E Diskussion

↓87

In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen eines Benchmarking-Projektes zunächst Outcome-Parameter zweier verschiedener neonatologischer Kliniken mit dem Vermont-Oxford-Neonatal-Network verglichen. Nach der Definition von „Exzellenz“- und „Problem“-Parametern wurden die Therapierichtlinien der beiden neonatologischen Kliniken durch Gegenüberstellung von „Exzellenz“- und „Problem“-Bereichen anhand eines Fragebogens verglichen. Dabei zeigte sich, dass insbesondere in drei klinischen Bereichen Unterschiede in den Handlungsrichtlinien zu finden waren, welche im folgenden Kapitel diskutiert werden. Im Einzelnen sind dies die respiratorische Morbidität, die gastrointestinalen Probleme und die Infektionen.

E.1  Respiratorische Morbidität

↓88

Die Inzidenz des Atemnotsyndroms unterscheidet sich zwischen den beiden untersuchten Kliniken deutlich. Während ungefähr 40 bis 50 % der Kinder in der Neo-CCM ein ANS aufwiesen, lag die Inzidenz in der Neo-UKI meist bei über 80 %. Während die Neo-UKI deutlich über dem Mittel des VONN (72 %) lag, entspricht die niedrige Inzidenz des ANS der Neo-CCM einem „Exzellenz“-Parameter [Abb. 3]. Um die klinische Relevanz dieser Unterschiede zu erfassen, werden mögliche Ursachen, resultierende Konsequenzen sowie die Definition des Atemnotsyndroms in der jeweiligen Klinik diskutiert.

E.1.1  Kritische Evaluation

Das VONN definiert das ANS als vorliegend, wenn der PaO2 bei Raumluft kleiner als 50 mmHg ist und eine zentrale Zyanose besteht oder wenn das Kind eine zusätzliche Sauerstoffsupplementation benötigt, um den PaO2 größer als 50 mmHg zu erreichen beziehungsweise zu halten. Zusätzlich muss ein Thoraxröntgenbild vorhanden sein, welches die Diagnose durch einen geringen Luftgehalt der Lunge und retikulogranuläre Veränderungen in der Lunge mit oder ohne einem positivem Luftbronchogramm bestätigt. Da das ANS hier sehr klar definiert wurde, müßte theoretisch davon ausgegangen werden, dass in beiden Kliniken nach dieser Definition die Daten identisch erfasst wurden, so dass die Unterschiede nicht auf einer unterschiedlichen Definition beruhen sollten. Ein Problem stellt die frühe Surfactantgabe im Kreißsaal dar, da häufig vor der Gabe kein Röntgenbild angefertigt wird und somit ein späteres Röntgenbild weniger aussagekräftig ist. Allerdings ist die Indikation zur Surfactantgabe ein Indiz für das Vorliegen eines ANS, so dass bei der heutigen Therapie- beziehungsweise Präventionsstrategie die Diagnose eines ANS oft retrospektiv gestellt wird. Somit sind Unterschiede in der Diagnosestellung trotz klarer Definition des VONN zwischen den beiden Kliniken gut möglich.70

E.1.2 Betrachtung der Handlungsrichtlinien

E.1.2.1 Prä- und perinatale Versorgung der Frühgeborenen

Ein ANS bei Frühgeborenen beruht auf einem Mangel des pulmonalen Surfactant. Ursächlich für den Surfactantmangel ist die Unreife der Frühgeborenen. Allerdings unterscheidet sich die Patientencharakteristik zwischen den beiden Kliniken nicht [Tabelle 4 und 5], so dass die Unterschiede in der ANS-Inzidenz nicht dadurch erklärbar wären. Des Weiteren finden sich die Unterschiede der Inzidenz des ANS zwischen beiden Kliniken auch innerhalb der jeweiligen Gewichtsgruppen [Abb. 4].

↓89

Zahlreiche klinische Studien konnten nachweisen, dass durch pränatale Lungenreifeinduktion die Inzidenz des ANS gesenkt werden kann. Entsprechend einer Metaanalyse reduziert die pränatale Steroidgabe das relative Risiko eines ANS um 8 % (Odds Ratio: 0.53; 95 % Kofindenzintervall 0.44 bis 0.63).16 Da im Rahmen der Erhebung des VONN auch die Angaben zur pränatalen Lungenreifeinduktion erfasst werden, konnten diese Angaben zwischen beiden Einrichtungen verglichen werden. Wie Abbildung 1 zeigt, fanden sich bezüglich der Häufigkeit der pränatalen Lungenreifeinduktion keine Unterschiede zwischen den Kliniken. Die pränatale Lungenreifeinduktion scheint daher nicht Ursache der unterschiedlichen Inzidenz des ANS zu sein.

Häufig führt auch die Geburt außerhalb eines Perinatalzentrums zu einer nicht optimalen Versorgung der Frühgeborenen, welche mit einer steigenden Inzidenz des Atemnotsyndroms einhergeht. Die Inborn-Rate lag in beiden Kliniken jedoch weit über dem Durchschnitt des VONN und zeigte keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Einrichtungen
(Neo-UKI: 96 %, Neo-CCM: 98 %).

Da in den oben genannten Punkten keine Unterschiede zu finden sind, welche die unterschiedlichen Häufigkeiten des ANS in den beiden Kliniken erklären können, sind Unterschiede in der Diagnosestellung wahrscheinlich. Außerdem ergibt sich die Frage, ob die unterschiedliche ANS-Inzidenz mit Unterschieden in der nachfolgenden Therapie beziehungsweise dem respiratorischen Outcome assoziiert ist. Dies wird im nächsten Kapitel diskutiert.

E.1.2.2 Erstversorgung der Frühgeborenen

↓90

Das Fehlen des pulmonalen Surfactant führt postnatal zu einer respiratorischen Insuffizienz, welche Sauerstoffsupplementation und mechanische Beatmung notwendig macht. Um die respiratorische Insuffizienz zu therapieren, kann das fehlende Surfactant durch exogenes Surfactant substituiert werden.

Vergleicht man die Häufigkeit der Sauerstoffapplikation beider Einrichtungen und des VONN, so ergibt sich, dass in Innsbruck prozentual mehr VLBW-Frühgeborene sowohl im Kreißsaal als auch später auf Station mit Sauerstoff versorgt wurden [Abb. 22 und 23]. Bezüglich Surfactantsubstitution zeigt sich für die Surfactantgabe direkt im Kreißsaal wie auch für die Surfactantgabe insgesamt, dass die Neo-UKI durchschnittlich mehr Kindern Surfactant gab als die Neo-CCM [Abb. 39 und Abb. 30,]. Weiterhin therapierte die Neo-UKI in den untersuchten Jahren in allen Gewichtsgruppen bei Notwendigkeit von Surfactantgabe innerhalb der ersten 50 Minuten, während in der Neo-CCM in manchen Fällen erst nach 2 bis 4 Stunden Surfactant gegeben wurde [Abb. 31]. Hier könnte eine mögliche Ursache für eine unterschiedliche Häufigkeit in der Diagnosestellung liegen. Da, wie bereits besprochen, bei Intubation und Surfactantgabe im Kreißsaal noch kein Röntgenbild vorliegt, stellt sich die Frage, ob eine eher „prophylaktische“ Surfactantgabe automatisch die Diagnose eines ANS nach zieht.

Verschiedene Metaanalysen haben gezeigt, dass eine frühe Surfactantgabe sinnvoll ist: Sie scheint bei ersten Anzeichen (innerhalb der ersten zwei Lebensstunden) eines ANS im Gegensatz zu einer verzögerten Gabe (bei voller Entwicklung eines ANS) ein verbessertes Outcome mit sich zu bringen (Pneumothorax: relatives Risiko (RR) 0.70, 95 % Konfidenzintervall (KI) 0.59 bis 0.82; bronchopulmonale Dysplasie: RR 0.70, 95 % KI 0.55 bis 0.88; neonatale Mortalität RR 0.87, 95 % KI 0.77 bis 0.99).72 Stevens et al. überprüften die frühe Surfactantgabe zusammen mit kurzer maschineller Beatmung (unter 1 h), gefolgt von einer frühen Extubation im Vergleich zu einer späten Surfactantgabe. Es zeigte sich, dass Kinder mit einem ANS bei einer frühen Surfactantgabe und nasalem CPAP weniger maschinelle Beatmung benötigten als Kinder mit nasalem CPAP und später Surfactantgabe.60 Des Weiteren scheint eine Surfactantprophylaxe bei VLBW-Frühgeborenen, welche ein hohes Risiko haben, ein ANS zu entwickeln, ein verbessertes Outcome im Vergleich zu einer selektiven Surfactantgabe bei bereits entwickeltem ANS zu haben (Pneumothorax: RR 0.62, 95 % KI 0.42 bis 0.89; BPD: RR 0.96, 95 % KI 0.82 bis 1.12; neonatale Mortalität: RR 0.61, 95 % KI 0.48 bis 0.77).58

↓91

Zusammenfassend ist die frühe Gabe von Surfactant bei Frühgeborenen von Vorteil. Sollte sich daraus eine „höhere“ Inzidenz des ANS ergeben (wenn alle Kinder mit Surfactantgabe die Diagnose ANS erhalten), so ist das an sich zunächst unproblematisch. Von Interesse ist, ob sich im weiteren Vorgehen beziehungsweise Outcome Unterschiede ergeben.

E.1.2.3 Weitere Versorgung der Frühgeborenen

Ein Vergleich der Beamtungsstrategien der beiden Kliniken zeigte, dass in der Neo-UKI (55 bis 86 %) im Kreißsaal durchschnittlich weniger Kinder eine Maskenbeatmung erhielten als in der Neo-CCM (76 bis 90 %) [Abb. 24], dagegen aber in beiden Kliniken ungefähr gleich viele VLBW-Frühgeborene im Kreißsaal intubiert wurden (Neo-UKI: 37 bis 57 %,
Neo-CCM: 43 bis 54 %) [Abb. 25]. Die weitergehende Beatmung auf Station wurde in beiden Kliniken ebenfalls relativ ähnlich durchgeführt. Der CPAP wurde in Innsbruck bei durchschnittlich 76 % der Kinder verwendet, und damit etwas seltener als in der Neo-CCM
(81 %) [Abb. 26]. Während in der Neo-UKI weiterhin etwas weniger maschinell beatmet wurde als in der Neo-CCM (Neo-UKI: 61 %, Neo-CCM: 68 %) [Abb. 27], wurde dort dagegen die Hochfrequenzbeatmung mehr als in der Neo-CCM genutzt (Neo-UKI: zu Beginn bei 29 % der Patienten, dann zwischen 5 und 8 %, Neo-CCM: nur ein Patient in der gesamten Zeit) [Abb. 28]. Insgesamt zeigt sich jedoch, dass für die Beamtungsstrategien der beiden Kliniken keine relevanten Unterschiede und keine Beziehung zur hohen Häufigkeit des ANS in Innsbruck gefunden werden können.

Für die Entstehung der chronischen Lungenerkrankung sind neben der pulmonalen Unreife und Infektionen das Beatmungstrauma und die Sauerstofftoxizität verantwortlich. Es wird noch immer diskutiert, welche Sauerstoffbereiche „sicher“ sind. Hohe O2-Werte sind nicht nur für die Lunge schädlich, Sauerstoff spielt auch für die Pathogenese der ROP und der PVL eine wesentliche Rolle.70 In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, welche O2-Werte von den Kliniken angestrebt wurden.

↓92

Während die Neo-UKI erst bei einer Sauerstoffsättigung von 85 % von einer Hypoxie sprach, war dies in der Neo-CCM schon bei einer Sauerstoffsättigung von 88 % der Fall. Bei der Hyperoxie setzte Innsbruck mit einer Sauerstoffsättigung von 92 % einen strengeren Grenzwert als Berlin mit einem Grenzwert von 95 %. Um diese Werte zu erreichen, wurde in der Neo-CCM wahrscheinlich mehr Sauerstoff substituiert als in der Neo-UKI. Da die Inzidenz der BPD jedoch in der Neo-CCM nicht höher lag, scheint dieser Unterschied nicht relevant zu sein. Offen ist jedoch, ob die niedrigeren O2-Werte in der Neo-UKI mit einer Gefahr, z. B. einer hypoxischen Hirnschädigung, einhergehen. Die Datenlage in der Literatur bezüglich „optimaler“ Grenzwerte ist nicht schlüssig,51,55,66 jedoch sind entsprechende klinische Studien derzeit in der Planung beziehungsweise Durchführung. Die Daten aus dem vorliegenden Vergleich Innsbruck – Berlin erlauben keine Aussagen, welche Grenzwerte zu bevorzugen sind.

E.1.3 Bilanz: respiratorische Morbidität

Zu unterscheiden ist zwischen der Prophylaxe eines Atemnotsyndroms und seiner Therapie. Der wichtigste Faktor in der Prophylaxe des ANS stellt die antenatale Gabe von Steroiden dar. Die unmittelbare Surfactantgabe bei Anzeichen eines ANS ist die Therapie der Wahl.59 Da beide Kliniken zufriedenstellende Ergebnisse bei der Gabe von antenatalen Steroiden und der Inborn-Rate zeigen sowie keine relevanten Unterschiede in der Inzidenz der BPD aufweisen und Innsbruck jeweils eine sehr frühzeitige Surfactantgabe durchführte, bleibt die Frage offen, warum die Neo-UKI eine höhere Inzidenz des Atemnotsyndroms aufweist.

Bedeutsame Unterschiede den Handlungsrichtlinien wurden nicht gefunden. Differenzen bestehen in Bezug auf den O2-Grenzwert, allerdings ist die Datenlage für eine Empfehlung derzeit nicht ausreichend. Entsprechende klinische Studien, welche den Vor- beziehungsweise Nachteil eines Grenzwertes belegen können, werden derzeit durchgeführt. Eine Surfactantprophylaxe bei Hochrisikofrühgeborenen ist entsprechend der Datenlage zu empfehlen. Allerdings sollte eine kritische Kosten-Nutzen-Analyse die Population definieren, welche am meisten profitiert. Zusammenfassend muss kritisch hinterfragt werden, ob die gefundenen Unterschiede in der respiratorischen Morbidität für ein Benchmarking relevant sind. Die relevanten respiratorischen Outcome-Parameter (BPD) lagen im Vergleich zum VONN im IQR. Eine Verbesserung ist damit noch anzustreben, allerdings sollte dazu eine Kooperation mit in diesem Punkt „besseren“ Kliniken erfolgen.

↓93

Es bleibt zu vermuten, dass für die Unterschiede zwischen den Häufigkeiten des ANS in Berlin und Innsbruck die Ursache in der Diagnosestellung zu suchen ist.

E.2 Gastrointestinale Probleme

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden spezielle gastrointestinale Probleme Frühgeborener wie die nekrotisierende Enterokolitis untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Neo-CCM in den untersuchten Jahren eine Inzidenz im Bereich der Interquartildistanz des VONN erreichte und mit einer Häufigkeit der NEC zwischen 3 und 8 % durchschnittliche Werte zeigte. Die Neo-UKI dagegen weist in drei von vier untersuchten Jahren mit einem Auftreten der NEC bei 10 bis
12 % der Frühgeborenen eine hohe Inzidenz (oberhalb des 80. Perzentils) und damit einen „Problem“-Parameter auf. Um die Ursachen der unterschiedlichen Häufigkeit der NEC zu erfassen, ist zunächst die verwendete Definition kritisch zu hinterfragen. Außerdem sind mögliche Ursachen sowie resultierende Konsequenzen zur Vermeidung und Prophylaxe der NEC zu diskutieren.

E.2.1  Kritische Evaluation

Das VONN spricht von einer nekrotisierenden Enterokolitis, wenn einer oder mehrere der folgend genannten klinischen Faktoren zutreffen:

↓94

1. galliges Magenaspirat oder galliges Erbrechen, abdominelle Distension,

2. okkultes oder sichtbares Blut im Stuhl

und wenn zusätzlich ein oder mehrere radiologische Befunde vorliegen wie:

↓95

1. Pneumatosis intestinalis,

2. hepatobiliäre Luft,

3. Pneumoperitoneum.

↓96

Da diese Definition vom VONN klar vorgegeben wurde, sollten sich unterschiedliche Definitionen als Ursache für die unterschiedliche Inzidenz im Bereich der gastrointestinalen Probleme eher ausschließen lassen.

E.2.2 Betrachtung der Handlungsrichtlinien

E.2.2.1 Ursache der NEC

Die Unreife des Frühgeborenen stellt auch bei der NEC die Hauptursache dar. Als Risikofaktoren finden sich ein geringes Geburtsgewicht, ein niedriges Gestationsalter, ein niedriger APGAR-Index und perinatale Komplikationen.9 Das Geburtsgewicht der Kinder in den beiden Patientenpopulationen weist keine relevanten Unterschiede auf und wird somit nicht als Ursache für die Unterschiede in der Inzidenz der NEC in Betracht gezogen [Tabelle 4]. Eine perinatale Asphyxie bzw. ein schlechter Zustand des Frühgeborenen nach der Geburt stellt ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung einer NEC dar. Der Nabelschnur-pH und der APGAR-Index geben ein ungefähres Maß für den postnatalen Zustand des Frühgeborenen und sind daher von Interesse. Der APGAR-Index wird zwar vom VONN in seinem „delivery room death booklet“ erfasst, die Kliniken erhalten jedoch keine Auswertung des APGAR-Index. Die in dieser Studie untersuchten Daten lassen somit keinen Rückschluss auf eine Korrelation zwischen dem APGAR-Index und einer erhöhten Inzidenz der NEC zu. Dieser sollte in Zukunft eventuell als mögliche Ursache für Unterschiede mit einbezogen werden.

Das ANS scheint in manchen Fällen ein möglicher Risikofaktor für die nekrotisierende Enterokolitis zu sein.9 Somit muss die Frage gestellt werden, ob die erhöhte Inzidenz der NEC in Innsbruck eventuell Folge der erhöhten Inzidenz des ANS sein könnte. Dabei wäre zunächst zu prüfen, ob die Kinder mit ANS auch die Frühgeborenen waren, welche eine NEC hatten.

E.2.2.2 Muttermilchpasteurisierung

↓97

Bevorzugtes Mittel zur Ernährung in der Neonatologie ist die Muttermilch.73 Beide Kliniken verwendeten - wenn möglich - Muttermilch. Im Gegensatz zur Neo-CCM wurde in den untersuchten Jahren in der Neo-UKI die Muttermilch routinemäßig pasteurisiert. Muttermilch kann die Kolonisation des Darms mit pathogenen Keimen reduzieren und induziert die physiologische Besiedlung der Darmflora. Claud und Walker stellen die Hypothese auf, dass die physiologische Darmflora inflammatorische Reaktionen moduliert und auf diesem Weg die Inzidenz der NEC gesenkt wird.13 Allerdings finden sich keine klinischen Studien, welche einen Einfluss von Pasteurisierung der Muttermilch auf die NEC-Inzidenz untersuchen.

Pathophysiologisch ließe sich vermuten, dass durch die Pasteurisierung der Muttermilch nicht nur pathogene Bakterien und Viren (z. B. Cytomegalievirus) abgetötet werden, sondern auch Bakterien, die die physiologische Besiedlung der Neugeborenen-Darmflora fördern. Des Weiteren stellt sich die Frage, ob die Pasteurisierung einen nachteiligen Effekt auf die Übertragung von immunoprotektiven und bioaktiven Substanzen (z. B. Immunglobuline, Lysozym, Laktoferrin, Makrophagen, Lymphozyten, Neutrophile, IL-6, IL-10, TNF-α, Erythropoetin und viele weitere) hat, welche in der frischen Muttermilch enthalten sind.18 In einer Tierstudie mit Ratten hat sich gezeigt, dass dieser protektive Effekt der Brustmilch durch Einfrieren und Auftauen der Rattenmuttermilch nicht verloren ging,17 eine Pasteurisierung der Muttermilch wurde dort aber nicht untersucht.

In einer Metaanalyse von McGuire zeigt sich für die Ernährung mit Muttermilch im Verlgeich zur Formula-Nahrung ein signifikant reduziertes relatives Risiko an einer NEC zu erkranken (RR 0.34; 95 % KI 0.12 bis 0.99).33 Dies würde ebenfalls dafür sprechen, dass in der Muttermilch wichtige Faktoren zur Prophylaxe der NEC vorhanden sind, welche durch Pasteurisieren verlorgen gehen können.

↓98

Die in der vorliegenden Studie gefundene Assoziation von NEC und Pasteurisierung der Muttermilch sollte in weiteren klinischen Studien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Pasteurisierung der Muttermilch zur Prävention einer Infektion mit Cytomegalieviren sollte dieser Aspekt Beachtung finden.20

E.2.2.3 Ernährung (Häufigkeit und Menge)

Eine weitere wichtige Rolle im Bereich Ernährung von VLBW-Frühgeborenen spielen Nahrungsbeginn, Nahrungshäufigkeit pro Tag und Steigerungsvolumen zum Nahrungsaufbau. In der Neo-UKI wurde in der Gewichtsgruppe 501 bis 750 g den VLBW-Frühgeborenen sechs bis acht mal pro Tag Nahrung gegeben, wogegen in den untersuchten Jahren die Kinder dieser Gruppe in der Neo-CCM 12 Mahlzeiten pro Tag erhielten. In den anderen Gruppen führten beide Kliniken acht mal pro Tag Nahrung zu [Tabelle 8].

Die Nahrungshäufigkeit und das jeweils gegebene Volumen nehmen Einfluss auf die Zeitdauer, bis ein Kind komplett oral ernährt werden kann. Ein frühzeitiger Nahrungsaufbau mit Steigerungsvolumina von 20 bis 30 ml/kg/d scheint im Gegensatz zu einem verzögerten Nahrungsaufbau oder einem Nahrungsaufbau mit großen Volumina ein geringeres Risiko für eine NEC zu haben.7 Beide Kliniken beginnen in allen Gewichtsgruppen am ersten Tag mit der Ernährung und zeigen die gleichen Steigerungsvolumina je nach Gewichtsgruppe von 5 bis
20 ml/kg/d [Tabelle 9]. Es unterscheidet sich also nur die Anzahl der Mahlzeiten pro Tag in der Gewichtsgruppe der 501 bis 750 g schweren Frühgeborenen.

↓99

In der aktuellen Literatur finden sich unterschiedliche Meinungen darüber, wie häufig pro Tag ernährt werden sollte:

Laut Ziegler et al. sollte mit der Ernährung der VLBW-Frühgeborenen innerhalb der ersten 24 Stunden begonnen werden und dann alle sechs oder am besten alle drei Stunden (acht mal pro Tag) Nahrung in kleinen Volumina zugeführt werden (1 bis 2 ml/Nahrungseinheit).73

Berseth et al. zeigten für eine Gabe von kleinen Volumina während einer zweistündigen Infusion und einer folgenden zweistündigen Nahrungspause für ein Ernährungsregime mit sechs Nahrungseinheiten pro Tag eine geringere Inzidenz der NEC im Gegensatz zu einer höheren Inzidenz bei Nahrungsvolumen mit mehr als 100 ml/kg/d.7

↓100

Salhotra et al. wählten dagegen eine Ernährung mit intermittierender nasogastrischer Bolusgabe in Zwei-Stunden-Intervallen (12 mal pro Tag).50

Zwei aktuelle Cochrane Reviews zeigen allerdings, dass im Bereich Nahrung und Ernährung die gefundenen Unterschiede der untersuchten Studien teilweise keine Signifikanz aufwiesen, die Patientenpopulationen zu klein waren oder sich keine Unterschiede in der Inzidenz der NEC zeigten und weitere Forschung in diesem Bereich benötigt wird.27,44

Da die Neo-CCM eine geringere Inzidenz der NEC als die Neo-UKI aufweist, muss weiter untersucht werden, ob das Ernährungsregime der Neo-CCM mit einer Nahrungsgabe von
12 Einheiten pro Tag bei den kleinsten VLBW-Frühgeborenen zu einer Senkung der Inzidenz in Innsbruck führen könnte. Denn in dieser Gewichtsgruppe zeigt die Neo-UKI auch ihre höchste Inzidenz an nekrotisierender Enterokolitis [Abb. 11].

E.2.2.4 Liegedauer bei liegender Magensonde

↓101

Ein weiterer Parameter, welcher im Zusammenhang mit der erhöhten Inzidenz einer NEC in der Neo-UKI untersucht wurde, ist die Liegedauer einer Magensonde. In der Neo-UKI lag eine Magensonde während der untersuchten Jahre etwa 48 Stunden, dagegen wurde sie in der Neo-CCM erst nach durchschnittlich vier bis sieben Tagen gewechselt. Ein Grund für einen Zusammenhang einer geringeren Inzidenz der NEC mit einer längeren Liegedauer könnte z. B. sein, dass die VLBW-Frühgeborenen auf diese Weise weniger durch Interventionen gestresst werden und weniger weiteren Risikofaktoren ausgesetzt sind. Auf der anderen Seite können sich vermutlich bei einer längeren Liegedauer eher pathogene Keime ansiedeln. Der Zusammenhang bleibt hier unklar.

Die Literatursuche erbrachte lediglich eine Arbeit, die sich unter anderem (allerdings nicht direkt im Zusammenhang mit der Inzidenz einer NEC) mit der Liegedauer von Magensonden beschäftigte: Moro et al. untersuchten Risikofaktoren für eine nosokomiale Infektion und fanden für eine Liegezeit einer Magensonde länger als fünf Tage kein erhöhtes Risiko, an einer Sepsis zu erkranken.36 Für einen direkten Zusammenhang der Inzidenz einer NEC mit der Liegedauer einer Magensonde existieren keine Arbeiten. Es bleibt die Frage offen, ob eine längere Liegedauer von vier bis sieben Tagen (Neo-CCM) im Vergleich zu 2 Tagen (Neo-UKI) zu einem besseren Ergebnis führen kann. In Anbetracht der Tatsache, dass inzwischen beide Kliniken teilweise mit neuen Langzeitsonden arbeiten, müsste jedoch eine neue Untersuchung erfolgen.

E.2.2.5 Prophylaktische Antimykotikagabe bei liegender Magensonde

Ein möglicher weiterer Einflussfaktor könnte die prophylaktische Gabe von Antimykotika bei Lage einer Magensonde darstellen. In Innsbruck wurde bei Lage einer Magensonde keine antimykotische Prophylaxe betrieben, wogegen in Berlin in diesem Fall ein Antimykotikum gegeben wurde und heute immer noch wird. In der aktuellen Literatur existieren keine Daten zu einer Antimykotikaprophylaxe speziell bei Lage einer Magensonde.

↓102

Eine Arbeit von Kaufman aus dem Jahr 2001 untersuchte die Prophylaxe fungaler Infektionen durch Antimykotika bei VLBW-Frühgeborenen unter 1000 g.26 Risikofaktoren scheinen zentralvenöse Katheter und Endotrachealtuben zu sein. Das Risiko in Bezug auf Magensonden wurde dort allerdings nicht untersucht. Die Studie zeigt, dass durch eine Fluconazolprophylaxe innerhalb der ersten sechs Lebenswochen erfolgreich einer fungalen Besiedlung und invasiven fungalen Infektion vorgebeugt werden konnte. In einer späteren Untersuchung fanden sich für eine fungale Infektion neben dem Hauptrisikofaktor „Unreife“ folgende Risikofaktoren: mehr als zwei Antibiotika, Cephalosporine der dritten Generation oder intravenös verabreichte Lipide, ein zentralvenöser Katheter, eine Dermatitis, eine NEC oder ein abdominaler chirurgischer Eingriff.25

Eine Cochrane Review aus dem Jahr 2003 zeigt, dass eine prophylaktische Gabe von Fluconazol intravenös die Mortalität bei VLBW-Frühgeborenen senkt. Allerdings ist das 95 % Konfidenzintervall für den Effekt bezüglich der Mortalität weit (die „number needed to treat“ um einen Tod zu verhindern liegt zwischen 5 und 50).34 Es findet sich in der aktuellen Literatur wie beschrieben ein Hinweis, dass die Prophylaxe mit Antimykotika die Mortalität und Morbidität senkt. Zur Frage, ob eine Prophylaxe mit Antimykotika bei Lage einer Magensonde einen positiven Effekt auf die Inzidenz der NEC hat, sind bisher keine Daten vorhanden und es sind weitere Untersuchungen notwendig.

E.2.3 Bilanz: gastrointestinale Probleme

In der vorliegenden Studie fanden sich sowohl Unterschiede im Outcome als auch in den Maßnahmen, allerdings konnten für keine der untersuchten Parameter fundierte klinische Daten gefunden werden. Zur Senkung der Inzidenz der NEC könnte in Innsbruck eventuell die Erhöhung der Nahrungsgabe auf acht bis zwölf mal pro Tag bei den ganz kleinen Frühgeborenen und eine Prophylaxe mit Antimykotika bei Lage einer Magensonde empfohlen werden. Kritisch zu betrachten ist die Pasteurisierung der Muttermilch in Innsbruck. Studien über eine Assoziation von Pasteurisierung der Muttermilch und einer erhöhten NEC-Häufigkeit sind gefordert.

E.3 Bakterielle Infektionen

↓103

Infektionen bieten sich gut für ein Benchmarking an. Eine entsprechende Initiative zur Senkung der Infektionsrate besteht bereits im Rahmen des Neo-KISS (Surveillance System nosokomialer Infektionen für Frühgeborene auf Intensivstationen), an welchem beide Kliniken inzwischen teilnehmen. Die in diesem Kapitel diskutierten Punkte könnten daher in einer Analyse im Neo-KISS näher untersucht werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden die bakteriellen Infektionen bei Frühgeborenen betrachtet, wobei im Speziellen die Frühsepsis und die Spätsepsis untersucht wurden. Die beiden Kliniken zeigen eine erhöhte Inzidenz der Frühsepsis im Vergleich zum VONN. Während in der
Neo-CCM in den Jahren 1997 bis 2001 zwischen 3 und 15 % der VLBW-Frühgeborenen
(73. bis 97. Perzentil) an einer Frühsepsis erkrankten, waren es in der Neo-UKI von 1998 bis 2001 zwischen 3 und 24 % der Kinder (78. bis 98. Perzentil) [Abb. 12]. Zu einer Spätsepsis kam es in der Neo-CCM bei 4 bis 12 % (20. bis 87. Perzentil), womit die Berliner Neonatologie in den meisten Jahren ein durchschnittliches Outcome zeigt. Während in der Neo-UKI zunächst die bakterielle Spätsepsis mit einem Auftreten bei 36 % der Kinder (99. Perzentil) noch sehr häufig vorkam, konnte dort die Inzidenz während der untersuchten Jahre auf 5 %
(26. Perzentil) gesenkt werden [Abb. 12]. Damit die klinische Relevanz dieser im Vergleich zur Gesamtpopulation des VONN hohen Inzidenz an bakteriellen Infektionen beurteilt werden kann, müssen die Definitionen von früher und später Sepsis sowie die Datenerfassung und Datendarstellung in diesem Bereich diskutiert werden. Ferner sollten die daraus resultierenden Konsequenzen zur Vermeidung einer Erregerübertragung mit nachfolgender Infektion betrachtet werden.

E.3.1  Kritische Evaluation

Eine mögliche Ursache für die erhöhte Inzidenz an Infektionen in beiden Kliniken könnte eine Fehlerquelle im Bereich der Datenerfassung des Vermont-Oxford-Neonatal-Networks sein. Das VONN unterscheidet zwischen Infektionen mit einem bakteriellen Erreger aus der Liste „Bacterial Pathogens“, welche sich im Anhang in der Materialsammlung befindet, und einer Infektion mit koagulase negativen Staphylokokken. Finden sich in einer Blutkultur (während einer Sepsis) eine Erregerart aus der Gruppe „Bacterial Pathogen“ und koagulase negative Staphylokokken zusammen, so sollte diese Infektion nur als „bakterielle Infektion“ gezählt werden und nicht zusätzlich als Infektion mit koagulase negativen Staphylokokken gewertet werden. Nur bei einer erneuten Infektion, wenn allein koagulase negative Staphylokokken nachgewiesen wurden, zählen diese als Infektion durch koagulase negative Staphylokokken.

↓104

Es könnte sein, dass in Fällen, wo koagulase negative Staphylokokken und ebenso ein anderer Erreger der Liste „Bacterial Pathogen“ gefunden wurden, diese manchmal versehentlich beide angegeben wurden, und somit die Inzidenz an Infektionen mit koagulase negativen Staphylokokken im Vergleich zur Gesamtpopulation des VONN künstlich durch die Datenerfassung erhöht wurde. Dies lässt sich rückblickend jedoch für die untersuchten Jahre nicht mehr feststellen, könnte aber mitverantwortlich für die hohe Inzidenz an bakterieller Sepsis in Innsbruck und Berlin sein. Dieser Punkt sollte in Zukunft bedacht werden. Weiterhin ist zu hinterfragen, ob regelmäßig Blutkulturen und Abstriche abgenommen wurden und ob zum Beispiel auch Kontaminationen mitgezählt wurden. In Berlin wurden zunächst alle Patienten mit klinischer Sepsis gezählt. Laut VONN sollen aber nur solche mit positiver Blutkultur dokumentiert werden. Inzwischen wird dies in Berlin auch so gehandhabt. Die Meldung aller Kinder mit klinischer Sepsis in den vergangenen Jahren könnte allerdings für die hohe Inzidenz von Infekionen in der Neo-CCM mitverantwortlich sein.

E.3.2 Betrachtung der Handlungsrichtlinien

E.3.2.1 Ursachen von bakteriellen Infektionen

Zunächst muss bei den bakteriellen Infektionen zwischen Früh- und Spätsepsis unterschieden werden, da diese jeweils durch unterschiedliche Erregerstämme verursacht werden.

1.) Frühsepsis

↓105

Da beide Kliniken eine erhöhte Inzidenz der frühen bakteriellen Sepsis aufweisen, ist eine Verbesserung in diesem Bereich gefordert. Ursache der Frühsepsis sind Infektionen, welche noch in utero (z. B. früher Blasensprung) oder während des Geburtsvorganges entstehen. Verantwortlich sind dabei von der Mutter auf das Kind übertragene Keime. Die Hauptkeime der Infektionen der ersten drei Lebenstage sind Streptokokken der Gruppe B und Escherichia coli.1,62,63

Während früher Infektionen mit Streptokokken B den Hauptteil der Erreger bei einer frühen Sepsis ausmachten, scheint sich dies in den letzten Jahren geändert zu haben. Stoll et al. fanden in randomisierten klinischen Studien eine deutliche Verringerung der Streptokokken B assoziierten Infektionen. Dagegen stieg die Inzidenz der early-onset Infektionen mit Escherichia coli Bakterien signifikant an (die Rate an B Streptokokken Infektionen sank von 5,9 pro 1000 Frühgeborenen auf 1,7 und stieg für Escherichia coli Infektionen von 3,2 auf 6,8 pro 1000 Frühgeborenen).63 Der Grund für diese Veränderung ist unbekannt, sie wird aber hauptsächlich seit Einführung der Antibiotikaprophylaxe während der Geburt bei Streptokokken B infizierten Müttern beobachtet. Eine Ampicillin-Prophylaxe scheint zu einer signifikanten Senkung der Inzidenz von Infektionen mit Streptokokken der Gruppe B (Senkung der Inzidenz von 2,76 Fälle auf 0,21 Fälle pro 1000 Lebendgeburten; p < 0.0001) zu führen, wobei diese Prophylaxe die Inzidenz der Infektionen durch Escherichia coli Bakterien nicht steigerte.1 Allerdings fand sich besonders für unreife Frühgeborene (76,5 %) im Vergleich zu term geborenen Kindern (56,5 %) eine hohe Inzidenz von ampicillin-resistenten Escherichia coli Infektionen, so dass die Antibiotikaprophylaxe bei Risikomüttern mit drohender Frühgeburt eines VLBW-Kindes kritisch betrachtet werden sollte.1

Die Daten des VONN geben weder Auskunft über die Erregerart der early-onset Infektionen, noch darüber, ob eine Antibiotikaprophylaxe durchgeführt wurde. Daher sollte eine weiterführende Studie das Erregerspektrum der early-onset Sepsis in der jeweiligen Einrichtung detailliert untersuchen. Außerdem sollten die Gynäkologen der jeweiligen Klinik mit einbezogen und die derzeitige Handlungsweise bei Risikoentbindungen diskutiert werden.63

↓106

2.) Spätsepsis

Während die Neo-UKI zunächst eine hohe Inzidenz der Spätsepsis und in den letzten beiden Jahren der Untersuchung eine Verbesserung auf durchschnittliche Werte zeigt, finden sich für die Neo-CCM von Beginn der Untersuchung an durchschnittliche Ergebnisse. Eine Verbesserung in diesem Bereich kann jedoch für beide Kliniken gefordert werden. Das Auftreten einer Sepsis nach dem dritten Lebenstag ist immer einer nosokomialen Infektion zuzuschreiben, welche ein großes Problem bei den VLBW-Frühgeborenen darstellt. Diese Infektionen sind zu einem großen Teil durch koagulase negative Staphylokokken verursacht.15 Dies zeigt sich auch für die beiden Kliniken Innsbruck und Berlin [Abb. 13]. Da die Spätsepsis also hauptsächlich nosokomial verursacht wird, sind mögliche Ansatzpunkte die Vermeidung oder Verminderung von möglichen Ursachen der Erregerübertragung mit folgender Infektion. Diese Punkte werden im folgenden Teil diskutiert.

E.3.2.2 Blutkulturabnahme

Die Festlegung von Handlungsrichtlinien durch standardisierte Protokolle führt zu einer einheitlichen Durchführung von Prozessen und (speziell im Bereich Hygiene) oftmals zu einer Qualitätsverbesserung. Während es in der Innsbrucker Neonatologie ein standardisiertes Protokoll zur Blutkulturabnahme gab, war dies in Berlin nicht der Fall. Ein Protokoll zur Blutkulturabnahme könnte durch die Festlegung der einzelnen Schritte in der Prozedur der Abnahme zu einer genaueren Beachtung hygienischer Maßnahmen führen und somit das Auftreten falsch positiver Blutkulturen vermindern.

↓107

In der Literatur finden sich verschiedene Untersuchungen zur Verbesserung der Hygiene auf den Stationen und zur Senkung der Inzidenz von nosokomialen Infektionen durch Einführung von neuen Techniken anhand von standardisierten Protokollen.28,38 So scheint die Einführung eines neuen Protokolls zur Kombination von alkoholischer Händedesinfektion und Handschuhbenutzung eine Senkung der Inzidenz von late-onset Infektionen, eine signifikante Senkung von Infektionen durch MRSA-Keime (Methicillin-restistente Staphylokokkus aureus Stämme) und eine Senkung der Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis mit sich zu bringen.38

Kilbride et al. konnten durch die Einführung von standardisierten Protokollen zur Handhygiene und dem Management von Zugängen anhand von „potentially-better-practices“ die Inzidenz von koagulase negativen Staphylokokken Bakteriämien senken.28

Auch wenn in beiden Fällen vermutlich die jeweiligen Veränderungen in den Handlungsweisen hauptsächlich für die Senkung der Inzidenz verantwortlich sind, so werden diese durch die Einführung eines standardisierten Protokolls mit festgelegten Handlungsanweisungen festgesetzt und zur Durchführung gebracht. Somit liefern Protokolle einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Qualität. Aus diesem Grunde wurde in Berlin ein standardisiertes Protokoll zur Blutkulturabnahme inzwischen eingeführt. Die Wirkung auf die Inzidenz von bakteriellen Infektionen ist jedoch noch zu evaluieren.

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Ein weiterer Parameter, welcher einen Einfluss auf die Inzidenz von bakteriellen Infektionen hat, ist die Menge, die bei einer Blutkulturabnahme entnommen wird. In der Neo-UKI wurde eine Mindestmenge von 0,5 ml abgenommen. In der Neo-CCM gab es keine festgelegte Mindestmenge während der untersuchten Jahre. Eine zu kleine Menge führt häufig zu einer hohen Rate an falsch negativen Blutkulturen, während die Abnahme eines Volumens von 2 ml bei sehr kleinen Frühgeborenen schon ca. 4 bis 5 % des gesamten Körpervolumens ausmacht.

Es muss also ein Kompromiss gefunden werden mit einer für die VLBW-Frühgeborenen verkraftbaren Menge, welche gleichzeitig auf der anderen Seite eine nicht zu hohe Rate an falsch negativen Ergebnissen mit sich bringt. So erscheint eine Abnahme von 1 ml als optimale Menge bei der Abnahme von Blutkulturen bei VLBW-Frühgeborenen.28

Schelonka et al. zeigen, dass bei einer Bakteriämie mit sehr wenigen Kolonien pro Blutkultur, sogenannten „low-colony-count-bacteremia“, mit 1 bis 3 CFU/ml (colony forming units/ml) mindestens 1 ml Blut abgenommen werden sollte, da bei einer Menge kleiner oder gleich 0,5 ml 60 % der Kulturen falsch negativ ausfallen. Während die Wahrscheinlichkeit, in einer Blutkultur von 0,5 ml bei einer Dichte von 4 CFU/ml eine oder mehrere Organismen zu haben, bei 87 % liegt, ist dies bei einem Volumen von 1 ml bei 98 % der Fall.52

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Da inzwischen die Ärzte der Neo-CCM ebenfalls eine Mindestmenge von 0,5 bis 1 ml bei Blutkulturen abnehmen, würde sich ein neuer Vergleich anbieten. Es sollte untersucht werden, ob eine Mindestmenge von 1 ml bei Abnahme einer Blutkultur zu einer Verbesserung der Versorgung der VLBW-Frühgeborenen führen kann und einen Vorteil gegenüber einer geringeren Menge darstellt.

E.3.2.3 Liegedauer zentraler Zugänge

Im Zusammenhang mit der Infektionsrate bei Frühgeborenen wurde in dieser Arbeit auch die maximale Liegedauer von zentralen Zugängen untersucht. Ein Katheter über die Nabelvene lag in den untersuchten Jahren in der Neo-UKI durchschnittlich acht Tage, während dieser in Berlin schon nach zwei Tagen entfernt oder gewechselt wurde. Der Nabelarterienkatheter wurde dagegen in Berlin sieben Tage und in Innsbruck durchschnittlich 10 Tage liegengelassen. Für zentralvenöse Zugänge und periphere Einschwemmkatheter gab es in beiden Kliniken keine Grenze für eine maximale Liegedauer [Tabelle 10].

Zentrale Zugänge stellen für die VLBW-Frühgeborenen mit die größten Risiken für eine nosokomiale Infektion dar,3 dabei spielt die Liegedauer der jeweiligen Katheterart eine bedeutende Rolle.36 Auf der einen Seite erhöht sich bei einer langen Liegezeit die Gefahr einer nosokomialen Infektion durch eine Katheterbesiedlung, auf der anderen Seite stellt jede erneute Prozedur (Legen eines neuen Katheters) ebenfalls ein gewisses Risiko für nosokomiale Infektionen dar.

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Stoll et al. fanden für zentrale Katheter eine positive Korrelation mit nosokomialen Infektionen bei VLBW-Frühgeborenen und empfahlen die Einschränkung der Nutzung zentralvenöser Katheter und vor allem die Minimierung der Kathetertage zur Senkung der Inzidenz nosokomialer Infektionen.64 In einer weiteren Studie zeigte sich für die umibilikalen Katheter ab einer Liegedauer von vier (Nabelvenenkatheter) beziehungsweise fünf (Nabelarterienkatheter) Tagen ein erhöhtes Risiko für eine nosokomiale Infektion, wogegen das Risiko bei einem zentralen Venenkatheter erst bei über sieben Tagen Liegedauer stieg.63 Moro et al. fanden für VLBW-Frühgeborene mit einer Liegedauer eines Nabelarterien- beziehungsweise eines Nabelvenenkathetern von mehr als fünf Tagen ein erhöhtes Risiko, an einer nosokomialen Infektion zu erkranken.36 Craft und Finer empfehlen dagegen, einen Nabelvenenkatheter nicht länger als sieben bis zehn Tage zu verwenden und die Nutzung von zentralvenösen Kathetern zu minimieren.14

Um die Infektionen in beiden Kliniken zu minimieren, sollte die Assoziation der jeweiligen Katheterart und ihrer Liegezeiten mit einer folgenden nosokomialen Infektion genauer untersucht werden. Es könnte die Verkürzung der Liegezeiten von Nabelkathetern auf fünf Tage in Betracht gezogen werden. Weitere Möglichkeiten zur Senkung der Inzidenz nosokomialer Infektionen könnten die Nutzung von antibakteriell beschichteten Kathetern oder die antibiotische „lock“- oder „flush“-Technik (eine Heparin- und Vancomycinspülung für den Katheter, welche die Besiedlung des Katheters mit Bakterien verhindern soll) sein.14

E.3.2.4 Heparinisierung

Bei liegendem Nabelkatheter wurden während der untersuchten Jahre zur Prophylaxe einer Thrombose in der Neo-UKI jeweils 20 bis 30 I.E./kg/d Heparin appliziert, während es in der Neo-CCM jeweils 100 I.E./kg/d waren. Bei zentralvenösen Zugängen wurden in beiden Kliniken 100 I.E./kg/d gegeben. Ein Unterschied zeigte sich bei den peripheren Einschwemmkathetern, während in der Neo-UKI nur 20 bis 30 I.E./kg/d appliziert wurden, waren es in der Neo-CCM
50 I.E./kg/d [Tabelle 10].

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Die Heparinisierung von zentralen Zugängen soll die Thrombosierung des Katheters verhindern und kann eventuell der Katheterbesiedlung mit nosokomialen Erregern vorbeugen. Eine mögliche Gefahr bei einer zu hohen Dosis an Heparin stellen Hämorrhagien besonders im zentralen Nervensystem dar.

Es fand sich eine Metaanalyse, welche die Ergebnisse von sechs Studien zusammenfasst.4 Durch eine Heparinisierung via Nabelarterienkatheter konnte eine Katheterokklusion verhindert und die Nutzungsdauer verlängert werden. Als minimale effektive Konzentration wurden dort 0,25 I.E. Heparin pro appliziertem Milliliter gefunden. Umgerechnet entspricht dies bei einem Flüssigkeitsbedarf eines VLBW-Frühgeborenen von 150 ml/kg/d circa 37,5 I.E./kg/d.

Eventuell könnte in Berlin eine geringere Menge an Heparin bei liegendem Nabelarterienkatheters appliziert werden. Da die Klinik aber keine erhöhte Inzidenz an intraventrikulärer Hämorrhagie aufweist, scheint die bisher gegebene Menge keine nachteiligen Effekte mit sich zu bringen. Die Neo-CCM erwägt allerdings zur Zeit eher eine Erhöhung der Heparinisierung bei Lage von venösen Kathetern, da sich eine zunehmender Thrombosierungsneigung bei liegenden venösen Kathetern gezeigt hat. Da die Datenlage für venöse Katheter unzureichend ist und keine Aussage dazu gemacht werden kann, bleibt dieser Punkt strittig.

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Eventuell wäre ein Vergleich beider Kliniken bezüglich der Vor- und Nachteile (Hämorrhagien, Thrombosen) einer hohen beziehungsweise einer niedrigen Heparindosis interessant. Dabei sollten insbesondere die mit den zentralen Kathetern assoziierten Komplikationen untersucht werden.

E.3.2.5 Antibiotikaprophylaxe bei liegendem Blasenkatheter

Eine Eintrittspforte für nosokomiale Erreger stellt unter anderem der Blasenkatheter dar. Daher wurde untersucht, ob in den Kliniken eine Antibiotikaprophylaxe bei liegendem Blasenkatheter durchgeführt wurde. Während in der Neo-CCM nach Legen eines Blasenkatheters routinemäßig eine Antibiotikaprophylaxe begonnen wird, ist dies in der Neo-UKI nicht der Fall. Eine Antibiotikaprophylaxe wirkt auf der einen Seite prophylaktisch gegen Infektionen, kann aber auf der anderen Seite auch die Resistenz von Keimen fördern.

Es existieren derzeit keine Daten zu einer Antibiotikaprophylaxe speziell bei Lage eines Blasenkatheters. Eine Metaanalyse über eine allgemeine Antibiotikaprophylaxe bei nosokomialen Infektionen zeigt eine Senkung der Inzidenz von nosokomialen Infektionen bei Frühgeborenen durch eine generelle, niedrigdosierte Vancomycingabe. Dabei scheint eine kontinuierliche Gabe per Infusor effektiver zu sein als eine intermittierende Gabe.15 Die vorhandene Evidenz reicht laut Craft et al. aber nicht aus, um die Frage, ob eine niedrigdosierte Vancomycingabe zur vermehrten Entstehung von resistenten koagulase negativen Staphylokokkenstämmen führt, zu klären. Es werden deshalb weitere Studien zur Effektivität der allgemeinen Antibiotikaprophylaxe und ihrer Gefahren bei den VLBW-Frühgeborenen gefordert.15 Kritische Stimmen empfehlen die prophylaktische Vancomycingabe dagegen nicht: wegen der Gefahr der Entwicklung resistenter Stämme sollte diese nur indiziert angewendet werden.64 Im Gegensatz zur oben genannten Metaanalyse nimmt die Neo-CCM (nur zur Prophylaxe) bei liegendem Blasenkatheter Cephalosporine und kein Vancomyin. Ob eine Antibiotikaprophylaxe speziell bei liegendem Blasenkatheter tatsächlich zu einer Senkung der Inzidenz nosokomialer Infektionen führt, sollte in einer weiteren Untersuchung in Innsbruck und Berlin geprüft werden.

E.3.2.6 Thrombozytentransfusionen

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Frühgeborene, welche an einer Sepsis erkranken, zeigen zumeist auch eine deutliche Thrombozytopenie mit dem Risiko von Blutungen. Aus diesem Grund wurde der Thrombozyten-Grenzwert, ab welchem Thrombozytenkonzentrat transfundiert wurde, in den beiden Kliniken untersucht. In Innsbruck wurde schon bei einem Thrombozytenwert von 50.000/μl transfundiert, während in der Neo-CCM der Grenzwert für Bluttransfusionen bei 20.000/μl lag.

Die Thrombozytopenie gehört zu den häufigsten hämatologischen Problemen auf den neonatologischen Intensivpflegestationen. Trotz der großen Prävalenz sind viele Fragen zu den pathophysiologischen Grundlagen noch unbeantwortet und es fehlen evidenzbasierte Handlungsrichtlinien für die Therapie der Thrombozytopenie bei VLBW-Frühgeborenen.56

Verschiedene Arbeiten zeigen eine deutliche Korrelation von Thrombozytopenien mit einer Sepsis bei VLBW-Frühgeborenen. So weisen über 70 % der septischen VLBW-Frühgeborenen eine moderate bis schwere Thrombozytopenie auf.2 Guida et al. untersuchten den Zusammenhang von Thrombozytenzahl mit unterschiedlichen Infektionserregern und fanden regelmäßig im Falle einer Sepsis eine deutliche Thrombozytopenie, wobei diese bei fungalen Infektionen und Infektionen mit gram-negativen Keimen im Vergleich zu Infektionen mit gram-positiven Keimen gravierender ausfiel (niedrigere Thrombozytengesamtzahl und längere Dauer der Thrombozytopenie).19 Es konnte bisher keine klare Korrelation zwischen dem Grad einer Thrombozytopenie und dem daraus resultierenden Blutungsrisiko gezeigt werden. Ebensowenig wurden Transfusions-Studien bei Neugeborenen durchgeführt. Als Folge findet sich eine breite Varianz in der Handhabung der Thrombozyten-Transfusionen zwischen den Neonatologien.56

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In einer retrospektiven Studie zeigte sich für einen Grenzwert von 30.000/μl (50.000/μl bei vorangegangener IVH) kein erhöhtes Risiko für eine Hämorrhagie.37 Ein Grenzwert bei 30.000/μl könnte möglicherweise für klinisch stabile Neugeborenen-Intensivpatienten eine sichere Praxis darstellen.37,56 In der aktuellen Literatur existieren keine weiteren Daten, welche sich mit einem Grenzwert von Thrombozyten bei Thrombozytentransfusionen auseinandersetzen.

Angesichts der geringen Inzidenz an IVH lässt sich vermuten, dass der Grenzwert von 20.000/μl in der Neo-CCM kein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringt und in Anbetracht der Risiken einer Thrombozytentransfusion eine zurückhaltende Handlungsweise von Vorteil ist. Eventuell könnte die Neo-UKI ihren Grenzwert zumindest auf 30.000/μl heruntersetzen. Um eine sichere Aussage treffen zu können, sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig.

E.3.3 Bilanz: Infektionsmanagement und Prophylaxe von Infektionen

Der Neo-CCM wäre die Einführung eines standardisierten Protokolls für die Abnahme von Blutkulturen mit einer festgelegten Mindestmenge von 0,5, eher 1 ml, pro Kultur zu empfehlen. Mittlerweile wird in Berlin mit einem entsprechenden Protokoll gearbeitet. Der Innsbrucker Neonatologie kann empfohlen werden zu prüfen, ob eine Antibiotikaprophylaxe bei liegendem Blasenkatheter zu einer Senkung der Inzidenz von Infektionen führen kann. Ebenfalls sollte der Thrombozyten-Grenzwert für Bluttransfusionen überprüft und eventuell gesenkt werden.

E.4 Liegezeit

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Ein indirekter Outcome-Parameter ist die Dauer des initialen stationären Aufenthaltes der Frühgeborenen. Diese Liegedauer wird sowohl durch akute aber insbesondere auch durch chronische Erkrankungen und Komplikationen bestimmt. Die neonatologischen Kliniken Innsbruck (65 bis 70 Tage) und Charité Campus Mitte (61 bis 74 Tage) weisen beide initiale Liegezeiten für ihre Frühgeborenen auf, welche zwar im Bereich der Standardabweichung des VONN (61 plus/minus 31 Tage) liegen, aber im Vergleich zum Durchschnitt doch deutlich länger sind [Tabelle 6]. Da lange Liegezeiten mit hohen Kosten für das Gesundheitssystem (beziehungsweise unter DRG-Bedingungen für die betreuende Einrichtung) verbunden sind, ist aus gesundheitsökonomischen Gründen eine möglichst geringe Liegezeit zu fordern. Ob die Liegezeiten durch eine Senkung der Inzidenz der diskutierten chronischen Krankheiten verkürzt werden könnten, sollte in weiteren Studien überprüft werden. Gewarnt werden muss vor einer zu frühen Entlassung der Frühgeborenen, welche zu einer erhöhten Rate an Komplikationen und Wiederaufnahmen führen kann und somit letztendlich das Outcome eher verschlechtern würde.32 In den USA besteht ein gut ausgebautes System ambulanter Betreuung und Heimpflegemöglichkeiten, welche eine frühe Entlassung ermöglichen. Somit sind die kürzeren Liegezeiten des VONN vermutlich nicht direkt mit jenen der Neo-CCM und der Neo-UKI vergleichbar. Die Differenzen beruhen wahrscheinlich auf der Verschiedenheit der Gesundheits- und Krankenversicherungssysteme.

E.5 Methodenkritik

In vorangehenden Kapitel wurde schon auf einige Probleme im Bereich Datenerfassung und Datenauswertung eingegangen. Ein weiteres Beispiel für eine Fehlerquelle im Bereich Datenerfassung stellt in dieser Arbeit der persistierende Ductus Arteriosus dar. In Innsbruck wurden alle Frühgeborenen innerhalb der ersten 48 Stunden echokardiografisch untersucht und alle per Ultraschall entdeckten PDA als symptomatische Ductus gezählt. In Berlin wurden nur klinisch symptomatische Ductus gezählt. Solche Fehlerquellen ergeben sich vermutlich aus dem Problem unterschiedlicher eigener Definitionen in den Krankenhäusern und davon abweichenden VONN-Definitionen.

Im Allgemeinen hat die Erhebung der Daten durch das Vermont-Oxford-Neonatal-Network den Vorteil, dass sie von erfahrenen Neonatologen durchgeführt wird und das System langjährig erprobt ist. Die Begutachtung und Validierung der Daten mit zentraler Kontolle der Datenvollständigkeit und -validität erfolgt im VONN extern. Durch eine klare prospektive Definition der erfassten Parameter und Einteilung der beteiligten Kliniken in drei Gruppen entsprechend ihrer Ausstattung (z. B. Kardiologie bzw. Chirurgie im Hause) ist der Vergleich der Ergebnisse zwischen verschiedenen Kliniken möglich. Der Nachteil dabei ist, dass die Auswertung aus den Händen gegeben werden muss und somit im „Dunkeln“ bleibt. Bei auftretenden Unklarheiten in den Ergebnissen muss erst die Kommunikation mit Vermont erfolgen, um mögliche Fehlerquellen oder ähnliches zu beseitigen. Im Weiteren ist das VONN vorwiegend auf die nordamerikanischen Verhältnisse und die dort üblichen Behandlungsstrategien ausgerichtet, so dass es sich nicht ohne weiteres auf die Bedingungen im deutschsprachigen bzw. europäischen Raum übertragen lässt. Derzeit wird vom VONN geprüft, inwieweit Erfassung und Auswertung für die Nutzung außerhalb Nordamerikas adaptiert werden können. Ein weiterer Nachteil des VONN ist, dass dort keine Daten erhoben werden, anhand derer Langzeitergebnisse (z. B. das respiratorische Outcome im Kindes- und Jugendalter) beurteilt werden können.

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Im Weiteren ist die Datenerfassung und Auswertung des Fragebogens zur Erfassung der internen Handlungsrichtlinien zu diskutieren. Die Entwicklung des Fragebogen wurde im Wesentlichen durch das Studium von Literatur und externer Evidenz bestimmt. Es bleibt aber unklar, ob alle wichtigen Faktoren, welche die Inzidenz der jeweiligen chronischen Erkrankung beeinflussen, gefunden und berücksichtigt werden konnten.

Der Fragebogen wurde zuerst von den (während der untersuchten Jahre) stationsführenden Oberärzten der beiden Neonatologien in Innsbruck und Berlin im Hinblick auf die damaligen Handlungsrichtlinien beantwortet. Es lässt sich jedoch nicht ausschließen, dass die Umsetzung durch die behandelnden Stationsärzte von den Richtlinien abwich. Da es im Nachhinein nicht möglich ist, dies zu überprüfen, wird davon ausgegangen, dass die angegebenen Handlungsweisen für die Mehrheit der Ärzte galt.

Zu diskutieren ist noch, ob Innsbruck und Berlin geeignete Benchmarking-Partner und ob die beiden Kliniken in ihren Strukturen vergleichbar sind. Beide Neonatologien sind Universitätskliniken und zeigen eine ähnliche Frühgeborenenrate in den einzelnen Gewichtsgruppen. Obwohl die Neo-CCM ein Großstadtklinikum ist und die Neo-UKI das ganze Bundesland Tirol als Einzugsgebiet hat, haben beide eine Inborn-Rate von annähernd 100 % und lassen sich somit gut vergleichen.

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Während im VONN die Neo-UKI als Typ B Intensivstation eingestuft ist, zählt die Neo-CCM als Typ C Intensivstation, da sie über eine zusätzlich angeschlossene Neugeborenen-Herzchirurgie verfügt. In den Auswertungen des VONN finden sich Unterschiede zwischen den einzelnen Typen. So steigt die Häufigkeit an Infektionen bei den Typ B Kliniken mit 19 % auf 22 % bei den Typ C Kliniken. Dasselbe Muster stellt sich auch für die BPD (Typ B: 26 %,
Typ C: 31 %) und die Mortalität (Typ B: 13 %, Typ C: 15 %) dar.68 Ob dieser Unterschied für die hier gefundenen Differenzen und gemachten Untersuchungen klinisch relevant ist oder vernachlässigt werden kann, konnte hier nicht geklärt werden. Aber da die Kliniken in diesen drei Parametern ähnliche Ergebnisse aufweisen und sich gezeigt hat, dass die beiden Kliniken über ein ähnliches Profil verfügen, wurde davon ausgegangen, dass die Kliniken prinzipiell vergleichbar sind. Interessant wäre ein Vergleich, welcher die Daten der im VONNteilnehmenden Typ B- und Typ C-Intensivstationen bezüglich der NEC- und ANS-Häufigkeit vergleicht.

Wie sich im Laufe der Auswertung allerdings herausstellte, fanden sich für die Neo-CCM hauptsächlich die bakteriellen Infektionen als „Problem“-Parameter, welche auch in der Neo-UKI ein „Problem“-Parameter sind. Somit stellt Innsbruck für Berlin keinen idealen Benchmarking-Partner dar. Berlin kann dagegen als geeigneter Benchmarking-Partner für Innsbruck angesehen werden, da die Neo-CCM in den beiden übrigen Innsbrucker „Problem“-Bereichen entweder einen „Exzellenz“-Parameter aufweist oder zumindest in der IQR liegt. Für Berlin sollte daher in der Zukunft nach weiteren Benchmarking-Partnern gesucht werden.

E.6 Bilanz: Diskussion

Es hat sich gezeigt, dass an beiden Kliniken ein Bedarf zur Senkung der Inzidenz chronischer Erkrankungen besteht und die Liegezeiten länger als bei der Mehrheit der Gesamtpopulation des VONN sind. Die Literatursuche gestaltete sich in einigen Punkten unergiebig und es stellte sich heraus, dass in vielen Bereichen noch Bedarf an guter externer Evidenz und weiterer Forschung besteht. Beide Kliniken sollten die vorliegende Studie als Ausgangspunkt für weitere Benchmarking-Aktivitäten nutzen. Für die Zukunft sollte Berlin jedoch zusätzliche Benchmarking-Partner suchen.

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Zusammenfassend kann der Neo-CCM die Überprüfung folgender Punkte empfohlen werden:

- die Einführung eines standardisierten Protokolls zur Blutkulturabnahme (besteht inzwischen)

- die Festsetzung einer Mindestmenge von 0,5 bis 1 ml bei Abnahme von Blutkulturen (besteht inzwischen)

- die Evaluation einer Heparinprophylaxe bei liegenden zentralen Zugängen

In der Innsbrucker Neonatologie sollten folgende Parameter überprüft werden:

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- die Pasteurisierung der Muttermilch

- eine Nahrungsgabe von zwölf mal pro Tag bei den VLBW-Frühgeborenen mit einem Gewicht von 501 bis 750 g

- eine Antimykotikaprophylaxe bei Lage einer Magensonde und

- der Thrombozyten-Grenzwert für Bluttransfusionen (eventuell ein Heruntersetzen auf 30.000/μl)

Nach Überprüfung der oben genannten Punkte und eventueller Änderung des Vorgehens sollte in beiden Neonatologien die klinische Effektivität anhand von Studien getestet werden.

E.7 Ausblick

Sollte sich nach Überprüfung und darauffolgender Einführung einer Prozessänderung eine erfolgreiche Senkung der Inzidenzen der untersuchten Erkrankungen zeigen, könnten die Kliniken ihre Handlungsrichtlinien danach gemeinsam neu erstellen. Dann sollte nach einiger Zeit eine erneute Evaluation erfolgen.

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Wünschenswert wäre eine deutschland- oder europaweite Datenerfassung ähnlich dem Vermont-Oxford-Neonatal-Network. Mit einem nationalen oder europäischen Netzwerk wären eine einheitliche Datenerfassung und umfassende Analysen der Qualität der stationären und ambulanten Betreuung Frühgeborener möglich.

Langfristiges Ziel könnte ein landesweites Netzwerk sein, in welches alle an der Versorgung Frühgeborener und kranker Neugeborener beteiligten Intensivstationen, Krankenhaus-Ambulanzen und niedergelassene Kinderärzte integriert werden. Eine zentrale Datenbank sollte dann jedem ermöglichen, mit den erhobenen Daten standardisierte wie individuelle Fragen zur Qualitätssicherung zu bearbeiten. Durch ein solches Datennetzwerk könnte die Anzahl der Benchmarking-Projekte gesteigert und somit eine erfolgreiche Evaluation klinischer Qualität möglich werden.


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01.09.2006