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1  Einleitung

Glucocorticoide spielen eine große Rolle bei der Behandlung unterschiedlichster Krankheitsbilder. Von Bedeutung sind dabei vor allem die entzündungshemmenden und immunsuppressiven bzw. immunmodulierenden Wirkungen. 1948 setzte Philip S. Hench Glucocorticoide erstmals erfolgreich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis ein, seitdem sind sie aus vielen Bereichen der Klinik nicht mehr wegzudenken. Die Forschungsergebnisse zu diesen Medikamenten sind bereits umfangreich, dennoch ist längst nicht alles über Wirkungen, Nebenwirkungen und Funktionsweise bekannt. In der über 50jährigen Geschichte der klinischen Anwendung der Glucocorticoide hat es sehr konträre Meinungen über deren Vor- und Nachteile gegeben. Dies ist zurück zu führen auf die überaus erfolgreichen Behandlungserfolge einerseits, die Risiken ihrer Anwendung andererseits.
Die Anwendungsgebiete, wie auch die eingesetzten Dosierungen sind weit gefächert. Glucocorticoide werden in der Behandlung des Asthma bronchiale eingesetzt, bei der Behandlung des anaphylaktischen Schocks, bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen oder bei Patienten mit Multipler Sklerose. Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sind sehr niedrige[1] bis sehr hohe Dosen[2, 3, 4] je nach Krankheitsstadium erfolgreich. Ultrahohe Dosen werden bei der Behandlung von Schädel-Hirn-Traumata eingesetzt.[5, 6] Die Dosierung richtet sich nach der zugrundeliegenden Erkrankung, deren Aktivität sowie patientenspezifischen Parametern, wie zum Beispiel einer kombinierten Therapie mit anderen Immunsuppressiva. Sehr niedrige Dosierungen (bis zu 10 mg/d Prednisolonäquivalent) finden besonders in der Langzeittherapie Anwendung, niedrige (bis 0,25 mg/kg KG/d) bis mittelhohe (bis 1 mg/kg KG/d) in der mittelfristigen Therapie, hohe (> 1 mg/kg KG/d) oder ultrahohe (> 1 g) werden zur kurzfristigen Behandlung schwerster lebensbedrohlicher Zustände eingesetzt.
Die unerwünschten Wirkungen der Glucocorticoide sind breit dokumentiert. Dennoch fehlen verlässliche Daten über deren Häufigkeit, gerade auch in Abhängigkeit von der jeweiligen Dosierung. So wurde früher beispielsweise die Cushing-Schwellendosis mit 7,5 mg Prednisolonäquivalent/d angegeben. Dies ist die Dosis, ab der bei chronischer Anwendung die Entstehung eines Cushing-Syndroms wahrscheinlich ist. Heute geht man eher von einer individuellen Schwellendosis aus, wonach unerwünschte Wirkungen neben der Dosis abhängig von Alter, Geschlecht und Krankheit sind.[7]
Das Ziel einer jeden GC-Therapie ist die suffiziente Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung bei gleichzeitiger Minimierung der unerwünschten Wirkungen. Es wird versucht, dieses Ziel durch einen kurzen Behandlungszeitraum oder eine niedrig dosierte Dauertherapie (low-[Seite 11↓]dose Glucocorticoidtherapie) zu erreichen. Vor zehn Jahren wurde unter einer low-dose GC-Therapie noch eine Dosierung von unter 10 mg Prednisolon-Äquivalent(PÄ)/die verstanden. Heute geht man bei diesem Begriff von deutlich geringeren Tagesdosen aus. Während bei Dosierungen bis zu 10 mg PÄ/die zum Beispiel die Osteoporose als schwere NW häufig auftritt,[8] sind laut Hatz bei Dosierungen ≤ 5 – 6 mg/die Wirkungen ohne das übliche NW-Profil zu erreichen.[7] Unterhalb von 5 mg Prednisolon-Äquivalent fand sich bei Helmke keine Verringerung der Knochendichte.[9] Caldwell et al. fanden unterhalb von 7,5 mg PÄ/die keine statistische Häufung einer Osteoporose.[10] Bei Saag et al. wird die Grenze von 5 mg/die genannt, ab der die spezifischen unerwünschten Wirkungen dosisabhängig zunehmen.[11] Bei van Staa et al. zeigten Patienten mit durchschnittlich > 7,5 mg PÄ/die ein signifikant erhöhtes Frakturrisiko gegenüber Patienten, die weniger als 2,5 mg PÄ/die bekamen.[12] Das relative Risiko auf vertebrale Frakturen stieg von 1,55 bei < 2,5 mg PÄ/die auf 5,18 bei > 7,5 mg PÄ/die.[13] Dieses Ergebnis zeigt, dass auch Dosen < 2,5 mg PÄ/die das Frakturrisiko erhöhen können. Und auch de Nijs et al. fanden, dass jegliche Erhöhnung der GC-Dosis um 1 mg das Risiko auf eine Wirbelfraktur erhöht.[14] Nach diesen neueren Publikationen ist fraglich, ob es überhaupt eine „sichere“ Dauerbehandlung mit GC im Hinblick auf die unerwünschten Wirkungen gibt.
Auch mehr als 50 Jahre nach dem ersten klinischen Einsatz der GC ist noch nicht alles über deren Wirkmechanismen bekannt. Erst vor wenigen Jahren wurde ein Modell entwickelt, wo den lange bekannten genomischen Effekten nicht-genomische an die Seite gestellt werden.

1.1 Wirkmechanismen der Glucocorticoide

Man geht heute von drei unterschiedlichen Wirkmechanismen aus:

  1. Genomische Wirkmechanismen
  2. Spezifische nicht-genomische Wirkmechanismen
  3. Unspezifische nicht-genomische Wirkmechanismen

Buttgereit et al. stellten 1998 eine „modulare Hypothese“ auf, wonach bei niedrigen Dosierungen zunächst genomische Effekte wirksam werden (> 10-12 mol/l). Ab Dosierungen von ca. 10-9 mol/l spielten zusätzlich spezifische nicht-genomische Effekte (vermittelt über membranständige Rezeptoren) eine Rolle. Bei hohen Dosierungen (>10-4 mol/l) kommt es nach dieser Hypothese außerdem zu unspezifischen nicht-genomischen Wirkungen über physikochemische Effekte in Form von Interkalierung der Steroidmoleküle in der Zellmembran (Abb. 1).[15]


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Abb. 1: Genomische (I), spezifische nicht-genomische (II) und unspezifische nicht-genomische Wirkmechanismen (III) der Glucocorticoide; aus: Buttgereit et al., Arthritis Rheum (1998). HSP = heat-shock protein; IP3 = Inositoltrisphosphat; PKC = Proteinkinase C; NF-κB = nuclear factor κB; IL = Interleukin; TNF = Tumornekrosefaktor; COX = Cyclooxigenase

Mit steigender Dosis werden zunächst mehr zytosolische Rezeptoren besetzt, wodurch die genomische Wirkung zunimmt. Ab einer Dosis von 200 bis 300 mg Prednisolonäquivalent pro Tag sind jedoch beim Erwachsenen rechnerisch alle Rezeptoren abgesättigt (7,5 mg entspricht einer Sättigung von 42 %, 15 mg einer Sättigung von 63 % aller Rezeptoren).[16]
Darüber hinaus gehende Dosierungen müssen ihre Wirkung folglich über andere Mechanismen vermitteln.
Ein weiteres wichtiges Argument für die Existenz anderer Wirkmechanismen ist die Dauer von der Verabreichung des Medikaments bis zum Wirkungseintritt. Bis zum Eintritt der genomischen Wirkungen dauert es in der Regel mindestens 30 Minuten. Zu den frühesten berichteten genomischen Effekten gehört der Anstieg der Transkriptionsrate von transfizierten Mamma-Tumor-Viren (L tk-aprt Zellen) der Maus 7,5 Minuten nach Glucocorticoidapplikation.[17] Schnellere Wirkungen, wie sie gerade bei hohen Dosierungen in der Notfallbehandlung von anaphylaktischem Schock oder bei neurologischen Traumata zu beobachten sind, werden nach heutigen Erkenntnissen über die nicht-genomischen Wirkmechanismen vermittelt. Diese Annahme wird [Seite 13↓]noch dadurch bestärkt, dass diese Effekte nicht durch Inhibitoren der Transkription (z.B. Actinomycin D) oder Translation (z.B. Cycloheximid) beeinflusst werden. Man geht heute davon aus, dass der Beginn der Wirkung bei spezifischen nicht-genomischen Wirkungen im Bereich von Sekunden bis wenige Minuten, bei unspezifischen nicht-genomischen Wirkung im Bereich von wenigen Sekunden liegt.[15, 18]
Zu den zwei oben genannten nicht-genomischen Wirkmechanismen wird neuerdings noch ein weiterer in Erwägung gezogen, der über den zytosolischen GCR wirken soll.[19] Schmidt et al. postulierten, dass nicht-genomische Wirkungen die genomischen Glucocorticoid-Effekte komplementieren könnten durch schnelle Veränderung der intrazellulären Signalsysteme und nachfolgend des intrazellulären Ionenmilieus.[20] Hierdurch könnten neben dem Ansprechen von distinkten Effektormolekülen auch die genomischen Transkriptionsprozesse moduliert werden.
Anhalt für nicht-genomische Effekte von Steroiden gibt es schon seit 60 Jahren. Hans Selye beschrieb damals den anästhetischen Effekt von Progesteron kurz nach Applikation.[21] 1974 wurden direkte Membraneffekte von Glucocorticoiden auf isolierte Synaptosomen gezeigt.[22] Sie wurden angesehen als das Gegenstück für den lange bekannten negativen Feedback-Mechanismus zwischen Plasma-Cortisol und ACTH, der binnen weniger Minuten eintritt. Erst im letzten Jahrzehnt wurde dann die Forschung auf dem Gebiet der nicht-genomischen Glucocorticoidwirkungen erfolgreich intensiviert. Kürzlich erschienene Reviews von Schmidt et al., Buttgereit et al. sowie Sutter-Dub zeigen den Umfang der aktuellen Forschung auf diesem Thema.[18, 20, 23]

Genomische Wirkmechanismen (I)

Die genomischen Wirkmechanismen mit ihren Effekten sind sehr gut untersucht und weitgehend bekannt.[24] Die lipophilen Steroidmoleküle diffundieren durch die Zellmembran und binden intrazellulär an im Zytosol befindliche Glucocorticoidrezeptoren (cGCR). Die Struktur dieses Proteins ist in Abb. 2 dargestellt.


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Abb. 2: Schematische Darstellung des Glucocorticoidrezeptors. Der von uns zur Detektion benutzte monoklonale Antikörper ist gegen eine konservierte Sequenz (150 – 176 Aminosäuren) vom Regulationsteil des Rezeptors gerichtet. Berki et al. (1998), J Immunol Methods

Der Rezeptor existiert in zwei unterschiedlichen Isoformen GCR α und GCR β. GCRα vermittelt die klassischen Hormoneffekte, während GCRβ unfähig zur Hormonbindung ist und als Antagonist zu GCRα wirkt.[25] Im ungebundenen Stadium ist der GCRα u.a. an Hitzeschockproteine (HSP) gebunden, die die Wirkung des Rezeptors auf die DNA blockieren und bei Bindung des Steroids an den Rezeptor abgespalten werden. Die HSP sind Teil eines Multi-Protein-Komplexes, der unter anderem auch den Steroid receptor activator (Src) enthält, dessen Funktion noch diskutiert wird (s.u.). Bei Ligandenbindung dissoziieren cGCR und kleine Moleküle (u.a. Src) von den HSP ab. Der nun aktivierte Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern, wo er an spezifische DNA-Orte bindet. Hierdurch wird die Transkription von Genen initiiert beziehungsweise inhibiert (Abb. 1). Neben der direkten Bindung des aktivierten Hormon-Rezeptor-Komplexes an spezifische DNA-Abschnitte ist die Interaktion zwischen aktiviertem GCRα und den Transkriptionsfaktoren Activating Protein 1 (AP-1) und Nuclear factor kappa B (NF-кB) bekannt. Diese Faktoren steuern die Transkription bestimmter Gene. Durch verminderte Aktivierung, wirksame Modifizierung bzw. durch eine Hemmung der Transkriptionsfaktoren werden demnach weniger inflammatorische Proteine gebildet (sogenannte Transrepression).[26, 27, 28] Allerdings scheinen diese Effekte erst bei höheren Dosierungen aufzutreten, weshalb man den Einfluss nicht-genomischer Wirkmechanismen in Erwägung ziehen muss.[29] Adcock bezeichnet die Inhibition der Transkriptionsfaktoren durch aktivierte GCR ohnehin als nicht-genomische Effekte.[26]
[Seite 15↓]Ein wichtiges Protein, dessen Translation initiiert wird, ist das Lipocortin 1 (LC1). Dieses inhibiert die Phospholipase A2. Dadurch werden über die Arachoidonsäurekaskade weniger Entzündungsmediatoren gebildet. Glucocorticoide hemmen auch die Synthese von proinflammatorischen Zytokinen, z.B. Tumornekrosefaktor α (TNFα), Interleukin-2 (IL-2) und Interleukin-6 (IL-6).

Spezifische nicht-genomische WM (II)

Der schnelle Wirkungseintritt und die Unempfindlichkeit gegenüber Transkriptionsinhibitoren sind die wichtigsten Argumente, einen Glucocorticoideffekt als nicht-genomisch zu bezeichnen.[15, 20] Nach Buttgereit et al. werden diese Effekte als spezifische nicht-genomische Wirkungen bezeichnet, wenn sie bei niedrigen Dosierungen nachzuweisen sind und ein spezifischer Wirkmechanismus über definierte Rezeptoren vermutet wird bzw. bekannt ist.[15] Derartige Effekte mit Auswirkungen auf verschiedene Second Messenger Systeme (IP3, Ca2+, cAMP, PKC) (Abb. 1) wurden für das Mineralocorticoid Aldosteron bei nicht-epithelialen Zellen, menschlichen Lymphozyten und glatten Muskelzellen gefunden.[30, 31, 32] Auch für weitere Steroidhormone wie Testosteron und Östrogen wurden mittlerweile nicht-genomische Wirkungen über membranständige Rezeptoren beschrieben.[33, 34, 35, 36, 37, 38] Der direkte Beweis, dass diese Wirkungen durch spezifische Rezeptoren auf der Zellmembran bedingt sind, wurde bislang noch nicht erbracht. Für die Existenz der membranständigen Glucocorticoidrezeptoren gibt es allerdings schon länger Hinweise. Sie wurden auf Nervenzellen von Amphibien,[39, 40] auf Maus-Lymphomzellen[41, 42] und auf humanen Leukämiezellen[43, 44] nachgewiesen. Darüber hinaus gibt es mittlerweile eine Veröffentlichung über die physiologische Existenz von mGCR auf humanen mononukleären Zellen des peripheren Blutes.[45] Die Existenz sowie die Umstände der Expression von mGCR auf humanen PBMC ist auch Thema der vorliegenden Arbeit.
Inwiefern membrangebundene und zytosolische GCR miteinander verwandt sind, ist umstritten. Evans et al. gingen kürzlich eher von zwei unterschiedlichen Proteinen aus.[46] Sie argumentieren vor allem mit der unterschiedlichen Molekülmasse der beiden Proteine (96 kDa für den zytosolischen, 63 kDa für den membranständigen GCR). Die Tatsache, dass sich mGCR mit monoklonalen Antikörpern gegen zytosolische GCR spezifisch detektieren lassen[43, 44, 45] (s.u.), weist dagegen auf eine Verwandtschaft hin. Eine Hypothese wäre hierfür, dass die Transkripte des entsprechenden DNA-Abschnittes für den GCR unterschiedlich gespliced werden.[41] Bei den membranständigen Rezeptoren für Östrogene wird eine ähnliche Diskussion geführt. Auch hier sind die Herkunft des membranständigen Rezeptors sowie seine Struktur unklar. Seine Exis[Seite 16↓]tenz ist akzeptiert. Es wird jedoch diskutiert, inwiefern er mit dem zytosolischen Rezeptor verwandt oder aber ein vollkommen anderes Molekül ist.[47]

Unspezifische nicht-genomische WM (III)

Bei diesen WM werden unspezifische physikochemische Wechselwirkungen der Steroidmoleküle mit den Zell- und Mitochondrialmembranen angenommen. Diese Wirkungen treten erst bei sehr hohen Dosen auf und werden vermutlich durch Interkalierung der Moleküle in den biologischen Membranen verursacht. Hierdurch kommt es zu einer Änderung der physikochemischen Membraneigenschaften sowie der Aktivität membranassoziierter Proteine. In Con A-stimulierten Lymphozyten wurde eine Einschränkung der Zellatmung sowie der transmembranösen Transporte von Kalzium und Natrium durch hohe Dosen von Methylprednisolon festgestellt, während die Proteinsynthese kaum beeinflusst wurde.[48, 49] Dies wird durch direkte Effekte verursacht und nicht durch eine verminderte ATP-Produktion.[50] Die ATP-Verfügbarkeit wird dennoch verringert durch Inhibition der Reaktionen der Substratoxidation und der Erhöhung des mitochondrialen Protonenleaks. In vitro traten diese Effekte bei Konzentrationen von 10-6 bis 10-4 mol/l auf. Diese Dosen können in vivo bei intravenöser Hochdosis-Stoßtherapie bzw. bei intraartikulären Injektionen erreicht werden. Die Beeinflussung des zellulären Energiemetabolismus wird als wichtiger Mechanismus für die antiinflammatorischen Effekte der Glucocorticoide angesehen.[18, 51] Dabei scheint sich die relative Wirkpotenz der Glucocorticoide hinsichtlich der genomischen und nicht-genomischen Wirkmechanismen zu unterscheiden. Auf Rattenthymozyten und humanen PBMC wurde der schnelle Einfluss verschiedener Glucocorticoide auf zellulären O2-Verbrauch, Proteinsynthese sowie Na+-K+- und Ca2+-ATPase untersucht.[48, 52] Die verwendeten Substanzen konnten in unterschiedlichen Dosierungen die gleichen inhibitorischen Effekte auf die Zellatmung und ATP-verbrauchende Prozesse erzielen. Entsprechend der verwendeten Dosierung wurde die relative Wirkpotenz ermittelt. Dabei ergab sich, dass Dexamethason eine um 50 % stärkere Potenz als Methylprednisolon aufweist, Prednisolon aber nur über ca. 1/3 der Wirkpotenz von MP verfügt. Im Vergleich dazu die relativen genomischen Potenzen: Dexamethason: 30, Methylprednisolon: 5, Prednisolon: 4, Hydrocortison: 1.

Schnelle Effekte infolge der GC-cGCR-Bindung

Croxtall et al. fanden kürzlich, dass unter anderem die Dexamethason-abhängige Phosphorylierung von Lipocortin 1 (LC1) bereits nach fünf Minuten nachweisbar ist, und dieser Effekt über zytosolische Glucocorticoidrezeptoren vermittelt ist.[19] Er war durch RU486, nicht aber durch Actinomycin blockierbar. Die Autoren vermuteten einen Wirkmechanismus, der durch Kinasen [Seite 17↓]im Multi-Protein-Komplex vermittelt ist. Dieser ist wie der cGCR an das Hitzeschockprotein gebunden. Offensichtlich sind die Freisetzungen von GCR und Src zwei verschiedene Prozesse, da die Aktivierung von LC1 auch ohne die Translokation des GCR zum Zellkern stattfindet. Durch Blockade der Kinasen, zu deren Gruppe Src gehört, ließ sich diese schnelle Aktivierung verhindern. Es scheint demnach, dass Src eine Rolle bei dieser schnellen Glucocorticoidwirkung spielt. Hafezi-Moghadam et al. berichteten über schnell einsetzende kardiovaskuläre Effekte bei bereits geringen Dosen von Dexamethason (100nM). Hier gingen die Autoren von einer nicht-transkriptionellen Aktivierung der endothelialen NO-Synthase nach Bindung des GC an den cGCR aus.[53]

1.2 Glucocorticoidwirkungen und Osteoporose

Glucocorticoide haben vielfältige Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel. Eine regelmäßige Einnahme von Glucocorticoiden befördert die Entstehung einer Osteoporose. Die Schwellendosis für die Entstehung dieser Krankheit ist dabei umstritten. Meist wurde sie bisher mit 7,5 mg Prednisolonäquivalent / Tag angegeben. Es gibt jedoch Hinweise, dass bei Langzeittherapie auch niedrigere Dosen Osteoporose induzieren können (s.o.).[13, 14, 54] Es ist auffallend, dass sich diese Nebenwirkung der Glucocorticoide bei verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich schnell entwickelt. Hier spielen individuelle Faktoren wie Hormonhaushalt, Ernährung, Bewegung, familiäre Belastung sowie die Art und die entzündliche Aktivität der Grundkrankheit eine wichtige Rolle.[55, 56, 57]
Innerhalb des ersten halben Jahres nach Beginn der Therapie ist der größte Knochendichteverlust durch gesteigerten Knochenabbau und verminderten Knochenaufbau zu erwarten.[54, 58] Allerdings wird in der alltäglichen Praxis nicht immer eine initiale Knochendichtemessung (vor Therapiebeginn) vorgenommen.
Der Knochendichteverlust wird in allen Skelettregionen beobachtet und führt zu einem erhöhten Frakturrisiko. Besonders ausgeprägt ist er allerdings im Stammskelett, d.h. in der Wirbelsäule und der Hüfte. Die Spongiosa ist dabei stärker betroffen als die Kompakta.[59]
An der Entstehung sind mehrere Mechanismen beteiligt. Durch verminderte Calcium-Resorption im Magen-Darm-Trakt sowie eine tubuläre Hyperkalziurie entsteht eine negative Calciumbilanz. Auch ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, verursacht durch die Hyperkalziurie, ruft wahrscheinlich einen erhöhten Knochenumsatz hervor, wobei dies zuletzt wieder in Zweifel gezogen wurde.[59]
Durch die Suppression von ACTH besitzen Glucocorticoide zudem einen katabolen Effekt. Durch direkte Hemmung der Gonadotropine sowie die verminderte ACTH-Sekretion kommt es [Seite 18↓]zur Verminderung der Konzentration von Androgenen und anderen Sexualhormonen.[59]
Auf zellulärer Ebene findet eine Down-Regulation der Vitamin-D-Rezeptoren statt. Daraus resultiert ein vermindertes Ansprechen auf Vitamin D. Ebenfalls auf zellulärer Ebene können Glucocorticoide rezeptorvermittelt die Aktivität der Osteoblasten vermindern, ohne die Osteoblastenzahl zu beeinflussen.
Glucocorticoide führen darüber hinaus zu einer Hemmung verschiedener Zytokine wie Insulin-like growth factor-1, Interleukin-1, Interleukin-6, Tumornekrosefaktor sowie anderer Wachstumsfaktoren, die unter anderem auch am Knochenstoffwechsel beteiligt sind. Es wird auch diskutiert, ob nicht-genomische Glucocorticoid-Effekte an der Entstehung der Osteoporose beteiligt sind. Hierbei wird eine verstärkte Apoptose von Knochenzellen angenommen, die über membranständige Glucocorticoidrezeptoren vermittelt sein könnte.[60]

1.3 Zielsetzung

In dieser Dissertation sollten zum einen anhand von erfassten Daten über die Wirkungen und Nebenwirkungen von Glucocorticoiden, im Speziellen von Methylprednisolon, Vor- und Nachteile dieser Medikamentengruppe gegeneinander abgewogen werden. Zum anderen sollte ein Beitrag zur weiteren Aufklärung ihrer Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene geleistet werden.
Die Dissertation gliedert sich daher in zwei Teile:

  1. Der erste Teil ist eine klinische Studie über die Wirkungen und Nebenwirkungen einer Langzeit-Low-Dose-Glucocorticoidtherapie bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.
    Hierbei wurden unterschiedliche Nebenwirkungen registriert, die typisch für die Dauerbehandlung mit Glucocorticoiden sind. Dazu gehören zum Beispiel der verstärkte Knochenabbau, die Hautveränderungen oder die Cushing-Symptomatik. Andererseits sollten die Patienten Fragebögen bezüglich ihrer Lebensqualität ausfüllen, um eine Aussage über den Nutzen dieser Substanzgruppe zu bekommen. Dabei wurde bewusst nur ein GC-Präparat verwendet, um mögliche Unterschiede zwischen den Glucocorticoiden auszuschließen, die nicht mit der herkömmlichen relativen Wirkpotenz (bzw. den sog. Äquivalenzdosen) zu erfassen sind. Folgende Fragen sollten beantwortet werden: Wie ausgeprägt sind die Nebenwirkungen bei einer niedrig-dosierten Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden? Wie ist das Wirkungs-Nebenwirkungsprofil in Abhängigkeit von der Dosierung? Gibt es Unterschiede bzgl. der Ausprägung unerwünschter Wirkungen innerhalb der niedrig-dosierten GC-Therapie? Ist es damit sinn[Seite 19↓]voll, die Dosis möglichst weit zu reduzieren mit dem Risiko einer Exazerbation der Grundkrankheit?
  2. Der zweite ist ein experimenteller Teil, in dem die Existenz sowie die Funktion membranständiger Glucocorticoidrezeptoren auf einer menschlichen Leukämie-Zelllinie sowie auf mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) näher untersucht werden soll.
    Hierbei sollte vor allem der Frage nachgegangen werden, unter welchen Bedingungen welche Zellen des peripheren Blutes mGCR exprimieren. Von der Beantwortung dieser Frage lassen sich Rückschlüsse auf die Funktionsweise der Rezeptoren erwarten, die für die Aufklärung der Wirkmechanismen der Glucocorticoide von Bedeutung sein könnten. Eine über mGCR vermittelte Wirkung kann zudem nur dort stattfinden, wo auch diese Rezeptoren exprimiert werden. Eine Analyse der Rezeptorexpression könnte daher hilfreich bei Entscheidungen zur Glucocorticoidtherapie für den jeweiligen Patienten sein.


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14.05.2004