb des französischen Sprachraumes selten verwendet.

Der Schwerpunkt ist die Radikalität der Resektion in Bezug auf das Stadium. Als lokal invasive Thymome gelten die Stadien II und III. Stadium IV schließt lokoregionale sowie Fernmetastasen ein. Dadurch wird a posteriori die Kombination aus dem Ausmaß der Resektion und dem histologischen Gutachten zur Beurteilung der Prognose verwendet. Gegenüber der Masaoka-Klassifikation ist dies als ein Vorteil bei der Entscheidungsfindung bezüglich der adjuvanten Therapie anzusehen. Eine vergleichende Arbeit ergab eine Konkordanz von 88 % zwischen den beiden Klassifikationen (Cowen et al. 1995). Leider hat sich dieses System bisher international nicht etablieren können.


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Tabelle 25: Staging-System GETT (1991)

Stadium I

a-komplett kapselbegrenzter Tumor, komplette Resektion

b -mikroskopisch kapselbegrenzt, komplette Resektion, mediastinale Adhäsionen

makroskopisch: potentielle Kapselinfiltration

Stadium II

invasiver Tumor, komplette Resektion

Stadium III

a-invasiver Tumor, komplette Resektion

b-invasiver Tumor, Biopsie

Stadium IV

a-periphere pleurale oder supraklavikuläre Metastasen

b-Fernmetastasen

4.2.1.2 Histologische Klassifikationen

Die histologische Klassifikation der Thymome ist bis dato ein wichtiger Schwerpunkt der Diskussionen über die Thymome in der Literatur. Entsprechend haben wir in unserer Analyse der Literatur Publikationen mit dieser Fragestellung fokussiert. Nachfolgend wird nach einer kurzen Einleitung ein chronologischer Überblick über die relevanten histologischen Klassifikationen gegeben.

Die Thymome zeigen unterschiedliche zelluläre und strukturelle Differenzierungsmuster. Die zytologische Architektur, der Grad der Differenzierung sowie die Zusammensetzung der Zellkomponenten sind die Grundlage der Beurteilung. Die zellulären Komponenten der Thymome sind originäre epitheliale Zellen und Lymphozyten. Die epithelialen Thymuszellen werden als die maligne Komponente der Thymome und der Thymuskarzinome angesehen. Die Lymphozyten werden heute als benigne Komponente betrachtet. Wenn auch einige histologische Subtypen größeres malignes Potential besitzen, ist die Invasivität der Tumore aber entscheidend für die Prognose (Salyer, Eggleston 1976, Batata et al. 1974, Bernartz et al.1973).

Anfänglich wurden die Thymome bezüglich der Prädominanz von lymphozytären oder epithelialen Komponenten und der zellulären Differenzierung eingeteilt (Lewis et al. 1987, Verley, Hollman 1985, Salyer, Eggleston 1976, Bernartz et al. 1973). In den beiden ersten Systemen hatten die epithelialen Komponenten eine größere Tendenz zur Invasion und schlechteren Prognose.

Tabelle 26: Histologische Klassifikation nach Bernartz et al. 1973

Prädominant lymphozytär

Gemischt lymphoepithelial

Prädominant epithelial

Spindelzellen

Rosai, Levine et al. (1976, 1978) und Rosai, Suster et al. (1991) teilten die Thymustumoren in eine benigne, nicht-invasive Gruppe und in eine maligne, invasive Gruppe, die in Kategorie I (maligne Thymome) und Kategorie II (Karzinome) unterteilt wurde.


50

Die Ergebnisse der histochemischen und immunologischen Studien zeigten, dass Thymome und Thymuskarzinome rein epithelialer Herkunft sind (Loehrer 1993, Laurioloa et al. 1981). Die Arbeitsgruppe um Müller-Hermelink aus Würzburg schlug 1985 eine neue Klassifikation für Thymome und Thymuskarzinome vor. Die neue histogenetisch begründete Klassifikation teilt die Tumoren nach der Dominanz der epithelialen Untergruppen in medullär, kortikomedullär, prädominant kortikal, kortikal und in gut differenzierte Karzinome und Karzinome verschiedener Genese ein (Marino, Müller-Hermelink et al. 1985, Kirschner, Müller-Hermelink 1989). Unter den vorgeschlagenen Subgruppen der Thymome zeigen kortikale Thymome eine größere Invasivität und Rezidivhäufigkeit (Loehrer 1993). Kornstein et al. konnten 1988 die potentielle Invasivität von kortikalen Thymomen bestätigen. Einige Arbeitsgruppen berichteten, dass diese Klassifikation ein unabhängiger Prädiktivfaktor des Überlebens bei Thymomen ist (Lardinois et al. 2000, Schneider et al. 1997, Quintanilla-Martinez et al. 1994, Pescarmona et al. 1990).

Tabelle 27: Histogenetische Klassifikation nach Marino u. Müller Hermelink et al. (1985)

1- Medulläre Thymome

2-Kortiko-medulläre Thymome

3-Prädominant kortikale Thymome

4-Kortikale Thymome

5-Gut differenzierte Thymuskarzinome (GDTK)

6-Thymuskarzinome verschiedener Differenzierung

Die Literaturanalyse ergab, dass die Müller-Hermelink-Klassifikation und das Rosai, Levine-System am häufigsten in der letzten Dekade des vergangenen Jahrhunderts verwendet wurden. In der folgenden Gegenüberstellung der beiden Klassifikationen wird die Verbindung der histogenetischen mit den klinisch-histopathologischen Komponenten aufgezeigt und damit ihre Bedeutung für die umfassende Bewertung der Thymome unter einem klinischen Aspekt nachhaltig betont.

Tabelle 28: Vergleich der Thymom-Klassifikationen von Rosai u. Levine (1976) bzw. Levine u. Rosai (1978) und der sog. histogenetischen Klassifikation nach Marino u. Müller-Hermelink

Rosai u. Levine

Müller-Hermelink

Gutartige Thymome

Medulläre Thymome

 

Kortiko-medulläre ("composite") Thymome

Maligne Thymome, Kategorie I

Prädominant kortikale ("organoid") Thymome

 

Kortikale Thymome

Gut differenzierte Thymuskarzinom

Maligne Thymome, KategorieII

Thymuskarzinome verschiedener histologischer

Differenzierung

Die Rolle der vorherrschenden Zelltypen wurde längere Zeit als ein relevanter Faktor betrachtet. Das Verhältnis zwischen epithelialen Zellen und den Lymphozyten wurde als ein wichtiges Merkmal des biologischen Verhaltens angegeben, um die Invasivität zu bewerten (Salyer, Eagleston 1967, Bernartz 1961). Kornstein konstatierte 1995, dass die Dominanz eines Zelltypes keine Signifikanz als prognostischer Faktor besitzt. Die in der Literatur berichtete Überlebensrate soll in der folgenden Tabelle präsentiert werden.


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Tabelle 29: Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten epithelialer Thymustumoren (Literaturdaten)

 

Überlebensrate

 

Autoren

5 Jahre

10 Jahre

Bernartz et al. (1961))

63, % (55/87)

50,0 % (23/46)

Masaoka-Stadium I

196,2 % (25/27)

66,7 % (8/12)

Masaoka-Stadium II

85,7 % (6/7)

60,0 % (3/5)

Masaoka-Stadium III

69,6 % (16/23)

58,3 % (7/12)

Masaoka-Stadium IV

50,0 % (2/4)

0 % (0/2)

Die Analyse der aktuellen Literatur zeigt einen Kompromiss in der Frage der histologischen Klassifikation der Thymome. Im Jahr 1999 wurde in zwei internationalen Symposien über die definitive Nomenklatur und Klassifikation der Thymome kontrovers diskutiert (Leiden und Neapel, Marx, Müller-Hermelink 1999). Die WHO-Kommission unter der


52

Leitung von Juan Rosai hat für die Thymome eine neue Klassifikation vorgeschlagen. Sie teilt insgesamt die epithelialen Thymustumoren in drei Typen: A, B und C. Die Gruppe A beinhaltet die epithelialen Zellen mit spindelförmigen oder ovalen Zellen. Die Gruppe B beinhaltet Zellen in dentritischer oder epitheloider Form. Die Gruppe B wird nach der steigenden Ratio der epithelialen und lymphozytären Komponenten und nach der Rate der Zellatypien in drei Untergruppen B1/ B2/ B3 geteilt. Thymome, die beide Zellformen kombinieren, werden als AB klassifiziert. Die Gruppe C besteht aus nicht-organotypischen Karzinomen des Thymus. Müller-Hermelink und Marx haben 1999 versucht, die neue Klassifikation zu ihrer eigenen Klassifikation in Beziehung zu setzen. Im Folgenden wird diese Relation der drei Einteilungen dargestellt.

Tabelle 30: Vergleich der Thymom-Klassifikationen von Levine u. Rosai (1978), der sog. histogenetischen Klassifikation nach Marino u. Müller-Hermelink (1985) und der WHO-Klassifikation (1999).

Rosai u. Levine

Müller-Hermelink

WHO

Gutartige Thymome

Medulläre Thymome

A

 

Kortiko-medulläre ("composite") Thymome

AB

Maligne Thymome, Kategorie I

Kortikale Thymome

B1

 

Prädominant kortikale ("organoid") Thymome

B2

 

GutdifferenzierteThymuskarzinome

B3

Maligne Thymome, Kategorie II

Thymuskarzinome verschiedener histologischer Differenzierung

C

Das biologische Verhalten der Thymome ist nach den etablierten onkologischen Kriterien für benigne und maligne Tumoren nicht beurteilbar. Durch die histologischen Veränderungen wie die Zellatypie, die Mitoserate, das Differenzierungsmuster allein kann das Verhalten nicht vorausgesagt werden (Wilkins et al. 1999). In Anlehnung an die Empfehlungen von Otto aus dem Jahr 1998 werden wir die Subgruppen der Klassifikation nach Marino, Müller-Hermelink (1985) unter dem Prädikat benigne und maligne der Kategorie I und II, definiert nach Rosai, Levine (1976 bzw. 1978) darstellen. Man kann damit den klinisch-prognostischen und therapeutischen Aspekten der Thymome gerecht werden.


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Nichtinvasive oder benigne Thymome (Rosai u. Levine 1976):

Medulläre und Mischthymome (Müller-Hermelink 1985)

Hierbei handelt es sich um gekapselte Thymome oder „circumscribed thymomas“. Infiltrationen der benachbarten Strukturen liegen nicht vor. Sie sind durch das Fehlen zellulärer Atypien gekennzeichnet (Rosai u. Levine 1976, Müller-Hermelink et al.1985).

Die Thymomzellen sind überwiegend spindelförmig differenziert. Sie haben uniforme, länglich ovale Kerne mit kleinen Nukleoli und einem schmalen Zytoplasmasaum. Mitosen sind selten. Epidermoide Differenzierungsmuster oder Hassal-Körperchen fehlen. Das Tumorgewebe ist von wenigen Lymphozyten durchsetzt. Man findet eine Kompartimentierung von Tumorgewebe und tumor-assoziierten Lymphozyten. In der Immunhistologie der Thymome findet sich ein komplexes Profil der Keratinozyten. Alle Thymome koexprimieren epitheliale (CK 8,18,19) und stratifizierungsspezifische Zytokeratine (CK 5/14/15/17 ). Fukai et al. (1993) fanden in nahezu allen Thymomen die Zytokeratine 8,13,16,19. Die medullären Thymome zeigen eine Prädominanz von CK 14. Medulläre Thymome sind seltener als kortikale Thymome (Otto 1998). Noch seltener sind kortiko-medulläre Thymome mit medullärer Prädominanz. Müller-Hermelink et al. berichteten 1986 von 3 medullären Thymomen und 4 prädominant medullären Mischthymomen in einem Kollektiv von 58 Fällen. Bezüglich der Zahlen werden wir uns auf dieses Kollektiv beziehen.

Die Prognose der medullären Thymome soll nach Marino, Müller-Hermelink (1985) im Vergleich zu den anderen Tumortypen sehr gut sein.

Invasive oder maligne Thymome Kategorie I (Rosai u. Levine 1976):

Kortikale und prädominant kortikale Thymome (Müller-Hermelink 1985)

Diese Gruppe ist durch minimale Zellatypien, Kapseldurchbrüche und lokale Infiltration charakterisiert.

Die Tumoren zeigen eine trianguläre Lobulierung. In den meisten Präparaten werden als typische und differentialdiagnostisch relevante Strukturen die perivaskulären Spalträume vorgefunden. Die epithelialen Tumorzellen sind z.T. palisadenartig um die perivaskulären Spalträume formiert. Die Zellen enthalten große Zellkerne mit z.T. prominenten Nukleoli. Zellverbände mit unscharfen Zellgrenzen scheinen „nicht-kohäsiv“ zu sein, aber in immunhistologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass feine Zytoplasmafortsätze retikulär verbunden sind. Man findet bei diesen Tumoren eine Assoziation kleiner, blasenartiger Lymphozyten, die immunphänotypisch den kortikalen Lymphozyten entsprechen. Die funktionelle Bedeutung dieser Lymphozyten ist nicht geklärt (Otto 1998). Diese Tumoren zeigen häufiger als medulläre Thymome Infiltrationen des fibrösen Kapselgewebes und des parathymischen Weichteilgewebes bzw. der angrenzenden Organstrukturen. Bezüglich der Immunhistologie findet sich bei den kortikalen Thymomen eine Prädominanz von CK 5, 15. Eine lokale Expression von CK 6 ist typisch. Fukai et al. (1993) fanden eine vermehrte Expression von CK 13.

In prognostischer Hinsicht zeigen diese Tumoren einen deutlich schlechteren Verlauf als die medullären Tumoren (Kirschner et al. 1989, Kirschner u. Müller-Hermelink 1989, Pescarmona et al. 1990, Kuo et al. 1993, Quintanilla-Martinez et al. 1994, Close et al. 1995, Otto 1998). Dabei korreliert die schlechtere Prognose mit dem Ausmaß der Kapselinfiltration.


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Invasive oder maligne Thymome Kategorie II (Rosai u. Levine 1976):

4.2.1.3 Organotypische Karzinome (Marino, Müller-Hermelink 1985)

Gut differenzierte Thymuskarzinome

In den Jahren 1989 und 1992 haben Kirchner und Müller-Hermelink bzw. Kirchner et al. einen organotypischen Thymustumor von niedrigem Malignitätsgrad als gut differenziertes Thymuskarzinom beschrieben. Diese Tumorform kann hinsichtlich des geringen malignen Potentials der Kategorie I nach Levine und Rosai (1978) zugeordnet werden.

Allerdings ist die Eigenständigkeit dieses Karzinoms als Entität nicht allgemein akzeptiert (Kornstein et al. 1988, 1992, 1997, Shimosato 1994). Das gut differenzierte Thymuskarzinom manifestiert sich im mittleren und höheren Alter (14-76 Jahre in der Serie von Kirchner et al. 1992). Anders als bei den nicht-organotypischen Karzinomen sind GDTK häufiger mit Myasthenia gravis assoziiert. Die Rezidivrate ist hoch. Kirchner et al. (1992) fanden bei 80 % der Fälle eine Infiltration des parathymischen Gewebes. Die Zellen sind klein, das Zytoplasma ist hell, oxy- oder basophil. Die Zellkerne sind oval und unregelmäßig gekerbt . Mitosen sind häufig. Tumorassoziierte Lymphozyten sind insgesamt wenig nachweisbar. Es sind eher kleine, reife T-Lymphozyten.

Bezüglich der Immunhistologie unterscheiden sich alle Thymuskarzinome von den Thymomen in der zusätzlichen Expression von CK 18 (Fukai et al. 1993), was neben anderen Keratinozyten spezifisch für das Karzinom sein soll.

4.2.1.4 Nicht-organotypische Karzinome

Diese Gruppe ist durch eindeutige zytologische Kriterien der Malignität, durch ein invasiv destruierendes Wachstum und durch hämatogene und lymphogene Metastasierung gekennzeichnet. Die Karzinome kommen häufig in heterogener Zusammensetzung vor, so dass eine klare Grenzsetzung nicht immer möglich ist. Das mittlere Lebensalter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 48 Jahren (Otto 1998). Männer sind im Verhältnis 2:1 häufiger betroffen. Diese Karzinome sind selten mit Myasthenia gravis assoziiert (Wick, Rosai 1990, Kornstein 1995). Die von Rosai und Suster (1991) eingeführte Teilung der Karzinome in niedrig maligne und hoch maligne ist bisher gültig.


55

Tabelle 31: Einteilung der Thymuskarzinome

Karzinome mit niedrigem Malignitätsgrad:

Plattenepithelkarzinome

Mukoepidermoid Karzinome

Basaloide Karzinome

Karzinome mit hohem Malignitätsgrad:

Lymphoepitheliom-ähnliche Karzinome

Undifferenziert/anaplastische Karzinome

Sarkomatoide Karzinome

Klarzellige Karzinome

Neuroendokrine (Karzinoide) Tumore (NT)

Neuroendokrine Tumore (NT) wurden erstmals als eigenständige Entität 1972 von Rosai u. Higa in Details definiert. Es handelt sich um sehr seltene Tumoren (Otto u. Hüsselmann 1976, Otto et al. 1977 und 1998). Auch in der Literatur findet man Einzelkasuistiken (Löwenthal et al. 1974, Huntrakoon et al. 1984, Kuo 1994). Wick et al. (1980, 1982) fanden im Material der Mayo Clinic zwischen 1953 und 1978 unter 173 Mediastinaltumoren 7 (4 %) Karzinoide.

Unter klinischen Aspekten können NT in drei Klassen unterteilt werden:

  1. Zufallsbefunde
  2. Tumore mit lokaler Symptomatik: präkordialer Schmerz, Einflußstauung und Herzrythmusstörung.
  3. Systemisch-endokrine Manifestation: MEN I/ MEN II oder in etwa 34 % als paraneoplastische Endokrinopathie in Form eines ektopen ACTH-Syndroms.

Das Geschlechtsverhältnis liegt bei 3:1 (m:w). Das mittlere Alter bei der Diagnosestellung liegt zwischen 40-50 Jahren. Etwa die Hälfte aller NT sind von einer derben Kapsel begrenzt. Es sind solide, grau-weiße Tumoren, die septiert und von herdförmigen Nekrosen und Hämmorrhagien, sowie kalkigen Inkrustationen durchsetzt sein können. Der Begriff des Karzinoids wird allmählich durch den der NT ersetzt (Otto 1998). Man geht davon aus, dass die Zellen des neuroendokrinen Systems terminale Differenzierungen ortsständiger „Stamm“-Zellen sind. Histologisch werden die neuroendokrinen Tumoren unterteilt in (Rosai et al. 1976, Wick u. Rosai 1990 a, b):

  1. Gut differenzierte Karzinome (Grad I, typische Karzinoide)
  2. Intermediär differenzierte Karzinome (Grad II, typische Karzinoide)
  3. Kleinzellige Karzinome vom oat-cell-typ (Grad III, niedrig differenzierte Karzinoide)

In den NT können konstant Chromogranin A und C, Enolase, S-100 Protein und PGP 9.5


56

vorkommen, die alle in diversen Studien als spezifische Marker bestimmt werden konnten (Otto 1998). Differentialdiagnostisch kommen mediastinale Paragangliome, spindelzellige Thymome, Seminome oder Metastasen in Frage.

Die NT sind maligne Tumoren (Caceres et al. 1998). Etwa 60 % zeigen eine Infiltration angrenzender Thoraxorgane. In über 50 % findet man mediastinale und zervikale Lymphknotenmetastasen (Levine u. Rosai 1978). Was die Frage der Rezidive betrifft, konnten Otto et al. (1998) zeigen, dass unter den 25 NT, die seit 1976 aus dem Schrifttum zusammengestellt wurden, trotz radikaler operativer Tumorentfernung in 11 Fällen (44 %) sowohl lokale Rezidive mit örtlicher Lymphknotenmetastasierung als auch hämatogene Fernmetastasen auftraten, und zwar in einem Zeitraum zwischen 1 ½ und 14 Jahren (Otto u. Hüsselmann 1976). Die 5-Jahres-Überlebensrate wurde mit 65,4 % und die 10-Jahres-Überlebensrate mit 46,2 % angegeben.

Differentialdiagnosen : Andere Thymusneubildung

Thymushyperplasie

Als wichtiger differentialdiagnostischer Befund der mediastinalen Raumforderungen ist die Thymushyperplasie zu erwähnen. Aufgrund morphologischer Befunde werden zwei Formen der Thymushyperplasie unterschieden:

  1. die numerische („true“) Hyperplasie
  2. die lymphofollikuläre Hyperplasie, die im Zusammenhang mit Myasthenia gravis ausführlicher besprochen wird (Hoffman et al. 1984, 1987,1990).

Diese Formen der Hyperplasie sind histologisch regelrecht strukturierte Vergrößerungen ohne erkennbare Ursache. Hinsichtlich einer Thymusmegalie ist eine klare Unterscheidung nur mit statistischen Mitteln möglich: Kendall et al. (1980) sprechen von einer Hyperplasie, wenn altersabhängige Gewichte zwei Standardabweichungen über dem altersabhängigen mittleren Gewicht liegen.

Gelegentlich führt die Megalie zu lokalen Beschwerden mit Dyspnoe, Stridor, retrosternalen Schmerzen. Eine obere Einflußstauung ist selten. Die Therapie mit Kortikoiden, unter der es zur Reduktion der Thymusmasse kommen kann, ist aus der Sicht der Pathologen problematisch, da es kortikoidsensitive Karzinome geben kann (Otto 1998). Es muss auf jeden Fall eine histomorphologische Klärung mittels mediastinoskopischer Intervention folgen (Hoffman et al. 1990).

Zwischen 3-24 Monaten nach einer Chemotherapie kann es zu einer Rebound-Hyperplasie kommen (Otto 1998). Die Hyperplasie nach Chemotherapie wird als ein immunologisches Rebound-Phänomen interpretiert (Cohen et al. 1980, Kissen et al. 1987). Es ist für die klinische Ebene wichtig, davon Notiz zu nehmen, um bei Patienten eine Fehlinterpretation und eine damit verbundene Eskalation der Maßnahmen und deren negative prognostische Konsequenzen zu verhindern. Es sollte (Otto 1998) im gegebenen Zusammenhang immer eine bioptische Abklärung erfolgen.

4.2.2 Thymuszysten

Zur Differentialdiagnose gehören die Thymuszysten. Sie sind als primär im Thymus lokalisierte Zysten seit langem bekannt. Ihre Pathogenese ist aber umstritten (Bailey 1977). Die zervikalen Thymuszysten sind zu 70 % linksseitig, bei 23 % rechtsseitig und zu 7 % medial bzw. pharyngeal lokalisiert (Guba et al. 1978). Mikal (1984) fand unter 47 zervikalen Zysten folgende Lokalisationen: 25 bronchial, 12 thyreoglossal, 8 thyreoidal, 1 intranthymisch, 1 parathyreoidal. Die Thymuszysten sind meistens asymptomatisch. Selten wurde über retrosternale Schmerzen oder Ösophaguskompression berichtet (Suster u. Rosai 1992).


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4.2.3 Chirurgie

4.2.3.1 Indikation zur Thymektomie

Der Nachweis oder der Verdacht eines Thymoms stellten die absolute Indikation zur Thymektomie dar. Die Myasthenia gravis ist bei Progress trotz adäquater Medikation eine weitere Indikation. Die Thymektomie dient hier zur therapeutischen Ausschaltung autoimmuner Quellen der Erkrankung mit oder ohne Thymom. Bei okulärer MG in Progress in eine generalisierte Form ist die Thymektomie der entscheidende Schritt in der komplexen Therapie.

Andere Formen von autoimmunen Syndromen, die mit MG assoziiert auftreten, zeigten nach der Thymektomie keine Besserung (Givel et at.1990).

4.2.3.2 Zugänge

Das Ziel der Thymektomie ist eine vollständige Entfernung des Thymus und des parathymischen Fettgewebes. Die Auswahl des optimalen Zuganges ist daher ein wichtiges Moment der präoperativen Phase.

Der Begriff Thymektomie beinhaltet verschiedene Techniken der Entfernung der Drüse. Eine einfache Thymektomie, d.h. die Exzision des Thymus mit seiner Kapsel, unterscheidet sich von einer erweiterten Operation, bei der neben der Resektion des Thymus das umgebende mediastinale Fettgewebe vom unteren Pol der Schilddrüse bis zum Diaphragma, vom rechten bis zum linken Lungenhilus, entfernt wird. Die Klinik, der Verdacht auf ein Thymom und die Risikofaktoren beeinflussen die Entscheidung zum Ausmaß des Eingriffs. Bei Thymomen und Thymuskarzinomen muss prinzipiell die erweiterte Thymektomie mittels einer medianen Sternotomie durchgeführt werden. Anders bei Thymektomie wegen MG, wo der Nachweis eines Tumors nicht Voraussetzung ist und die Zugänge je nach Lokalisation des Tumors variieren können.

Die Zugangswege zum Mediastinum sind folgende:

1.KONVENTIONELL

komplette mediane Sternotomie

2. ALTERNATIV

longitudinale inkomplette Sternotomie nach T-Inszision, longitudinale Sternotomie nach submammärer beidseitiger Thorakotomie

Anterolaterale Thorakotomie, posterolaterale Thorakotomie, horizontale Thorakotomie und Sternotomie, transzervikaler und thorakoskopischer Zugang.

Die Mehrheit der Autoren bevorzugt die konventionelle mediane Sternotomie (Wright 1999, Merlini u. Clark 1990, Masaoka et al. 1996). Diese Technik erlaubt einen totalen

Zugang zum vorderen Mediastinum und ermöglicht zugleich die ausreichende Exploration der kaudalen Halspartie, wodurch erst eine komplette Entfernung des Thymus durchgeführt werden kann.

Die Vorteile der transsternalen Thymektomie sind: Darstellung des gesamten Thymus einschließlich des dystopen Gewebes, totale Extirpation, gute Präparation von Fettgewebe und Gefäßen und Vermeidung der Residuen (Wright 1999, Mulder et al. 1996).

Die transzervikale Thymektomie wird eher in der Therapie von MG und nicht primär von Thymomen angewandt. Einige Zentren, die sich auf die multimodale Behandlung von MG spezialisiert haben, machen davon Gebrauch. In den meisten Fällen ist ein präoperativer Nachweis eines Tumors nicht möglich und auch nicht obligat. Ferguson (1996 und 1999) und Bril et al. (1998) berichteten über die gleiche komplette Remissionsrate von 44,2 % als Langzeitresultat von 4,8 Jahren im Vergleich mit medianer Sternotomie. Die Voraussetzung für die Wahl dieser Technik ist eine sorgfältig ausgesuchte und gut vorbereitete Patientengruppe.


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Einige Autoren beginnen bevorzugt mit einem transzervikalen Zugang, um dann bei Bedarf zu einer Sternotomie zu konvertieren (Rosenberg et al. 1983). LoCicero Jr. IIIrd berichtete 1996 von der Kombination mit einer partiellen Sternotomie bei einer Patientengruppe mit Myasthenia gravis.

4.2.3.3 Thorakoskopische Thymuschirurgie

Mit der allmählichen Etablierung der laparoskopischen und thorakoskopischen Verfahren in der Chirurgie seit ca. 10-12 Jahren wird auch in der Thymuschirurgie die minimal invasive Thymektomie bei sehr sorgfältig ausgesuchten Patienten als eine ergänzende Möglichkeit in Betracht gezogen. Das Spektrum der thorakoskopischen Verfahren erweitert sich

zusehends, so dass auch größere Eingriffe mit dieser Technik durchgeführt werden können (Roviaro et al. 1996). Die bisherigen Indikationen der Thorakoskopie wie benigne pleurale Tumoren, lokalisierte Mesotheliome, persistierende Pleuraergüsse, Pyothorax, Chylothorax werden durch Thymektomie bei MG und mediastinale Raumforderungen ergänzt (Roviaro et al. 2000 u. 1994, Rückert et al. 1999, Ando et al. 1996). Das Verfahren kann bei unklaren mediastinalen Befunden als minimal invasiver Zugang benutzt werden (Hutter et al. 1998, Yim AP 1996). Es liegen Berichte über Erfahrungen mit subxiphoidaler, video-assistierter Medianoskopie vor, die in Ergänzung zum transzervikalen Zugang die kaudalen Partien des Thymus besser zugänglich machen.

Das Verfahren bietet generell eine technische Möglichkeit zur Thymektomie bei Thymomen. Da aber ein evidenter Vorteil gegenüber dem Goldstandard der medianen Sternotomie bezüglich der Einhaltung onkologischer Kriterien nicht nachgewiesen ist, ist eine zurückhaltende Indikationsstellung anzuraten.

4.2.4 Radiotherapie (RT)

Die Analyse der Literatur ergab 22 Publikationen, die unseren Einschlusskritrien entsprachen. Die Gesamtzahl der Patienten in allen Studien betrug 1091. Eine definitive kumulative Aussage über das mediane Überleben und die Remissionsrate aller Studien ist nicht möglich, da teilweise konkrete Angaben bezüglich der 5-Jahres-Überlebens- und Remissionsrate fehlen. Wir stellen diese Publikationen in einer Tabelle am Ende dieses Abschnittes dar. Nachfolgend werden die wichtigsten Daten wiedergegeben. Tymome sind radiosensitive Tumoren. Die adjuvante Radiotherapie gilt als ein wichtiger Pfeiler der multimodalen Therapie der Thymome (Oppitz et al. 1997). In der Regel wird die RT in einer 4-Felder-Technik appliziert. Zusätzlich zum Tumorbett oder zu den makroskopischen Residuen sollen die mediastinale Pleura und je nach Invasionsstadium auch Perikardteile im Bestrahlungsfeld eingeschlossen werden, da sie meistens der Ort der Lokalrezidive sind. Die optimale Gesamtdosis der RT ist 50 Gy in der Einzeldosis von 1,8 oder 2 Gy. Sie wird 5 Mal pro Woche mittels eines Linearbeschleunigers mit Photonen appliziert. Die Rate der RT-bedingten Toxizität in Form von Pneumonitis, Perikarditis sowie der Lungenfibrose beträgt bei dieser Technik weniger als 5 % (Cowen et al. 1995).

Die Thymome im Stadium I erfordern keine Radiotherapie (Regnard et al. 1997, Blumberg et al. 1995, Maggi et al. 1991). In den oben erwähnten großen Serien gab es 4 Studien, in denen Stadium-I-Thymome einer adjuvanten und neoadjuvanten Radiotherapie unterzogen wurden. Masaoka et al. haben (1981) eine adjuvante Radiotherapie bei Stadium I nach einer Thymektomie durchgeführt. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensrate waren im Vergleich zur alleinigen Thymektomie nicht gebessert. Das Risiko eines Lokalrezidivs bei einem Stadium-I-Thymom nach Thymektomie ohne RT ist 4 % (Oppitz et al. 1997).

Eine RT ist ab dem Stadium II nach Masaoka und bei großen und inoperablen Thymomen angezeigt. Die Anwendung von adjuvanten RT wird in der Literatur bei allen invasiven Tumoren unabhängig von der Radikalität der Resektion empfohlen (Venuta et al. 1997, Haniuda et al. 1992, 1996, Ruffini et al. 1997, Regnard et al. 1996, Pollack 1991 und Maggi et al.1986).


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Die komplett resezierten Stadium-II-Thymome sollten einer RT unterzogen werden, da das rezidivfreie Überleben versus alleiniger Operation besser ist. Curran et al. fanden 1988 eine Rezidivrate von 5 % bei Patienten mit adjuvanter RT und von 28 % ohne RT. Die Rezidiv-

rate beträgt zwischen 2 (Cowen et al. 1995) und 20 % (Pollach et al. 1992).

Die inkomplett resezierten Stadium-III- und IV-Thymome sollten bestrahlt und chemotherapiert werden. Die Dosis liegt hier zwischen 50 und 60 Gy. Aufgrund der diversen Therapiemodalitäten unter Einschluss des Chemotherapieregimes ist ein suffizienter Vergleich der Daten nicht möglich (Mornex et al. 1995, Pollack et al. 1992, Uematsu et al. 1986, Masaoka et al. 1981). Die Größe und der Infiltrationsgrad des Resttumors war entscheidend für den Erfolg der RT.

Bei inoperablen Tumoren und bei Rezidiven kann die Gesamtdosis bis zu 60 Gy erhöht werden. Das Bestrahlungsfeld ist das Mediastinum. Bei größeren Tumoren wird die Radiatio der supraklavikulären Lymphknotenregion und des ipsilateralen Hemithorax empfohlen (Koh et al. 1995, Kornstein 1995, Glatstein, Levinson 1995, Emami et al. 1992).

Es konnte gezeigt werden, dass eine adjuvante Radiotherapie ab dem Stadium II nach Masaoka ein besseres Outcome hat. Da in den fortgeschrittenen Stadien eine mikroskopische Infiltration in das umgebende Gewebe wahrscheinlich und eine komplette Resektion erschwert ist, kann die Radiotherapie im Stadium II und III eine effektive Ergänzung der Therapie sein (Koh et al. 1995, Curran et al. 1988, Maggi et al. 1986, Monden et al. 1985, Batata et al. 1974).

Die neoadjuvante Radiotherapie hat die Reduktion des Tumorvolumens und die Erleichterung der Operabilität zum Ziel. Aufgrund der kleinen Anzahl der Berichte in der Literatur ist eine definitive Aussage nicht möglich. Eine RT kann bei großen Tumoren mit dem Ziel der Volumenreduktion durchgeführt werden (Tomiak et al. 1993, Ohara et al. 1990).

Alle erwähnten Studien sind retrospektiv und damit nicht von gleicher methodologischer Stärke wie die prospektiven randomisierten vergleichenden Studien. Daher haben die resultierenden Empfehlungen aus unserer Literaturanalyse eine limitierte Beweiskraft.

4.2.5 Chemotherapie (ChT)

Die Literaturanalyse anhand der 31 erfassten Publikationen zeigt, dass die Rolle der Chemotherapie im Rahmen einer multimodalen Therapie von Thymomen im Vergleich zur Strahlentherapie weniger präzise definiert ist. Die Gesamtzahl der Patienten in diesen Veröffentlichung betrug 302. Auf Grund der geringen Patientenzahl und des heterogenen Designs der Studien sowie den multimodalen Therapieregimen und der zum Teil fehlenden statistischen Daten ist eine konkrete Angabe über das mediane Überleben und die Remissionsrate nicht möglich. Die Publikationen werden am Ende des Abschnittes in einer Tabelle dargestellt.

Nachfolgend stellen wir in einem chronologischen Überblick die relevanten Publikationen vor.

Die größte prospektive Studie stammte von der Gruppe Loehrer aus dem Jahr 1994 mit n=30. In dieser Phase-II-Studie bestand das ChT-Regime aus Cisplatin, Doxurubicin und Cyclophosphamid (PAC-Schema). Es wurde jede dritte Woche insgesamt in 6 Zyklen appliziert. Das 5-Jahres-Überleben war 32 %, das mediane Überleben betrug 38 Monate, die Remissionsrate (komplette + partielle) war 50 %. Die größten retrospektiven Studien stammen von der Gruppe Fornasiero et al. Sie berichteten 1991 über 37 Patienten. Die komplette Remission war 43 %, die partielle Remission 49 % und das mediane Überleben betrug 15 Monate.


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Die Dosis von Cisplatin wird mit 50 mg/m²KOF angegeben (Loehrer 1993). In der Regel werden 40-50 mg/m²KOF Doxurubicin, 500-700 mg/m²KOF Cyclophosphamid im PAC-Schema jede dritte Woche in 6 Zyklen appliziert.

Der erste Versuch der Sammlung und Bewertung von Studien wurde 1976 durch Boston unternommen. Evans et al. berichteten 1980 über 5 Patienten mit invasiven Thymomen, die einer Kombinationstherapie mit Cyclophosamid, Vincristin, Procarbazipin und Prednison unterzogen wurden. Das Resultat war bei 4 Patienten (80 %) eine partielle Remission. Die Ergebnisse sind durch die parallele Applikation von Radiotherapie nach 2-3 Zyklen nicht eindeutig zu interpretieren. Die folgende Studie von Chahinian et al. (1980) berichtete das erste Mal von der Erfahrung mit Cisplatin in der Kombinationstherapie. Die gleiche Gruppe berichtete 1983 zwei Mal über 2 partielle Remissionen bei einer Gesamtzahl n=5, 1 komplette und 5 partielle Remissionen bei einer Gesamtzahl n=9. In beiden Studien wurde Cisplatin, Bleomycin, Doxurubicin und Prednison (BAPP) verabreicht. Loehrer et al. publizieren seit 1985 bis heute eine Serie von Arbeiten, die die Chemotherapie der Thymome in ihrer Bedeutung und Relevanz untersucht und bewertet haben. Sie konstatierten 1985, dass Thymome chemosensible Tumoren seien, die in der Kombination der Chirurgie und Radiotherapie zu einer Remission führen können.

Im Jahr 1993 erschien von der Gruppe um Loehrer eine Übersichtsarbeit über die Perspektiven der multimodalen Therapie der Thymome und Thymuskarzinome, in der nach der Analyse des status quo die Notwendigkeit und Relevanz chemotherapeutischer Regime zur Therapie der Thymome und Thymuskarzinome begründet und einige direktive Empfehlungen ausgesprochen wurden. Die pharmakologische Effektivität und Relevanz von Cisplatin, Doxurubicin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Vincristin wurde in unterschiedlichen Kombinationen untersucht und bewertet. Die Effektivität des PAC-Regimes (Cisplatin, Doxurubicin und Cyclophosphamid) bei invasiven Thymomen wurde wiederholt berichtet.

Andere Arbeiten bevorzugten die Kombination von Cisplatin, VP-16 und Ifosfamid, die adjuvant, simultan und seriell zur RT zur Besserung der lokalen Tumorkontrolle und Besserung der Überlebensrate führen kann (Koh et al. 1995, Loehrer et al. 1990, 1993, Empfehlungen von ECOG 1993, Fornasiero et al. 1993).

Die ChT ist bei Thymomen ab Stadium III nach Masaoka, Rezidiven, metastasierenden Thymomen, Thymuskarzinomen und bei inoperablen Befunden indiziert. Diese Schlussfolgerungen sind aufgrund der geringen Zahl der Fälle und der wenigen prospektiven Studien von begrenzter Beweiskraft und durch weitere prospektive Studien zu ergänzen.

Nachfolgend werden die Ergebnisse unserer systematischen Literaturanalyse in tabellarischer Form dargestellt. Die erste Tabelle zeigt die Übersichtsarbeiten ("review"). Die zweite Tabelle ist eine Zusammenfassung aller Studien, die die potentiellen Prognosefaktoren untersucht haben. Die Gesamtzahl der Patienten in den Prognose-Studien betrug 2483. Das Invasionsstadium gefolgt vom Resektionsausmaß wird einheitlich als wichtiger Prognosefaktor betrachtet. Das Fehelen adäquater statistischer Angaben in den älteren Studien und die Verwendung unterschiedlicher Klassifikationen erlauben keine definitive Aussage über die Prognosefaktoren.


61

Diskussion

4.3 Demografische Daten

Die Anzahl der erfassten Patienten in der Studie, die in einem Zeitraum von 15 Jahren in der Chirurgischen Klinik der Charité thymektomiert wurden, widerspiegelt die geringe Inzidenz der Thymome.

Die Angaben für den europäischen Raum sind repräsentativ. Späth et al. veröffentlichten 1987 eine Studie mit 48 Patienten für einen Zeitraum von 17 Jahren, Maggi et al. gaben 1991 die Zahl 241 für einen Zeitraum von 29 Jahren an. Pescarmona et al. gaben 1991 für 23 Jahre 80 Patienten und Gamondès et al. (1991) 70 Patienten für 17 Jahre an. Die größte europäische Studie rechnete 307 Patienten in 38 Jahren (Regnard et al. 1996). Die Angaben für den nordamerikanischen Raum beinhalten meistens Daten aus mehreren Jahrzehnten. Durchschnittlich betragen sie 50-150 Fälle (Wilkins 1991, 1985, Kornstein 1988). Die Serien des MGH betrugen in einem 50-Jahre-Zeitraum 164 Patienten, in einem 18-Jahre-Zeitraum 85 Patienten und in einem 13-Jahre-Zeitraum 40 Patienten. Die kürzlich publizierte Langzeitstudie aus der Johns-Hopkins-Universität zählte 136 Patienten in einem 40-Jahre-Zeitraum (Wilkins et al. 1999). Pollack et al. berichteten über 36 Patienten in 25 Jahren. Die in Ostasien durchgeführten Studien aus Japan, Hong Kong und Taiwan haben in Relation zur geographischen Gegebenheit größere Fallzahlen, was der dortigen Inzidenz entspricht. Monden et al. berichteten über die Erfahrung mit 134 Patienten in einem Zeitraum von 27 Jahren sowie Koga et al. 1994 über 79 Patienten in 29 Jahren (Okumora et al.1999, Lim et al. 1998).

Hinsichtlich der Altersverteilung gibt es international einheitliche Angaben. Das Alters-

spektrum beträgt 2-90 Jahre mit einem Mittelwert von 50 Jahren bei Otto (1998), 48 Jahren bei Huang et al. (1997) und Regnard et al. (1996) sowie 43,4 bei Masaoka et al. (1994). Mit einem durchschnittlichen Alter zur Zeit der Thymektomie von 48,25 Jahren entsprach unser Ergebnis den Literaturangaben. Das Geschlechtsverhältnis betrug in unseren Daten 30:10 (3:1), was von den allgemeinen Angaben abweicht. Lim et al. (1998) hatten in einer Gruppe von 124 Patienten eine Relation 1:1, Schulze et al. (1998) zeigten ein Verhältnis von 1:4 und Maggi et al (1986) zeigten ein Verhältnis von 1:1. Allerdings fand sich in einem Bericht von Masaoka et al. (1994) eine unserer Studie ähnliche weibliche Prädominanz von 213:75.

Die kausalen Zusammenhänge der Genese der Thymome sind derzeit nicht geklärt. Eine erhöhte Inzidenz von Thymomen und Thymuskarzinomen bei Patienten mit anamnestisch bekannter Epstein-Barr-Infektion oder vorausgehender Strahlenexposition wurde beobachtet (Otto 1998, Loehrer 1993).

4.4 Begleiterkrankungen

Die Thymom-assoziierte generalisierte MG ist eine der wichtigsten Indikationen der Thymektomie. Neunzehn Patienten (47,5 %) in unserer Studie litten unter MG.

In der Vergleichsliteratur wird das Auftreten einer Thymom-assoziierten Myasthenia gravis mit einer stark divergierenden Häufigkeit von 15-75 % (Wilkins et al. 1999, Levy et al. 1998, Otto 1998, Bril et al. 1998, Ooterhuis, Kuks 1997, Glatstein, Levinson 1995) angegeben. Die paraneoplastische MG hat im Vergleich zur autoimmunen MG ohne Thymom eine andere Immunpathogenese (Sarrapoulus et al. 1997, Oosterhuis et al. 1981). Das Vorhandensein von MG, Lupus erythematodes, M. Basedow, autoimmuner Kardiomyopathie einerseits und das Vorkommen von Malignomen des lymphatischen Systems andererseits


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sind Indizien für eine mögliche kombinierte Störung des Immunsystems zusätzlich zur genetischen Prädisposition. In der Literatur wurde auch über das Auftreten von MG nach einer Thymektomie berichtet (Somnier et al. 1994, Hassel et al. 1992, Neau et al. 1988, Namba et al. 1987). Die Latenzzeit kann von Wochen bis Jahren dauern. Die Abnahme der Suppressoraktivität der T-Lymphozyten, Autoimmunität oder die Persistenz von peripheren autoreaktiven T-Lymphozyten werden als Ursache diskutiert (Tezzon et al. 1997, Namba et al. 1987, Holfeld et al. 1980).

Die definitive Rolle der Thymom-assoziierten MG für den Verlauf und das Gesamtüberleben ist nicht geklärt. Die Literaturberichte sind kontrovers. In früheren Studien wurde diese Rolle negativ bewertet (Masaoka et al. 1981, Batata et al. 1974, Wilkins et al. 1966). Andere Arbeiten sahen keine Differenz im Überleben zwischen Patienten mit versus ohne MG (Bulkley et al. 1997, Wilkins et al. 1991, Maggi 1991 u. 1986, Lewis 1987, Shamji 1984). Eine neuere Studie von Wilkins et al. zeigte 1999 ein besseres Gesamtüberleben bei 45 Patienten mit MG vs. ohne MG (Gesamtzahl=136).

Diese Tendenz kann durch die effetivere Medikation, frühzeitige Detektion des Thymoms und konsekutive Thymektomie, Reduktion der operativen Mortalität und engmaschige Nachuntersuchung erklärt werden.

4.5 Diagnostik

Die Rolle des Röntgen-Thorax bei der zufallsmäßigen Entdeckung oder gezielten Suche eines Thymustumors ist unbestritten. Mit dem konventionellen Röntgenthorax können 56 %-81 % der Thymome erkannt werden (Heberer et al. 1991, Kraus 1992). Bei 9 von 40 Patienten in unserer Studie war ein zufälliger Befund des Röntgen-Thorax der Anlass für die weitergehende Diagnostik. Die Thorax-CT ist bei der Lokalisation- und Ausbreitungs-

diagnostik der Thymome von besonderem Stellenwert (Liu et al. 1995, Kubota et al. 1995, Bertram et al. 1993, Wolff et al. 1991). Bei 38 Patienten (95 %) wurde in einem zweiten Schritt zur Bestätigung des Befundes und zur präoperativen Vorbereitung eine thorakale CT durchgeführt. Sie ist bei der Detektion der Metastasen im Thorax unverzichtbar (Nicolaou et al. 1996, Ellis et al 1988). Allerdings berichteten Adamek et al. (1996) von falsch-negativen Ergebnissen bei Verdacht auf Thymusveränderung bei 13,8 % ihrer Patienten mit MG, obwohl operativ doch Thymome festgestellt wurden. Die neue CT-Generation erhöht die Qualität der Beurteilung der Thymome bezüglich ihrer Grenzen sowie der Differentialdiagnostik mediastinaler Raumforderungen.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) bietet durch die mehrdimensionale Darstellung, besonders in der transaxialen Ebene, eine Unterscheidung zwischen dem Thymustumor und dem benachbarten Gewebe. Sie zeigt auch durch das gewebsspezifische Auflösungsvermögen zystische Veränderungen, Fett im Tumorgewebe und die vaskuläre Versorgung (Schnyder Gamsu 1995, Kubota et al. 1995). Untersuchungen mit dem Ziel einer besseren Beurteilung der Dignität ergaben kein befriedigendes Ergebnis (Kushihashi et al. 1996). In unseren 13 Fällen mit MRT-Untersuchungen konnten keine klaren Aussagen bezüglich der Dignität gemacht werden. Derzeit ist die MRT in der Thymomdiagnostik der CT unterlegen.

Die Positronen-Emission-Tomographie (PET) in der Diagnostik der Thymustumoren gewinnt allmählich an Bedeutung. Die Aufnahme von FDG im epithelialen Thymusgewebe wird als Indikator zur Differenzierung von benignen und malignen Tumoren herangezogen. Kubota et al. haben als erste Gruppe 1995 die Rolle und die Effektivität der PET in der Diagnostik der Thymustumoren hervorgehoben und bewertet. Bei 9 von 10 Patienten mit malignen Thymomen und Karzinomen war die FDG-Aufnahme erhöht. Im Gegensatz dazu zeigten die benignen Tumore eine geringe bis moderate Aufnahme. Diese Befunde bestä-


63

tigten die Ergebnisse anderer Studien mit anderen Malignomen, die genauso erhöhte Aufnahmewerte zeigen (Liu et al. 1995). Da nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens keine definitive Voraussage zur Dignität der Thymustumoren durch CT und MRT möglich ist, könnte die PET eine Alternative in der präoperativen diagnostischen Klärung der Dignität von mediastinalen Raumforderungen werden. Allerdings müsste durch kontrollierte Studien diese Korrelation verifiziert werden.

Die Feinnadelpunktion und andere bioptische Verfahren finden auch in der Diagnostik mediastinaler Raumforderungen ihre Anwendung. Einige Studien berichteten über eine Erfolgsrate von 60-80 % (Jereb et al. 1977, Symmers 1967). Die Punktion kann bei OP-Kontraindikation duchgeführt werden, sei es aufgrund des Allgemeinzustandes oder bei Inoperabilität eines bekannten Tumors (Kornstein 1985). Zugleich kann eine Punktion zur effektiven Planung der Operation im Voraus oder aber auch bei differentialdiagnostisch unklaren Fällen (DD Lymphom) indiziert sein (Kardos et al 1989, Nath et al. 1988). Das Risiko der lokalen oder vaskulären Tumorzellverstreuung ist bei Feinnadelpunktion gering (Weisbrod 1987, Kornstein 1985).

Insgesamt kann festgestellt werden, dass das konventionelle Röntgenbild der Routineuntersuchung dient und bei Tumorverdacht der erste Schritt der Diagnostik ist. Die CT ist bei Verdacht präoperativer Vorbereitung oder späterer Kontrolle das Verfahren der ersten Wahl. Die MRT kann zusätzlich bei speziellen Fragestellungen, z.B. Klärung des Ausmaßes vaskulärer Infiltration angewandt werden. Die PET kann durch Darstellung der verschiedenen FDG-Aufnahmemuster einen wichtigen Beitrag zur Beurteilung der Dignität der Thymustumoren leisten. Hier sind noch Studien zur Klärung der Rolle der PET notwendig. Die Feinnadelpunktion kann in differentialdiagnostisch unklaren Fällen, z.B. bei der Frage nach einem mediastinalen Lymphom einen guten Beitrag leisten.


64

4.6 Multimodale Therapie

4.6.1.1 Thymuschirurgie

Eine absolute Indikation zur Thymektomie besteht bei allen Patienten mit einem Thymom oder einem Verdacht auf ein Thymom. Eine elektive, erweiterte Thymektomie ist das Verfahren der Wahl (Monden et al. 1998, Wilkins 1994, Givel 1990, Masaoka et al. 1981). Die generalisierte MG ist ebenso eine Indikation zur Thymektomie (Egea et al. 1996, Givel 1990, Bergh et al. 1978).

Bei beiden Indikationen kommt es auf eine frühzeitige, elektive Exstirpation des Tumors mit dem parathymischen Gewebe an. Eine adjuvante Therapie ist von der Beurteilung des operativen Situs durch den Chirurgen und des histologischen Präparates durch den Pathologen abhängig.

Eine erweiterte Thymektomie strebt eine komplette Resektion des Tumors und der möglichen Tumorzellinseln im umgebenden Gewebe an, da eine R0-Resektion als ein relevanter Prädiktivfaktor gilt. Aus der entwicklungsgeschichtlichen Perspektive ist die erweiterte Thymektomie ebenso angezeigt. Im Embryo deszendiert der Thymus von der Region der 3. Schlundtasche im Hals in das Mediastinum. Es können Reste und Gewebsinseln auf dem Deszensusweg liegen bleiben, die später histologisch transformieren können. Bei Befall der Nachbarorgane ist die Resektion der entsprechenden Organteile wie Pleura, Perikard, Venen und Arterien mit konsekutiver Rekonstruktion anzustreben.

Masaoka et al. berichteten 1981 von der regelmäßigen medialen Sternotomie in ihrer Abteilung seit 1973 als einzigen Zugang, der eine uneingeschränkte Exploration des vorderen Mediastinums ermöglicht. Andere Berichte bestätigen die Vorteile dieses Zuganges (Willkins et al. 1999, Masaoka et al. 1996, Merlini 1990, Neville 1984, Jaretzki et al. 1977). Nach Maggi et al. (1991) sind die Vorteile einer medianen longitudinalen Sternotomie folgende: Zugang zum ganzen vorderen Mediastinum, zu den großen Gefäßen und dem pleuralen Raum mit der Möglichkeit einer kompletten Resektion des Thymustumors, des parathymischen Fettgewebes und der Teilresektion der befallenen Nachbarorgane. Siebzehn Patienten unserer Studie (42,5 %) wurden durch eine mediane Sternotomie thymektomiert.

Bei 17 Patienten (42,5 %) wurde ein lateraler Zugang gewählt. Der transzervikale Zugang ist nach wie vor Gegenstand der Diskussion (Papatestas 1987, Urschel et al. 1998). Ferguson befürwortet diese Technik bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit MG ohne Thymomverdacht und in jungem Alter (1999). Es soll eine genügende Radikalität bei der Entfernung des Thymus bieten und zusätzlich ein besseres kosmetisches Ergebnis haben. Bramis et al. berichten 1997 von der frühen Durchführung transzervikaler Thymektomie bei 76 Patienten mit MG mit guten Ergebnissen.

Insgesamt kann man sagen, dass der optimale Zugang die komplette mediane longitudinale Sternotomie mit konsekutiver erweiterter Thymektomie ist. Der transzervikale Zugang ist für jüngere Patienten mit MG ohne Thymomverdacht eine alternative Option. Laterale Zugänge sollten bei besonderen Problemen und Tumorlokalisationen angewandt werden.

Das thorakoskopische Verfahren eignet sich als ein alternativer Zugang zur Entfernung des Thymus bei MG oder von kleinen umschriebenen gekapselten Thymustumoren. In bestimmten Fällen der allgemeinen Inoperabilität des Patienten kann die thorakoskopische Thymektomie eine gute Alternative sein. Bei einer sehr sorgfältigen Auswahl der Patienten, am besten in Studienform, guter Indikationsstellung und optimalen technischen Bedingungen, bietet diese Technik eine minimal invasive Möglichkeit der Operation. Zusätzlich

kommen die bekannten Vorteile der minimal invasiven Chirurgie wie geringere postoperative Schmerzen und schnellere Rekonvaleszenz hinzu.

Die Rolle der radikalen Resektion wird in allen bisherigen Publikationen als entscheidend für die Rezidivfreiheit und das Überleben betont.

In unseren Patientendaten fanden wir 4 Fälle (10 %), bei denen eine inkomplette Resektion beschrieben wurde. Die Fälle sind als Kasuistiken im Ergebnisteil beschrieben. Die Arbeitsgruppe Blumberg et al. (1995) zeigte in einer retrospektiven Studie von 118 Patienten mit Thymustumoren eine signifikante (p=0,0002) Verlängerung des Überlebens bei den R0-Patienten. Das Überleben


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betrug bei Patienten mit kompletter Resektion 80 % nach 5 Jahren und 70 % nach 10 Jahren. Im Vergleich war bei den Patienten mit inkompletter Resektion die Überlebensrate 70 % und 28 % nach jeweils 10 und 5 Jahren. Die Bedeutung der radikalen Resektion des Tumors und der Ausräumung des umgebenden Gewebes für die Verlängerung der Überlebens und die Reduktion der Rezidive wird einheitlich beurteilt (Loehrer 1999, Thomas et al. 1999, Wilkins et al. 1999, Schmidt et al. 1997, Masaoka et al. 1994, Loehrer 1993, Maggi et al. 1985).

Die komplette Resektion ist der wichtigste unabhängige Prädiktivfaktor für den Verlauf und das Überleben der Thymompatienten.

Ruffini et al. berichteten 1997 von Rezidiven trotz kompletter Resektion bei 11 % von 226 nachkontrollierten Patienten. Dies entspricht den Ergebnissen anderer Arbeiten, die zwischen 8-18 % betragen (Monden et al. 1985, Haniuda et al. 1992). Die Thymektomie ist ein Eingriff mit niedriger OP-Mortalität. In unserer Untersuchung beträgt die frühpostoperative Letalität bei n=1 2,5 %. Die Obduktion zeigte eine Lungenembolie. Alle Patienten wurden in der früh-postoperativen Phase auf der Intensivstation betreut. Bei Patienten mit MG soll in der postoperativen Phase aufgrund des Risikos einer pulmonalen Insuffizienz eine engmaschige Kontrolle gewährleistet sein. Die Mortalitätsrate stimmt mit den Berichten aus der Literatur überein (Egea et al. 1995, Maggi et al. 1986). Zur Reduktion des pulmonalen Risikos bei MG-Patienten ist eine engmaschige Kontrolle und eine interdisziplinäre Betreuung notwendig (Monden et al. 1988).

Zusammenfassend kann man sagen, dass die Patienten im Stadium I nach Masaoka gut resektable Thymome mit niedrigen Rezidivraten und 10-Jahres-Überleben von 86 bis 100 % (Schneider et al. 1997, Blumberg et al. 1995, Quinanilla-Martinez et al. 1994) haben und damit von einer alleinigen erweiterten Thymektomie profitieren. Insgesamt konstatieren wir, dass die erweiterte Thymektomie mittels einer medianen Sternotomie bei gegebener Indikation das Verfahren der Wahl ist, die Notwendigkeit und Indikationen der adjuvanten Therapie wird in den folgenden Abschnitten diskutiert.

4.6.1.2 Radiotherapie (RT)

In unserer Untersuchung wurde bei 8 Patienten (20 %) eine Radiotherapie durchgeführt. Ein Patient hatte eine präoperative RT. Die Gesamtdosis betrug jeweils zwischen 50,4-59,4 Gy, die Einzeldosis war immer 1,8 Gy. Das Bestrahlungsfeld umfasste das Mediastinum. Die Radiatio wurde mittels eines Linearbeschleunigers mit 20 MV Photonen appliziert. Zwei Patienten verstarben an Metastasen 2 und 7 Jahre später. Die Anzahl der Studien, in denen eine neoadjuvante RT bei lokal begrenztem Tumorwachstum durchgeführt wurde, ist gering. Masaoka et al. hatten 1981 nach der Applikation von RT bei Patienten im Stadium I keine Besserung des 5- und 10-Jahres-Überlebens im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Resektion gefunden. Nakahara et al. haben (1988) die Überlebensrate zwischen Thymomen im Stadium I (n=45) und III (n=35) nach einer kompletten Resektion verglichen. Beide Gruppen hatten nach kompletter Resektion eine RT mit einerGesamtdosis zwischen 30-50 Gy erhalten. Das Überleben unterschied sich zwischen den beiden komplett resezierten Gruppen nicht. Curran et al. hatten ebenso 1988 bei 43 Stadium-I-Patienten im Vergleich zu Stadium II und III eine RT durchgeführt. Die Rate des lokalen Rezidivs beträgt beim Stadium-I-Thymom 5 % ( Koh et al. 1995). Somit ist die adjuvante RT im Stadium I nach Masaoka nicht indiziert.

Für Patienten mit invasiven Thymomen steigt die Rate des Lokalrezidivs proportional zum Stadium der Invasion. Anhand von größeren retrospektiven Serien können das invasive Verhalten und hohe Rezidivrate eruiert werden. Bei ca. 50-60 % der Patienten im Stadium II kann mit einer kompletten Resektion und einer adjuvanten RT eine gute lokale Tumorkontrolle sowie verlängertes rezidivfreies und Gesamtüberleben erreicht werden (Loehrer 1999).

Eine adjuvante RT ist bei den komplett resezierten Stadium-II-Thymomen von evidentem Vorteil. Curran et al. hatten 1988 bei 19 Stadium-II-Patienten (Gesamtstudie n=103) nach kompletter Resektion einen Patienten einer RT unterzogen. Sechs von 18 verbliebenen Patienten ohne RT haben ein Rezidiv entwickelt (5-Jahres-Rezidivrate: 47 %). Insgesamt hatte diese Serie bei Stadium II und III eine Lokalrezidivrate von 28 %. Monden et al. hatten 1985 eine ähnliche Rezidivrate angegeben. Sie betrug 8 % bei OP plus RT vs. 29 % bei alleiniger OP im Stadium II. Nakahara et al. hatten ebenso 1988 über 48 Stadium-II-Patienten (Gesamtstudie n=141) nach kompletter Resektion und adjuvanter RT berichtet, die im Vergleich zu Stadium I unter gleichen


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Bedingungen keine Verschlechterung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens zeigten. Pollack et al. berichteten 1992 über 8 Patienten (Gesamtstudie n=36) nach kompletter Resektion und konsekutiver RT (GD 40-60 Gy) in 5 Fällen, 2 von 3 verbliebenen hatten ein Rezidiv. Haniuda et al. berichteten 1992 in einer Arbeit (Gesamtzahl n=70) über 22 Patienten im Stadium II, von denen 9 (41 %) trotz kompletter Resektion und adjuvanter RT ein Rezidiv hatten. Latz et al. (1997) zeigten in einer retrospektiven Studie mit 43 Patienten bei 10 Stadium-II-Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90 % und eine mediane Überlebensrate von 97 Monaten bei durchschnittlich 50 Gy Gesamtdosis. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Uematsu et al. 1996. Sie haben 23 Patienten einer perkutanen Radiatio des Hemithorax und des Mediastinums mit jeweils 15-40 Gy Gesamtdosis unterzogen und 20 Patienten nur mediastinal bestrahlt. Nach 5 Jahren waren 100 % der ersten Gruppe und 66 % der zweiten Gruppe rezidivfrei. Nach Schmidt et al. (1997) kann man von einer Reduktion des Rezidivrisikos ausgehen, wenn Patienten im Masaoka-II-III-Stadium nach kompletter Resektion einer RT unterzogen werden. Eine multizentrische retrospektive Studie aus Frankreich (Resbeut et al. 1995, Mornex et al. 1995) zeigte bei allen invasiven Thymomen nach der GETT-Klassifikation eine signifikante Verlängerung des Überlebens bei adjuvanter RT mit durchschnittlich >50 Gy Gesamtdosis und additiver Boost-Bestrahlung der supraklavikulären Lymphknotenregion (n= 149).

Blumberg et al. berichteten 1995 von Patienten im Stadium II (n= 30) und III (n=24) nach Masaoka in einem Kollektiv von 118 Patienten. Siebzehn Patienten im Stadium II (nach kompletter Resektion) und 19 Patienten im Stadium III wurden einer RT unterzogen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Überleben und in der Rezidivhäufigkeit im Vergleich zu den Gruppen des jeweiligen Stadiums gefunden, die keine Radiotherapie hatten.

Wenige Studien haben die histologische Differenzierung der Stadium-II-Thymome in invasive kortikale und nicht-invasive medulläre Thymome bei der Untersuchung der Rolle der RT berücksichtigt. Hier gibt es einen Bedarf an weiteren Studien.

Insgesamt kann man sagen, dass die adjuvante RT im Stadium II bei kortikalen Thymomen eine absolute und bei medullären Thymomen eine relative Indikation ist. Die lokal fortgeschrittenen Thymome im Stadium III sind meistens nicht komplett resezierbar, daher wird die adjuvante RT immer appliziert. Curran et al. erstellten 1988 Studie mit 103 Patienten mit einem Anteil von 36 Stadium-III-Patienten. Sieben hatten eine komplette Resektion, 13 eine inkomplette Resektion und 15 eine Biopsie. Vier Patienten von dieser Subgruppe hatten eine RT, von den verbliebenen 3 hatten 2 ein Rezidiv innerhalb von median 3,8 Jahren. Pollack et al. haben in ihrer Arbeit von 1992 über 10 Stadium-III-Patienten (Gesamtzahl n=36) mit inkompletter Resektion oder Biopsie berichtet, 4 bekamen eine Radiotherapie (GD 45-60 Gy). Alle 4 hatten innerhalb von 2-9 Monaten ein Rezidiv. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in einer größeren Studie (Gesamtzahl n=70) von Haniuda et al. (1992) erzielt. Trotz kompletter Resektion bei allen Patienten kam es bei 5 (28 %) von 18 Patienten im Stadium III zu einem Rezidiv. Urgesi et al. berichteten 1990 über 33 Fälle im Stadium III, bei denen nach kompletter Resektion kein "Infield"-Rezidiv, aber 3 "Outfield"-Rezidive auftraten. Arakawa et al. hatten 2 Lokalrezidive bei 15 Patienten mit adjuvanter RT (1990).

Die adjuvante RT im Masaoka-III-Stadium ist unabhängig vom Resektionsausmaß absolut indiziert.

Bezüglich der großen, sehr invasiven und schwer resezierbaren Tumoren zeigten Shin et al. (1998) in einem aggressiven Therapieschema, bestehend aus induktiver Chemotherapie, Thymektomie, postoperativer Radiotherapie und Konsolidierungs-Chemotherapie, eine hohe Effektivität. Sie hatten bei kleiner Patientenzahl (n=12) eine Überlebensrate von 100 % nach 7 Jahren, mit einer durchschnittlichen Nachuntersuchungszeit von 43 Monaten, Rezidivfreiheit von 73 % nach 7 Jahren. Gripp et al. fanden 1998 in einer multivariaten Analyse (Cox-Regression) bei fortgeschrittenen Thymomen eine Reduktion von Rezidiven von 50 % auf 20 % bei Thymomen im Stadium III und IV nach adjuvanter RT.


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Zur neoadjuvanten RT gibt es Berichte über einen verbesserten Ausgangspunkt bei Patienten im Masaoka-III-Stadium, die mit einer durchschnittlichen Dosis von 42,3 Gy bestrahlt und danach operiert und nachbestrahlt worden sind (Akaogi et al. 1996).

Eine Übersichtsarbeit von Koh et al. von den Regionalen Onkologie-Gruppen Ostküste (ECOG) und Südwest (SCOG) in den USA zeigte 1995 folgende Bilanz: Ein definitiver valider Vergleich zwischen den Studien ist erschwert. Die Gründe dafür sind die Seltenheit dieser Erkrankung, die Sicherheit der totalen Resektabilität, verschiedene Klassifikationssysteme bezüglich der Histogenese und Invasivität, z.B. Masaoka, GETT, Müller-Hermelink, und die retrospektive Applikation dieser Systeme an vorhandene Daten. Die postoperative RT wird immer noch nicht nach systematischen Konzepten durchgeführt, die lokale Kontrolle wird nicht regelmäßig dokumentiert und die Frage der Dosierung und des Applikationsmodus ist nicht endgültig geklärt.

Schlussfolgernd ist zu sagen, dass die adjuvante perkutane RT bei den invasiven Thymomen im Stadium II und III eine lokale Tumorkontrolle von annähernd 65 % und ein 5-Jahres-Überleben von 45-50 % ermöglicht (Pollack et al. 1992, Maggi et al. 1991, Urgesi et al. 1990, Nakahara et al. 1988, Verley, Hoffman 1985, Arriagada et al. 1984). Die Radiatio umfasst das Mediastinum und wird mit einer Gesamtdosis zwischen 50-60 Gy in der konventionellen oder akzelerierten Fraktionierung verabreicht (Loehrer 1999). Derzeit gibt es keine größere vergleichende randomisierte Studie über die Anwendung strahlentherapeutischer Techniken.

4.6.1.3 Chemotherapie (ChT)

In unserem Patientengut gab es 3 Fälle, bei denen eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde. Es handelte sich um eine Patientin mit einem kortikalen Thymom und zwei Patientinnen mit Thymuskarzinomen. Alle Fälle sind im Ergebnisskapitel als Kasuistik vorgestellt.

Alle 3 Patienten waren mit Cisplatin und Ifosfamid als Grundlage chemotherapiert, zusätzlich kam einmal Etopsid und zweimal Vindestin dazu. Dies entspricht auch den internationalen Therapieschemata (Loehrer et al. 1999, Cowen et al. 1998, Komaki et al. 1997).

Die geringe Inzidenz der Thymome ist ein wichtiger Grund für das Fehlen von Studien mit großen Zahlen und Langzeitergebnissen, wie es in der Onkologie für andere Tumorformen existiert. Die exakte Rolle der ChT ist in der Therapie der invasiven Thymome und Thymuskarzinome noch nicht eindeutig geklärt.

Prinzipiell wird bezüglich der Therapiemodalität zwischen einer neoadjuvanten und adjuvanten Therapie im kurativen Sinn sowie einer postoperativen palliativen ChT unterschieden.

Über eine neoadjuvante ChT hatten Macchiarini et al. 1991 berichtet. Alle 7 Patienten hatten eine objektive Antwort und wurden konsekutiv einer Thymektomie unterzogen. In 4 Fällen konnte komplett reseziert werden. Im Jahr 1992 wurde von Sakai et al. über einen Fall mit einem invasiven Thymom berichtet, bei dem neoadjuvant eine Kombination aus 4 Zytostatika (Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, CDDP) appliziert wurde. Es kam zu einer Besserung der klinischen Symptomatik und einer Reduktion des Tumors. Nach einer konsekutiven Operation und adjuvanten Chemotherapie und Radiotherapie zeigte sich eine Remission. Im gleichen Jahr berichteten Rea et al. über die neoadjuvante Applikation von 4-Zyklen Cisplatin, Doxurubicin, Vincristin und Cyclophosphamid (jede dritte Woche) bei 16 Patienten im Stadium III und IV. Die konsekutive Operation und adjuvante RT erbrachten 7 komplette und 5 partielle Remissionen. Das 2-Jahres-Überleben betrug 80 %.

Die adjuvante ChT wird bei lokal fortgeschrittenen Thymomen appliziert. Göldel et al. berichteten 1989 in einer Studie mit 22 Patienten, von denen 12 nach inkompletter Resektion und konsekutiver RT eine ChT erhielten. Fünf Patienten hatten nach der Applikation von Cyclophosamid, Doxurubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) oder CHOP plus Bleomycin eine komplette Remission. Zehn andere Patienten erhielten nur eine adjuvante Chemotherapie, 4 hatten eine komplette Remission. Zwei hatten eine partielle Remission und rezidivierten innerhalb von 6 Monaten. Die 3-Jahres-Überlebensrate bei diesen 10 Patienten betrug 34 %. Fornasiero et al. berichteten 1990 und 1991 in zwei Arbeiten von jeweils 32 und 37 Patienten mit Thymomen in Stadien III und IV, die mit gleicher Kombination von Cisplatin, Doxurubicin, Vincristin und Cyclophosphamid (ADOC) in 3 Zyklen chemotherapiert worden waren. Das Ergebnis war: 91 % „response rate“, 47 % komplette Remission und 11 Monate mediane „response“-Zeit und in der


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zweiten Studie 91% „response rate“, 43 % komplette Remission und 12 Monate mediane „response“-Zeit. Loehrer et al. haben 1993 in einem Leitartikel die Bedeutung der Dreifachkombination Cisplatin, Doxurubicin und Cyclophosphamid (PAC) hervorgehoben. Im Jahr 1994 und 1996 hat die gleiche Gruppe im Rahmen der Eastern Cooperativ Oncolgy Group (ECOG) in zwei Arbeiten von guten Remissionsraten bei der gleichen Kombination berichtet. Sie beschrieben 1997 in einer prospektiven Intergroup-Studie (N=26, 1983-1995) die Wirksamkeit des Therapieschemas PAC (Cisplatin, Doxurubicin und Cyclophosphamid) bei Patienten mit fortgeschrittenen inoperablen Tumoren. Das Schema wurde in 2-4 Zyklen realisiert. Bei den 23 evaluierten Patienten gab es eine allgemeine Reaktion auf ChT von 69,6 %, eine kumulative 5-Jahres-Überlebensrate 52,5 % und mediane Überlebensrate von 93 Monaten. Das Studienergebnis deutet eine Besserung des Endergebnisses (outcome) durch Zusatz der ChT zur RT an, sie beweist es aber nicht, sondern zeigt eine objektive Beeinflussbarkeit dieser Tumoren durch eine Cisplatin enthaltende Polychemotherapie. In Kombination mit

RT soll dieses Therapieschema zur Verlängerung des Überlebens beitragen.

Monden (1998) gibt die Kombination aus 4 Zytostatika: Cisplatin, Doxurubicin, Cyclophosphamid und Vincristin als optimale Lösung bei invasiven Thymomen und Thymuskarzinomen an. Cisplatin ist nach wie vor der feste Bestandteil eines jeden Therapieregimes.

Die palliative ChT wird bei Thymomen im Stadium IV und infiltrierenden und metastasierenden Karzinomen eingesetzt. Nakanishi et al. haben 1998 in einer Kasuistik über einen Patienten mit einem anaplastischen Karzinom berichtet, bei dem das ChT-Konzept aus Cisplatin, Cyclophosphamid, Adriamycin, 5-FU und Metothrexat (EACUM) bestand. Nach 7 Jahren war der Patient am Leben und ging seiner Arbeit nach.

Otani et al. (1996) zeigten anhand des Falles eines 24-jährigen Patienten mit bioptisch festgestelltem „mixed“-Thymom, das die Vena cava superior zu infiltrieren schien, die Wirksamkeit dieser Therapie. Sie applizierten Cisplatin und Adriamycin i.a. Die Volumenreduktion, kontrolliert durch CT, betrug 81 %. Der Patient wurde kurativ operiert und nachbestrahlt.

Schlussfolgernd kann man sagen, dass eine neoadjuvante und/oder adjuvante Cisplatin-basierte Polychemotherapie in Kombination mit Doxurubicin und einem dritten Chemotherapeutikum (z.B. Vincristin, Cyclophsphamid) bei den Thymomen im Stadium III, IV und bei Thymuskarzinomen objektiv anspricht und zum "down-staging" beiträgt. Hiermit wird entscheidend die lokale Tumorkontrolle erhöht und das rezidivfreie und kumulative Überleben verlängert.


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4.7 Prädiktivfaktoren für Verlauf und Überleben bei Thymomen

Fünf Faktoren werden in der Literatur als relevant für die Prognose der Patienten mit Thymomen angesehen.

4.7.1 Invasivität, Staging

Die 1981 von Masaoka et al. vorgeschlagene Klassifikation zur Beurteilung des Invasionsgrades der Thymome hat sich international durchgesetzt. In allen bisherigen Publikationen wird das Stadium als der wichtigste prognostische Faktor für die lokale Tumorkontrolle sowie für das Überleben beschrieben. Wie aus den Tabellen des systematischen Überblickes ersichtlich ist, wird das Invasionsstadium konstant in allen Publikationen als Prädiktivfaktor angegeben.

In unserer systematischen Analyse der Literatur (1970-1999) gab es 23 Artikel, in denen das Stadium ein relevanter prognostischer Faktor war. Das Stadium war in 9 Artikeln nach multivariater Analyse als unabhängiger Prädiktivfaktor errechnet.

4.7.2 Radikale Resektion

Die Rolle einer radikalen Resektion des Tumors sowie einer gründlichen Ausräumung des parathymischen Gewebes wird in der Literatur als entscheidend angesehen. Nur durch eine komplette Entfernung des parathymischen Gewebes kann eine lokale chirurgische Kontrolle gewährleistet werden.

In 9 Artikeln ist die R0-Resektion ein relevanter prognostischer Faktor. In 5 Artikeln ist die komplette Resektion ein unabhängiger Prädiktivfaktor. In allen anderen Arbeiten ist der Einfluss der radikalen Thymektomie unumstritten.

4.7.3 Die Histologie (Müller-Hermelink-Klassifikation)

Die verschiedenen histologischen Klassifikationen der Thymome bieten derzeit die größte Schwierigkeit bezüglich der prognostischen Relevanz.

In 191 Publikationen waren 10 Artikel, in denen die Histologie als relevanter prognostischer Faktor erwähnt wird. In 8 Artikeln wird die Histologie nach multivariater Analyse als unabhängiger Prädiktivfaktor angegeben. Drei Artikel untersuchten die Klassifikation von Müller-Hermelink auf ihre prognostische Relevanz (Venuta et al. 1997, Morena Egea et al. 1995, Pescarmona et al. 1990). Zusätzlich ist in der folgenden Literatur die Bedeutung der Müller-Hermelink-Klassifikation als prognostisch relevanter Faktor betont (Schneider et al. 1997, Quintanilla-Martinez et al. 1994 und 1993, Ho et al. 1994, Pan et al. 1994, Ricci et al. 1989). Eine neuere Studie von Wilkins et al. aus dem Jahr 1999 hat dies aber in einer multivariaten Analyse nicht bestätigen können.

Zwölf unserer Patienten (30 %) hatten ein kortikales Thymom, 7 Mal mit thymom-assoziierter Myasthenia gravis. Die zweite Gruppe mit gemischten kortiko-medullären Formen bestand aus 11 Patienten (27,5 %). Die Untergruppe der medullären Thymome, die laut Literatur die beste Prognose haben sollen, waren mit 8 Fällen (20 %) präsent. Ein Fall (2,5 %) mit prädominant kortikalem Thymom war nachweisbar. Vier Patienten hatten ein Thymuskarzinom (10 %). Von 8 verstorbenen Patienten hatten 5 ein kortikales Thymom und ein Fall eines prädominant kortikalen Thymoms.


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Nach der Veröffentlichung der Arbeit von Marino, Müller-Hermelink „Thymoma and thymic carcinoma“(1985) ist die Zuordnung der zellulären Elemente als kortikal, medullär oder gemischt eine sich langsam etablierende Klassifikation. Diese Zuordnung der Zellen zu den epithelialen Zelltypen ermöglichte zum ersten Mal eine Unterscheidung zwischen den invasiven und nicht-invasiven Thymomarten. In der Referenzliteratur werden die medullären und gemischten Thymome mit einem nicht-invasiven Verhalten und im Gegensatz dazu die kortikalen und die kortikal prädominanten Thymome mit einem invasiven biologischen Verhalten beschrieben (Kornstein 1995, Quintanilla-Martinez et al. 1994, Kuo et al. 1993, Pescarmona et al. 1990, Kirschner et al. 1989). Zusätzlich kommen die Karzinome als maligne Entität in die Klassifikation. Die Einteilung nach Rosai, Levine (1976/1978) unterscheidet die Thymustumoren in benigne und maligne auf der Basis ihres biologischen Verhaltens. Hier sind keine streng onkologischen Kategorien der Benignität und Malignität angewandt. Die lokale Invasivität, die Metastasierung und die Zeichen zellulärer maligner Transformation werden insgesamt als Kriterien des malignen Verhaltens interpretiert. Diese Interpretation stützt sich auf die Erfahrung, dass zytologisch maligne Tumoren lokal begrenzt sein können und Thymome ohne zelluläre Atypie invasiv sein und metastasieren können (Otto 1998, Glatstein, Levinson 1995, Kornstein 1995).

Wir haben in der Darstellung der Ergebnisse unserer Literaturanalyse versucht, die beiden Klassifikationen zueinander in Bezug zu setzen. Dadurch kann man einerseits der Histologie und andereits dem biologischen Verhalten der Thymome Rechnung tragen. Die erste Gruppe ist nach der histogenetischen Klassifikation nach Marino, Müller-Hermelink eingeteilt und dem Verhalten nach den malignen Thymomen der Kategorie I nach Levine, Rosai Levine, Rosai (1976/1978) zuzuordnen. Die zweite Gruppe gehört zu den Thymomen nach Kategorie II nach Levine, Rosai Levine, Rosai (1978) (Müller-Hermelink et al. 1986). Das Muster der Invasivität ist der histologische Nachweis einer Kapselinfiltration und lokoregionären Invasion. Unsere Daten bestätigen die Befunde, dass kortikale Thy

mome invasiver, d.h. in ihrem klinischen Verhalten „maligner“ sind (Otto 1998). Alle Patienten der Studie mit medullären Thymomen sind am Leben und rezidivfrei. Bei den gemischten Thymomen gab es 2 Patienten mit MG, die beide jeweils 7 Monate bzw. 12 Monate später nach Verschlechterung der Klinik an den Folgen von myasthenischer Krise verstorben sind. Die anderen 9 Patienten haben bis zur Zeit der Erfassung kein Rezidiv.

Schlussfolgernd kann man sagen, dass die Rolle der Histologie in der Prädiktion des Rezidivs und des Überlebens nicht eindeutig und einheitlich geklärt ist. Ein Grund kann die uneinheitliche Verwendung verschiedener Klassifikationen sein. Obwohl sich die Einteilung nach Müller-Hermelink international durchsetzt, ist die Bedeutung der älteren Einteilungen nach Bernart/Lattes oder Salyer/Eagleston nicht von der Hand zu weisen. In den älteren Klassifikationen scheint die epitheliale Komponente der pathognomonische Faktor zu sein. In der Müller-Hermelink-Klassifikation scheinen die kortikalen Thymome invasiver in ihrem Verhalten zu sein. Sie bedürfen einer engmaschigen Nachkontrolle und, in Abhängigkeit mit ihrem Stadium nach Masaoka, auch einer adjuvanten Therapie.

Die prädiktive Valenz der neuen WHO-Klassifikation, die wir im Ergebnissteil vorgestellt haben, ist erst nach der Etablierung künftig zu evaluieren.

4.7.4 Myasthenia gravis

Der Einfluß der MG auf den Verlauf der Erkrankung wird kontrovers diskutiert. In dem systematischen Rückblick auf die Literatur fanden wir 20 Artikel, in denen die Rolle der MG mit statistisch adäquaten Mitteln untersucht und explizit als ein prognostischer Faktor beschrieben wurde. In 14 Publikation wurde keine Korrelation zur Prognose gefunden. Der Einfluss auf den Verlauf wurde in 3 Artikeln als negativ (Masaoka et al. 1980, Otto 1978,


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Salyer et al. 1976) und in 3 Artikeln als positiv (Wilkins et al. 1999, Sassa et al. 1996, Wang et al. 1992) beschrieben. Aufgrund der widersprechenden Berichte ist MG derzeit nicht als ein Prädiktivfaktor zu betrachten. Dies kann durch prospektive Studien weiter untersucht und bewertet werden.

4.7.5 Das Alter

Das Alter der Patienten wird ebenso als ein Prädiktivfaktor diskutiert. In 11 Artikeln wurde das Alter bei Thymektomie als wichtig für die Prognose der Erkrankung angesehen. Eine Studie hatte bei Patienten unter 30 eine schlechtere Prognose beschrieben (Lewis et al. 1987). In einer multivariaten Analyse (Cox-Regression) fanden Wilkins et al. 1999, dass das Alter unter 57 ein unabhängiger prognostischer Faktor für das kumulative Überleben ist. Unsere Ergebnisse zeigen einen negativen Einfluss des Alters ab 60 für den Verlauf (nicht signifikant). Die Bedeutung des Alters ist nach derzeitigem Stand und aufgrund des Fehlens von adäquater statistischer Bearbeitung der Studiendaten nicht beurteilbar. Zusätzlich wird eine Interpretation des Einflusses durch die heterogene Komorbidität erschwert.


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