Aus der Medizinischen Klinik mit
Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

DISSERTATION

Untersuchungen zu Wirksamkeit, Verträglichkeit und Wirkmechanismen der Glucocorticoide bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Burkhard Bartholome
aus Frankfurt am Main


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Dekan: Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. Frank Buttgereit
2. Prof. Dr. Rainer H. Straub
3. Prof. Dr. Andreas Krause

Datum der Promotion: 19.4.2004


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Abstract

Ziel:

Gewinnung neuer Erkenntnisse auf dem Gebiet der Glucocorticoidforschung. Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile:

  1. Klinische Studie zu Wirkungen und Nebenwirkungen einer niedrig bis mittelhoch dosierten Methylprednisolon(MP)-Therapie bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.
  2. Durchflusszytometrische Untersuchungen mit humanen PBMC mit dem Ziel, membranständige Glucocorticoidrezeptoren (mGCR) nachzuweisen.

Methodik:

  1. In einer klinischen Studie wurden zwei Patientengruppen mit jeweils 20 Patienten miteinander verglichen. Alle Patienten hatten entzündlich-rheumatische Erkrankungen und bekamen eine MP-Therapie über mindestens ein Jahr. Die Dosierungen in der ersten Gruppen entsprachen einer low-dose GC-Therapie, die Patienten in der zweiten Gruppe bekamen eine medium-dose GC-Therapie.
    Erwünschte, unerwünschte Wirkungen sowie die Lebensqualität der Patienten wurden erhoben.
  2. Humane PBMC wurden durchflusszytometrisch untersucht. Es wurden konventionelle Färbemethoden sowie eine hoch-sensitive Liposomenfärbung zur Detektion spezifischer membranständiger Antigene angewandt.

Ergebnisse:

  1. In den meisten Fällen waren die relativ niedrigen Dosierungen von MP geeignet, die Krankheitsaktivität der entzündlich-rheumatischen Erkrankung wirksam zu kontrollieren. Einzelne Exazerbationen waren allerdings zu verzeichnen.
    Bei den meisten unerwünschten Wirkungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Dosisgruppen. Osteoporosetypische Rückenschmerzen traten signifikant höher in [Seite 7↓]der oberen Dosisgruppe auf (p=0,04), bei dem erhöhten Augeninnendruck zeigte sich eine Tendenz (p=0,1).
    Häufige Nebenwirkungen auch bei niedrigen Dosierungen waren: Unterblutungen der Haut und Pergamenthaut (76,2 % bzw. 73,8 % aller Patienten) bzw. eine Cushing-Symptomatik (61,9 % aller Patienten).
  2. Mit der Liposomen-Färbetechnik ließen sich erstmals mGCR auf humanen PBMC systematisch nachweisen. Bis zu 5 % der B-Lymphozyten und bis zu 7 % der Monozyten exprimierten mGCR bei Gesunden.
    Stimulationen des Immunsystems durch Impfungen oder eine aktive rheumatoide Arthritis führten zu einer deutlichen Erhöhung des Anteils mGCR-positiver Monozyten auf über 20 %.

Schlussfolgerungen:

  1. Niedrig bis mittelhoch dosierte Therapien mit MP können effektiv die Aktivität von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kontrollieren. Die unerwünschten Effekte sind vermutlich dosisabhängig, für die meisten ist jedoch nicht relevant, ob mit einer low-dose oder einer medium-dose Therapie behandelt wird.
  2. mGCR werden auf humanen PBMC unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Unter bestimmten immunologischen Bedingungen werden sie hochreguliert. Herkunft und Funktion der Rezeptoren müssen noch genauer geklärt werden.

Eigene Schlagworte: low-dose Glucocorticoidtherapie, entzündlich-rheumatische Erkrankungen, membranständige Glucocorticoidrezeptoren, nicht-genomische Glucocorticoideffekte, hoch-sensitive Immunfluoreszenzfärbung

Abstract

Purpose:

Gaining new knowledge in glucocorticoid research. The dissertation consists of two parts:

  1. Clinical study on effects and side-effects of a low-dose / medium-dose therapy with methylprednisolone (MP) in patients with inflammatory rheumatic diseases.
  2. Flowcytometric investigation of human PBMC in order to detect membrane-bound glucocorticoid-receptors (mGCR).


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Methods:

  1. In a clinical study two groups of patients - 20 patients each - were compared. All patients had inflammatory rheumatic diseases and recieved MP-therapy for at least one year. The first group recieved a low-dose GC-therapy, the second group a medium-dose GC-therapy.
  2. Human PBMC were examined. We used conventional and high-sensitive liposome staining technique for the detection of specific membrane-bound antigens.

Results:

  1. In most cases rather low dosages of MP were able to control the disease activitiy of inflammatory rheumatic diseaeses. However, we observed disease exacerbation in some cases.
    Most side-effects showed the same characteristics in both groups. There was a significant higher appearance of typical osteoporotic back pain in the higher dosage group (p=0,04) and a tendency to higher intraophtalmic pressure in this group (p=0,1).
    Common side effects with even low dosages were: skin hematoma and thin skin (76,2 % and 73,8 % respective) and a Cushing-Syndrome (61,9 % of all patients).
  2. With the liposome staining technique we showed for the first time systematically mGCR on human PBMC. Up to 5 % of B-lymphocytes and 7 % of monocytes presented mGCR in healthy blood donors.
    Stimulation of the immunological system by vaccination or in case of an active rheumatoid arthritis led to a marked increase of mGCR-positive monocytes to more than 20 %.

Conclusions:

  1. Low-dose and medium-dose methylprednisolone therapy can effectivly control the activity of inflammatory rheumatic diseases. The side effects are probably dose-dependent. However, for most side effects it doesn't matter if patients are treated with a low-dose or a medium-dose therapy.
  2. mGCR are expressed on human PBMC under physiological conditions and are up-regulated under certain immunological conditions. The function of these receptors has to be examined more profoundly.

Keywords: low-dose glucocorticoid-therapy, inflammatory rheumatic diseases, membrane-bound glucocorticoid receptors, non-genomic glucocorticoid effects, high-sensitive immunofluorecent labelling

Inhaltsverzeichnis

Tabellen

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der Humboldt-Universität zu Berlin
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14.05.2004