Dissertation

Endokrine Wirkungen (anti)androgener Substanzen bei der
Ploetze (Rutilus rutilus)

zum Erlangen des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Biologie

Mathematischen-Naturwissenschaftlichen Fakultaet I
der Humboldt-Universitaet zu Berlin

Diplom-Biologe, Christoph   van Ballegooy

01.09.1966, Rees

Praesident der Humboldt-Universitaet zu Berlin
Prof. Dr. Christoph Markschies

Dekan der Mathematischen-Naturwissenschaftlichen Fakultaet I
Prof. Dr. Christian Limberg

Gutachter:
1. Prof. Dr. Werner Kloas
2. Prof. Dr. Joerg Oehlmann
3. Prof. Dr. Helmut Segner 

eingereicht: 07.11.2007

Datum der Promotion: 18.02.2008






The man thinks,
The horse thinks,
The sheep thinks,
The cow thinks,
The dog thinks.
The fish doesn't think.
The fish is mute.
Expressionless.
The fish doesn't think,
Because the fish knows
Everything.

The fish knows
Everything.

Iggy Pop “This is a film”
in „Arizona Dream“








Zusammenfassung

Substanzen, die durch ihr hormonell wirksames Potenzial mit dem Hormonsystem interagieren und adverse Effekte auf die Reproduktion von Invertebraten und Vertebraten ausueben koennen, erlangten in den letzten Jahrzehnten große Aufmerksamkeit. Viele dieser Substanzen reduzieren die Fertilitaet oder die Fekunditaet, fuehren zu Abnormalitaeten in der Ontogenese oder im Verhalten der Tiere und haben Einfluss auf die Geschlechterverhaeltnisse. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte dieses Themengebietes bearbeitet. Das in Europa endemisch vorkommende Rotauge (Rutilus rutilus), ein Sueßwasserfisch, wurde als Modelltier fuer den Nachweis von (anti)androgenen Effekten auf aquatisch lebende Organismen etabliert. Zum Nachweis der (anti)androgenen Wirkmechanismen wurden die Tiere mit Modellsubstanzen aus drei verschiedenen Gruppen exponiert. Aus der Gruppe der Substanzen mit potenziell androgener Wirkung wurden Triphenylzinn (TPT) und Methyltestosteron (MT) verwendet, aus der Gruppe der Antiandrogene Vinclozolin (VIN) und Cyproteronazetat (CYP) und aus der Gruppe der Aromatasehemmer, und somit potenziell androgener Wirkung, Letrozol (LET) und Fenarimol (FEN). Feedbackmechanismen auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (mRNA-Expression des Luteinisierenden Hormons, des Follikel stimulierenden Hormons und der Aromatase), mRNA-Expression potentieller Biomarker in der Leber (Androgen-Rezeptor-mRNA, Oestrogen-Rezeptor-mRNA), Sexsteroidspiegel im Blutplasma (17ß-Oestradiol und 11-keto-Testosteron), Enzymaktivitaeten im Gehirn (Aromatase), Histologie der Gonaden, Totallaenge, Gewicht und Geschlechterverteilung wurden als Endpunkte analysiert, um adverse Effekte auf die Reproduktionsbiologie von R. rutilus zu zeigen. Die untersuchten Endpunkte eigneten sich zum Nachweis verschiedener Wirkmechanismen, besonders die mRNA-Expression in der Leber und die Sexsteroidspiegel im Blut. Als besonders sensitiv zeigte sich die histologische Untersuchung der Gonaden. Hierbei zeigte sich, dass die Exposition mit AACs zu fundamentalen adversen Schaedigungen der Gonaden fuehrt. Ebenso wurde eine Beeinflussung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse durch alle eingesetzten AACs festgestellt. Es zeigte sich, dass in den fruehen Stadien der Ontogenese Androgene ebenso eine entscheidende Rolle fuer die Entwicklung der Gonaden spielen wie sie bisher vor allen Oestrogenen zugeschrieben wurden.

Summary

Substances that are able to interact with the endocrine system and cause adverse effects on the reproduction of invertebrates and vertebrates have gained much attention over the last few decades. Many of these substances reduce fertility or fecundity, lead to developmental abnormalities or abnormalities in the behaviour of animals and have an impact on sex ratios. The present study examines various aspects of these topics. The roach (Rutilus rutilus), a freshwater fish endemic in Europe, was established as a model animal for the detection of (anti)androgenic effects on aquatic organisms. For examination of the (anti)androgenic action, the animals were exposed to model compounds from three different groups: triphenyltin (TPT) and methyltestosterone (MT) from the group of substances with potentially androgenic effect, vinclozolin (VIN) and cyproteronacetate (CYP) from the group of antiandrogens, and letrozol (LET) and fenarimol (FEN) from the group of aromatase inhibitors, which thus have a potentially androgenic effect. Feedback mechanisms on the hypothalamus-pituitary-gonad-axis (mRNA expression of luteinising hormone, follicle stimulating hormone and aromatase), mRNA expression of potential biomarkers in the liver (androgen receptor mRNA, oestrogen receptor mRNA), steroid levels in the blood plasma (17ß-oestradiol and 11-ketotestosterone), enzyme activity in the brain (aromatase), histology of the gonads, total length, weight and sex ratios were analysed as endpoints to show adverse effects on the reproductive biology of R. rutilus. The studied endpoints are suitable for the detection of different modes of action, especially the mRNA expression in the liver and the steroid levels in blood. The histological examination of the gonads proved to be especially sensitive with the exposure to AACs to resulting in fundamental adverse damages to the gonads. Similarly, an affect on the hypothalamus-pituitary-gonad-axis by all used AACs was determined as well. It was ascertained that - in the early stages of ontogeny - androgens play as crucial of a role in the development of the gonads as previously attributed primarily to oestrogens.

Inhaltsverzeichnis

Tabellen



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der Humboldt-Universität zu Berlin
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31.07.2008