Schlussbetrachtung und Ausblick

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In den vorausgegangenen Kapiteln wurden Zusammenhänge zwischen NEP und verschiedenen pathophysiologischen Vorgängen beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es nicht nur, einige der Wirkungen des Enzyms detailliert darzustellen und daraus Ansätze für künftige Therapien abzuleiten, sondern auch einen Überblick über die möglichen Interaktionen der involvierten Regulationssysteme im Wechselspiel mit der NEP zu geben und daraus letztlich auch das Für und Wider einer pharmakologischen Veränderung der NEP-Aktivität abzuschätzen. Darüber hinaus soll das Modell der NEP-Knockout-Maus als zukünftiges Forschungsobjekt für polyfaktorielle Erkrankungen diskutiert werden.

Aus den vielfältigen Funktionen des Enzyms ergeben sich Chancen, bestimmte pathologische Zustände oder Vorgänge pharmakologisch zu beeinflussen (z. B. Bluthochdruck, Adipositas, Alzheimersche Erkrankung). Daraus erwächst aber zugleich das Risiko einer unerwünschten Beeinflussung anderer Funktionen/Systeme. Es kommt erschwerend hinzu, dass – bis auf die Regulierung des Blutdrucks und der Natriurese – nach heutigem Kenntnisstand eine verminderte NEP-Aktivität zumeist negative Folgen hat (wie z. B. die vermehrte Akkumulation von Aβ bei der Alzheimerschen Erkrankung) oder sogar mit Krankheiten assoziiert ist. Dies schränkt die Verwendung von NEP-Inhibitoren stark ein.

In den letzten 10-15 Jahren sind mehrere potente spezifische NEP-Inhibitoren (z. B. Candoxatril) oder kombinierte Inhibitoren von NEP, ACE und/oder ECE (z. B. Omapatrilat) entwickelt worden, die bei verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden sollen. Bei langzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren besteht schon aus theoretischen Überlegungen die Gefahr u. a. krankhafter Prostata-Veränderungen oder entzündlicher Lungen-Prozesse. Praktische Belege für diese Schlussfolgerungen wurden in den einzelnen Kapiteln bereits genannt, z. B. die Amyloidablagerung unter Behandlung mit den NEP-Inhibitoren Phosphoramidon und Thiorphan [Iwata, 00a].

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Bei einer künftigen Nutzung von NEP-Hemmern muss daher vorab zumindest geklärt sein, ob die Blut-Hirn-Schranke für solche Inhibitoren eine sichere Sperre ist. Für das Candoxatril scheint dies nach eigenen Experimenten (orale Applikation, auch mit hohen Dosen) gesichert zu sein (persönliche Mitteilung von W.-E. Siems/FMP), jedoch stehen Untersuchungen zur Dauerapplikation noch aus. Allerdings birgt auch eine periphere Hemmung der NEP Gefahren, wie in der vorliegenden Arbeit beschrieben wurde: Unter Behandlung mit Candoxatril wurde ein erhöhter Alkoholkonsum beobachtet. Darüber hinaus wurde durch unsere Arbeitsgruppe der tierexperimentelle Nachweis erbracht, dass unter mehrwöchiger Behandlung mit Candoxatril das Körpergewicht zunimmt und zusätzlich Körperfett akkumuliert wird (persönliche Mitteilung von W.-E. Siems/FMP). All diese Befunde müssen in der Nutzen-Risiko-Abwägung beim Einsatz – besonders beim langfristigen Einsatz – von NEP-Inhibitoren beachtet werden.

Aus diesen Gründen wäre es für verschiedene Therapiefelder wünschenswert, die NEP nicht zu hemmen, sondern ihre Aktivität zu erhöhen. Gerade in Bezug auf die Alzheimersche Erkrankung wurden bereits dahingehende Überlegungen angestellt [diskutiert u. a. in Iwata, 05b]. Die gentechnischen Ansätze zur Erhöhung der NEP-Aktivität bei Mäusen unter Nutzung von Lentiviren als Genfähren [Marr, 03c] sind sicher kein praktikabler Weg als Therapieformen der näheren Zukunft. Obwohl die Effekte noch vergleichsweise gering sind bietet die Induktion der NEP-Aktivität an Zellmodellen durch Somatostatin [Saito, 05] bzw. durch Quercetin, Resveratrol oder Grünteeextrakt [Melzig, 02a; Melzig, 03a] viel versprechende Ansatzpunkte für spätere Arzneimittelentwicklungen. In letzterem Zusammenhang ist besonders bemerkenswert, dass Klaus et al. bei übergewichtigen Mäusen eine Reduktion des Körpergewichtes durch die regelmäßige Gabe von Epigallocatechinen beobachteten, welche in großem Maße in Grünteeextrakt vorkommen [Klaus, 05].

In den letzten Jahren ist aus wissenschaftlicher Perspektive, aber auch aus zeitkritischer Sicht intensiv über so genannte „hedonistische Erkrankungen“ diskutiert worden, wie sie z. B. die Alkoholkrankheit und krankhaftes Übergewicht darstellen. Diese hedonistischen Erkrankungen sind gekennzeichnet durch einen krankhaft erhöhten Verbrauch von Genussmitteln. Durch das Bekanntwerden neuer Peptide nahm das Verständnis über deren Zusammenhang auf molekularer Ebene zu. Es wurden inzwischen zahlreiche Peptide gefunden, die sowohl in die Alkoholkrankheit als auch in die Adipositas involviert sein können, z. B. die Enkephaline, NPY, die Melanocortine oder Galanin [zusammenfassend dargestellt in Thiele, 03]. Da die NEP am Abbau eines Großteils dieser Peptide essentiell beteiligt ist, ist es denkbar, dass bei Beeinflussung der NEP sowohl der Alkoholkonsum als auch das Körpergewicht und möglicherweise noch andere „hedonistisch“ geprägte Prozesse/Zustände verändert werden können. Die vorliegende Arbeit ergänzt diesen postulierten Zusammenhang durch experimentelle Befunde. Bei NEP-Knockout-Mäusen wurde sowohl ein erhöhter Alkoholkonsum (nach Stressexposition) als auch ein erhöhtes Körpergewicht mit beträchtlichen abdominalen Fetteinlagerungen demonstriert. Beide Funde zusammen geben eine Vorstellung von der zentralen Rolle, die die NEP – mittelbar über ihre Substrate – innerhalb dieser Zustände einnehmen kann.

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Der Eindruck einer „Janusköpfigkeit“ der NEP lässt sich auch aus einem weiteren Befund unserer Arbeitsgruppe gewinnen. Wie in Kap. 2.4.1 beschrieben, waren sehr alte NEP-Knockout-Mäuse (21 Monate) in Verhaltenstests zur Bestimmung der Lern- und Gedächtnisleistung ihren wildtypischen Altersgenossen deutlich überlegen und schnitten auch in elektrophysiologischen Experimenten (LTP) besser ab [Walther, 05]. Dieses unerwartete Ergebnis steht in Widerspruch zu der Theorie, dass die erhöhten Aβ-Konzentrationen in den Knockout-Mäusen die Lern- und Gedächtnisleistung nachhaltig verschlechtern. Ein möglicher Erklärungsansatz dafür zeigt überraschenderweise eine Verbindung zu Alkoholabusus und Übergewicht: Da solche NEP-Substrate wie vor allem GLP-1 und Galanin nicht nur auf die Alkohol- bzw. Nahrungsaufnahme wirken, sondern auch einen positiven Einfluss auf Lern- und Gedächtnisleistung haben [During, 03a; Jacobowitz, 04], kommen sie als Mediatoren unseres tierexperimentellen Befundes in Frage.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Arbeit ist die Eignung des verwendeten Tiermodells für die Erforschung komplexer polyfaktorieller Erkrankungen, wie sie die Fett- und die Alkoholsucht darstellen. Mit diesem Tiermodell ist es zwar kaum möglich, genetisch bedingte Extremfälle dieser Erkrankungen zu erforschen. Andererseits eignet es sich vielleicht, um den polygenetischen Gesamtprozess zu verstehen, der letztendlich zu dem „Normalfall“ des Krankheitsbildes führt. Bei Verständnis dieses Gesamtprozesses erschließt sich womöglich ein besserer, höher angesiedelter Angriffspunkt im Körper, durch dessen Beeinflussung sich ein weniger starker, dafür aber lang anhaltender Effekt erreichen lässt. Ein solches höher angesiedeltes Target bzw. eine übergeordnete Schaltstelle könnte die NEP darstellen, da sie nicht nur ein spezifisches Substrat abbaut, sondern über den Abbau einer Vielzahl stoffwechselrelevanter Peptide in die verschiedenen Regelkreise der Gewichtsregulation eingreifen kann. Unsere Versuche zum Alkoholkonsum und besonders zur Fettleibigkeit legen eine solche höhere, nach mehreren Seiten agierende Regelfunktion auch experimentell nahe, da der pathologische Phänotyp nicht wie bei monofaktoriellen Tiermodellen bereits bei sehr jungen Tieren stark ausgeprägt ist, sondern erst nach mehreren Monaten oder nach zusätzlichen Einflüssen, wie z. B. Stresssituationen, sichtbar wird.

Das Tiermodell der NEP-Knockout-Maus entspricht mehr der menschlichen, überwiegend polyfaktoriellen Adipositas, die nur in seltenen Fällen so stark ausgeprägt ist wie bei den bekannten monofaktoriellen Tiermodellen. Bei den monofaktoriellen Modellen handelt es sich zumeist um Tiere mit Veränderungen in anorexigenen Peptidhormonen, deren Vorläuferstufen oder Rezeptoren. Im Fall der veränderten (defizienten oder defekten) Peptide konnten an solchen Tiermodellen durch Substitution dieser Peptide eindrucksvolle Reduktionen des erhöhten Körpergewichtes gezeigt werden. Ein anderes Versuchsmodell stellt die Verabreichung orexigener Peptidhormone dar, die zu einer schnellen und starken Gewichtszunahme führen. Bei gleichzeitiger Gabe von deren Antagonisten trat der erwartete Effekt einer raschen Gewichtsabnahme ein. Wenn allerdings die anorexigenen Peptide bzw. Antagonisten orexigener Peptiden „normal“ übergewichtigen Tieren oder sogar Menschen verabreicht wurden, blieb der erwartete nachhaltige Erfolg aus. Besonders eindrucksvoll ist das am Beispiel des Leptin zu sehen, das nach seiner Entdeckung in der Presse zunächst als „Schlankheitshormon“ gepriesen wurde. Wenn dieses Protein an adipösen Probanden getestet wurde, war es dagegen nahezu wirkungslos [North, 99]. Lediglich bei extrem übergewichtigen Kindern mit einer seltenen angeborenen Leptin-Mutation kam es zu dem gewünschten Effekt einer Gewichtsreduktion [Farooqi, 02].

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Diese Fälle belegen noch einmal das hoch effektive körpereigene Regelsystem zur Erhaltung eines einmal erreichten Gewichtes. Bei Versagen oder Beeinflussung eines Regelkreises (z. B. durch spezifische Peptide oder deren Antagonisten) können ein oder mehrere andere Regelkreise diesen Ausfall kompensieren. Erst wenn mehrere dieser Systeme effektiv und über längere Zeit gehemmt werden können (z. B. über die Enzyme, welche die beteiligten Peptidhormone abbauen) ist ein langsamer, aber nachhaltiger Rückgang des Körpergewichtes zu erwarten. Nicht nur für die NEP ist solch ein Verhalten vorstellbar, auch verwandte Peptidhormon–katabolisierende oder –anabolisierende Enzyme wie z. B. die Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP IV) oder die CPE stellen solche Kandidaten dar. In dieses Bild passt auch die in Kap. 0 beschriebene Mutation im CPE-Gen, die bei der CPE-(fat)-Maus zu einem ähnlichen adipösen Phänotyp wie dem der NEP-Knockout-Maus führt.

Wie aus den in den verschiedenen Kapiteln vorgestellten Erkrankungen hervorgeht, ist eine verminderte Aktivität der NEP oder sogar deren vollständiges Fehlen vorwiegend mit negativen Folgen für die Gesundheit assoziiert. Aus diesem Grund wäre es von größter Bedeutung, einen effektiven Mechanismus zur Induktion des Enzyms (möglichst mit gezielter Kompartimentierung) zu finden. Darauf basierende Pharmaka könnten in der Folge in Tierexperimenten einen Einfluss auf die genannten Krankheiten bestätigen und letztendlich zu einer verbesserten Therapie solcher Erkrankungen wie der Alzheimerschen Erkrankung, der Alkoholkrankheit oder der Adipositas beitragen.


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24.11.2006