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5  Zusammenfassung

Ziel dieser Arbeit war es, neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der Glucocorticoidforschung zu gewinnen. In zwei Teilen wurden folgende Problemstellungen untersucht:

  1. In einer klinischen Studie wurde der Frage nachgegangen, welche Wirkungen und Nebenwirkungen durch eine niedrig bis mittel dosierte Langzeittherapie mit Methylprednisolon bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen bedingt sind. Außerdem wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels eines standardisierten Fragebogens (Short-Form 36) untersucht.
  2. In durchflusszytometrischen Experimenten wurde systematisch die Expression von membranständigen Glucocorticoidrezeptoren (mGCR) auf humanen Blutzellen erforscht. Die Zielstellung war dabei, einen Beitrag zu der Entschlüsselung nicht-genomischer Wirkmechanismen der Glucocorticoide zu leisten.

In der klinischen Studie wurden zwei Patientengruppen miteinander verglichen, die unterschiedlich hohe mittlere Dosen von Methylprednisolon bekamen. Die Dosisgruppe 1 erhielt eine low-dose Therapie mit durchschnittlich 4,11 mg MP/die, die Dosisgruppe 2 eine medium-dose Therapie mit im Mittel 9,04 mg MP/die. Die Therapiedauer betrug mindestens ein Jahr.
Die Knochendichte war bei über 2/3 aller Patienten vermindert. Die Tendenz der Regressionsgerade in der graphischen Darstellung lässt vermuten, dass eine höhere tägliche Dosis von MP zu einer verstärkten Abnahme der Knochendichte führt. Unsere Daten zeigten jedoch keinen Zusammenhang höhere Dosis à geringere Knochendichte mit statistischer Signifikanz. Vielmehr fanden wir, dass schon sehr niedrige Dosen von Methylprednisolon, über längere Zeit verabreicht, die Knochendichte deutlich reduzieren können.
Ebenfalls beeinflussten bereits geringe Dosen von Methylprednisolon den Knochenstoffwechsel, was sich in den erhöhten Werten der Knochenumsatzparameter (v.a. der Knochenabbauparameter) zeigte. Nachfolgende Untersuchungen mit einer größeren Patientenzahl werden möglicherweise deutlichere Unterschiede zwischen den Dosisgruppen bei der Knochendichte und den Knochumsatzparametern zeigen, da hierbei die individuellen Variablen für die Entwicklung einer Osteoporose an Relevanz verlieren.
Insgesamt 35 von 42 Patienten (83,3 %) wiesen eine verminderte Knochendichte, erhöhte Knochenabbauparameter oder beides auf. Diese zwei Kriterien sind wichtige Risikofaktoren für zukünftige Frakturen.
Ein erhöhter Augeninnendruck sowie osteoporosetypische Rückenschmerzen traten häufiger bei [Seite 83↓]der medium-dose Therapie als bei der low-dose Therapie auf. Es zeigten sich hier deutliche Tendenzen, die statistische Signifikanz wurde jedoch meist nicht erreicht (Ausnahme: Einschätzung der osteoporosetypischen Schmerzen mittels VAS). Auch hier müssen nachfolgende Studien mit größeren Patientenzahlen überprüfen, ob im low-dose Bereich tatsächlich ein geringeres Risiko für die Entstehung dieser unerwünschten Wirkungen besteht als im medium-dose Bereich. In diesem Fall wäre eine straff niedrige Dosiseinstellung anzustreben.
Unabhängig von der Dosierung waren bei den untersuchten Patienten folgende unerwünschten Wirkungen häufig zu beobachten: Pergamenthaut (73,8 %), Unterblutungen der Haut (76,2 %) sowie eine Cushing-Symptomatik (61,9 % nach Einschätzung des Arztes). Diese Nebenwirkungen lassen sich auch durch eine sehr niedrig dosierte Glucocorticoidtherapie nur schwer vermeiden.
Die Aktivität der Grunderkrankung war in den meisten Fällen unter der niedrig-dosierten GC-Therapie sowie ggf. der Zusatzmedikation (Basistherapeutika, NSAR) gut kontrolliert. Vereinzelt traten jedoch erhöhte Entzündungsparameter auf. Dies verdeutlicht, dass sich die niedrig dosierte GC-Therapie im Grenzbereich zwischen Kontrolle der Krankheitsaktivität mit möglichst geringer Dosis auf der einen Seite und Reaktivierung der Grunderkrankung auf der anderen Seite bewegt. Regelmäßige Kontrolle und evtl. Anpassung der Therapie sind daher erforderlich.
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität unterschied sich zwischen den Dosisgruppen nicht signifikant. Innerhalb des Bereichs der low-dose und der medium-dose Glucocorticoidtherapie ist die Dosishöhe also offensichtlich kein ausschlaggebender Faktor für die Lebensqualität. Allgemein war im Verhältnis zu einer Normpopulation die physische Lebensqualität deutlich stärker eingeschränkt als die psychosoziale. Letztere bewegte sich nur geringgradig unterhalb der Normwerte.

In den durchflusszytometrischen Experimenten verwendeten wir eine hochsensitive Immunfluoreszenzfärbung zur Detektion von membranständigen Glucocorticoidrezeptoren. Es wird vermutet, dass u.a. diese Rezeptoren die nicht-genomischen Wirkungen der Glucocorticoide vermitteln. Wir gehen davon aus, dass die mGCR nur in geringer Anzahl an der Zelloberfläche exprimiert werden, weshalb sie mit konventionellen Färbemethoden lediglich auf mGCR-angereicherten Zellen nachgewiesen werden konnten. Die von uns verwendete Färbung mit magnetofluoreszenten Liposomen erlaubt den positiven Nachweis bereits ab wenigen hundert Molekülen pro Zelle. Erstmalig wurden systematisch weiße Blutzellen von gesunden Spendern auf die Expression von mGCR untersucht. Unsere Untersuchungen ergaben, dass mGCR auf Monozyten und B-Lymphozyten physiologischerweise exprimiert werden. Bis zu 7,2 % der Monozyten (im Mittel [Seite 84↓]4,67 %) und bis zu 5 % der B-Lymphozyten (im Mittel 2,79 %) waren positiv für mGCR bei gesunden Probanden. Auf T-Lymphozyten und Granulozyten ließen sich keine mGCR nachweisen.
Darüber hinaus wurden erstmals PBMC von Impfprobanden und Patienten mit rheumatoider Arthritis auf die Expression von mGCR untersucht. Bei den Probanden nach einer Booster-Impfung gegen Hepatitis B zeigte sich in der longitudinalen Untersuchung, dass ca. eine Woche nach der Impfung der Anteil mGCR-positiver Monozyten und B-Lymphozyten auf das 3- bis 4-fache der Ausgangswerte angestiegen war. Die Werte näherten sich nach einigen Wochen wieder diesen Ausgangswerten an. Die Impfungen schienen in diesen Experimenten ein Stimulus für die verstärkte Expression von mGCR zu sein.
Diese Ergebnisse legten die Vermutung nahe, dass eine Aktivierung des Immunsystems zu einer erhöhten Expression der mGCR führt. Die Untersuchung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte zeigen, ob sich die Expression von mGCR auf PBMC mit der Krankheitsaktivität verändert. Es fanden sich allgemein erhöhte Werte für die Anteile mGCR-positiver Monozyten (im Mittel 10,13 %) und B-Lymphozyten (im Mittel 4,15 %). Zudem zeigte sich eine starke Korrelation der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis mit dem Anteil mGCR-positiver Monozyten. Auch bei einer Patientin mit hoher Aktivität eines Lupus erythematodes wurden sehr hohe Werte für den Anteil mGCR-positiver Monozyten gemessen.
Wir schlussfolgern daher, dass:

  1. mGCR physiologischerweise auf Monozyten und B-Lymphozyten exprimiert werden. Auf T-Lymphozyten sind sie nicht nachweisbar.
  2. die Anzahl der exprimierten mGCR zu gering ist, um mit konventionellen Färbemethoden detektiert zu werden.
  3. die Expression von mGCR auf B-Lymphozyten und vor allem Monozyten offensichtlich durch Immunstimuli hochreguliert wird. Für die RA besteht ein signifikant positiver Zusammenhang zwischen dem Grad der Krankheitsaktivität und dem Anteil mGCR-positiver Monozyten.

Die mGCR könnten eine Rolle bei der Induktion von Apoptose spielen im Sinne eines negativen Feed-back-Mechanismus bei überschießender Immunantwort. Auch eine Rolle bei der Pathogenese von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist denkbar.


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14.05.2004