2 Allgemeiner Teil

↓29

2.1 Menthylchloroformiat als chirales Auxiliar

↓30

Wie schon eingangs gezeigt (Kap. 1.2.1), konnte durch Anwendung von Chlorameisensäurementhylester als Acylierungsmittel in der Reissert-Reaktion eine diastereoselektive Cyanid-Addition erzielt werden.[52 ,126 ] Bevor die Reaktion auf weitere Nucleophile erweitert wird, sollte nun als erstes die Cyanid-Addition auf andere N-Heterocyclen ausgedehnt und die Konfiguration des Additionsproduktes 136a ermittelt werden.

2.1.1 Reissert-Reaktionen an unsubstituierten und substituierten Heterocyclen 

Für die Reissert-Reaktion wurden zuerst verschiedene 4-substituierte Isochinoline aus dem käuflich erhältlichen 4-Bromisochinolin 133 dargestellt. Die Methode der Wahl war die Suzuki-Reaktion, die schon von Kurth et al. an verschieden substituierten 4-Bromisochinolinen [158 ] und 4-Brompyridinen [159 ] gezeigt wurde. Eine Kupplung mit einer Reissert-Verbindung schlug sowohl bei Kurth als auch in unserem Fall dagegen fehl. Als Grund gibt Kurth an, daß wahrscheinlich das Enamid-Bromid zu elektronenreich für die Suzuki-Kupplung ist. Wir konnten ausgehend von 4-bromisochinolinverschiedene 4-substituierte Isochinoline 73 darstellen (35). Die 4-halogenphenylsubstituierten Isochinoline 73b und 73c sind neue Vertreter ihrer Substanzklasse.

↓31

Tab. 1: Substituierte Isochinoline aus Suzuki-Kupplungen

73

R

Ausbeute

a

Ph

84%

b

4-Cl-Ph

86%

c

4-F-Ph

66%

Für die Reaktion mit (-)-(1R)-Chlorameisensäurementhylester 10 und TMSCN wurden nun verschiedene unsubstituierte und substituierte Heterocyclen eingesetzt (36). Ausgangspunkt unserer Überlegungen war die hoch diastereoselektive Addition von TMSCN an das Iminiumsalz 135.[52 ,126 ] Diese Reaktion sollte nun zuerst auf substituierte Isochinoline und andere Heterocyclen erweitert werden. Es sollte auf diesem Weg auch versucht werden, eindeutige Hinweise auf die Konfiguration des Additionsproduktes zu sammeln.

↓32

Tab. 2: Reissert-Verbindungen aus Menthyl-Pyridiniumsalzen

136

R

X

Y

Ausbeute

dv

A

H

CH

C

99%

1:1

B

Br

CH

C

87%

1:1

C

Ph

CH

C

69%

1:1

D

H

N

C

92%

56:44

E

H

CH

N

99%

52:48

Die Reissert-Verbindungen 136 werden fast durchweg in sehr guten Ausbeuten bis zu 99% erhalten. Die Bestimmung etwaiger Diastereomerenverhältnisse gestaltete sich dabei schwierig. Von den oben beschriebenen Additionsprodukten 136 sind nur der Derivate von Chinazolin 136d und Phthalazin 136e im NMR als Diastereomere erkennbar, die Cyanide 136a-c mit Isochinolin als Grundkörper verhalten sich NMR-spektroskopisch wie eine Substanz. Es kommt in der Protonenresonanz des Cyanids 136a für die Protonen 1, 3 und 4 zu einer mehrfachen Aufspaltung (Abb. 1), die sich nicht wie Peaks von Diastereomeren verhalten und bei höheren Temperaturen koaleszieren. Daher schlossen wir zunächst auf Rotamere. Ein solches Phänomen wurde schon häufig bei Carbamaten beobachtet. [160 ,161,162 ,163 ,164 ,165 ,166 ]

Abb. 2: Temperaturabhängige 1H-NMR für 136a bei 25°C (o.) und 50°C (u.) in CDCl3

↓33

Zur Überprüfung stellten wir nach der gleichen Methode die Reissert-Verbindung 137 aus Isochinolin, TMSCN und Chlorameisensäuremethylester her und untersuchten diese im NMR. Auch hier fanden wir eine Aufspaltung in der Protonenresonanz, die wie schon beim Cyanid 136a bei Temperaturerhöhung verschwand. (Abb. 3) Außerdem lieferte die HPLC an chiralen Phasen als auch die HPLC an RP-Material unter den Bedingungen, bei denen die Produkte 136d und 136e, die offensichtlich als Diastereomere vorliegen, zwei Signale zeigten, für 136a nur einen Peak, so daß für die Bildung von 136a-c von einem stereoselektiven Reaktionsverlauf auszugehen war (36).

Abb. 3: Temperaturabhängige 1H-NMR für 1-Cyano-2-methyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin 137 bei 25°C (o.) und 50°C (u.) in CDCl3

Nach langwierigen Versuchen gelang es schließlich, vom Cyanid 136a eine Röntgenkristallstrukturanalyse zu erhalten (Abb. 4). Diese zeigte jedoch, daß es sich bei der Reissert-Verbindung 136a um zwei Verbindungen handelt. In der Elementarzelle sind beide Diastereomere zu erkennen, die sich in der Konfiguration in Position 1 unterscheiden.

↓34

Abb. 4: Röntgenkristallstrukturanalyse der Reissert-Verbindung 136a

Weitere NMR-Untersuchungen bestätigten, daß die Diastereomere des Cyanids 136a in einem Verhältnis von 1:1 vorliegen und es sich bei den in der Röntgenkristallstrukuranalyse untersuchten Kristallen nicht um geringfügige Verunreinigungen handelte. Werden nämlich die NMR-Spektren nicht wie sonst üblich in CDCl3, sondern in DMSO-d6 gemessen, sieht man schon bei Raumtemperatur, daß ein doppelter Datensatz vorhanden ist, der auch bei Temperaturerhöhung nicht koalesziert, sondern im Gegensatz eher noch feiner wird (Abb. 5). So erkennt man bei Raumtemperatur für das Proton in 4-Position ein breites Dublett mit eine Kopplungskonstante von J=7.8 Hz. Bei zunehmender Temperatur spaltet diese Dublett in ein Doppeldublett auf, so daß bei 70°C Kopplungen zu 1.3 und 7.8 Hz bestimmt werden können. Ein ähnliches Verhalten ist auch für die Signale de Protons in 3-Position zu erkennen. Aus einem Triplett (J=7.1, 7.1 Hz) wird bei 70°C auch ein Doppeldublett mit Kopplungen von 4.9 und 7.8 Hz. So ist bei diesen Protonen an der Enamindoppelbindung erst bei höheren Temperaturen der diastereomere Charakter hervorgetreten. Interessant ist, daß die beiden Doppeldubletts, denn daß sind sie eigentlich auch bei Raumtemperatur, wie man an den Schultern bei dem Signal für das Proton in 4-Position erkennen kann, unterschiedlich weit auseinander liegen. Bei dem Proton in der 1-Position findet man schon bei Raumtemperatur zwei Singuletts, die hier noch ein unterschiedliches Aussehen haben. Das anfänglich breite Signal wird aber mit steigender Temperatur dem zweiten Singulett immer ähnlicher. Diese Dopplung der Signale war bei Spektren in deuteriertem Chloroform nicht zu beobachten.

Abb. 5: Temperaturabhängige 1H-NMR für 136a bei 25°C (o.), 40°C (m.) und 70°C (u.) in DMSO-D6

↓35

Da diese Erkenntnisse über den offensichtlich nicht stereoselektiven Verlauf der Reissert-reaktion erst zum Ende der praktischen Arbeiten zu Tage traten, entstanden die folgenden Ergebnisse in dem Glauben, daß es sich bei der zugrundeliegenden Reissert-Reaktion um eine stereoselektive Umsetzung handelt.

Durch eine aktuelle Arbeit von Gibson et al.,[167 ] der die Reissert-Verbindung 136a mit Hilfe von Tieftemperatur-NMR untersuchte, wurden diese Ergebnisse bestätigt.

2.1.2 Alkylierung der Reissert-Produkte

Die Alkylierung von Reissert-Verbindungen 138 über das entsprechende Anion 139 ist eine seit längerer Zeit untersuchte Reaktion (37).

↓36

Für die Deprotonierung sind verschiedene Möglichkeiten beschrieben:

↓37

Als entsprechende Elektrophile kommen ein ganze Reihe von Verbindungen in betracht:

Die Deprotonierung der Reissert-Verbindung 136a und anschließendes Abfangen des Anions mit Elektrophilen wurde bisher in unserem Arbeitskreis nur an einem Beispiel verifiziert.[51 ,126 ] Diese Strategie sollte nun mit einer Varianz an Elektrophilen ausgebaut werden, wobei auch Reste eingesetzt werden sollten, die sich später synthetisch nutzen lassen. Zuerst sollte hierbei die bisher verwandte Variante der Deprotonierung mit LDA in THF eingesetzt werden. Es konnten bei dieser Umsetzung und der anschließenden Reaktion mit verschiedenen funktionalisierten Alkylhalogeniden verschiedene 1,1disubstituierte Dihydroisochinoline 138 dargestellt werden. Da die Ausbeuten bei der Deprotonierung und anschließenden Reaktion mit Alkylhalogeniden und besonders bei Wiederholungen stark schwankten, was unter Umständen auf die Qualität der LDA-Lösung (Abnahme des Gehaltes an Base im Laufe der Zeit) zurückzuführen ist, entschlossen wir uns, auch auf andere Deprotonierungsmöglichkeiten zurückzugreifen. Es zeigte sich im Rahmen der Diplomarbeit von Ch. Fuchs, daß die Deprotonierung mit NaH in DMF sich durch einfache Durchführung und hohe Ausbeuten auszeichnet (Tab. 3).[183 ]

↓38

Tab. 3: Tab. 3: Alkylierung der Reissert-Verbindung 136a 

138

A/B

R-X

Ausbe u te

138

A/B

R-X

Ausbeute

a

A

Bn-Br

50%

e

A

Br-(CH2)3-Br

28%

a

B

Bn-Cl

90%a 

f

B

99%

a

B

TEBA

69%b

g

B

90%c

b

A

87%

h

B

69%d

b

B

89%

i

B

64%e

c

A

84%

j

B

95%

d

A

75%

k

B

82%

d

B

97%

l

B

67%f

a 8% Edukt, b 28% Edukt, c 10% Edukt, d 11% Edukt, e 8% Edukt, f 12% Edukt

Die Variante zeichnet sich durch eine sehr einfache Reaktionsführung aus, beide Ausgangsstoffe werden vorgelegt und dann mit der Base behandelt, das sich bildende Anion reagiert sofort mit dem Elektrophil, so daß Nebenreaktionen so gut wie gar nicht auftreten. Es werden die Alkylierungsprodukte in guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten. Wenn äquimolare Mengen des Cyanids 136a und des Elektrophils R-X eingesetzt wurden, trat meist nur eine nicht vollständige Umsetzung ein und das noch vorhandene Edukt ließ sich nicht säulenchromatographisch abtrennen. Deshalb wurde bei späteren Umsetzungen ein leichter Überschuß an R-X verwendet, der zu reinen Produkten 138 führte. Wir konnten auch zeigen, daß sich Ammoniumsalze gut als Alkylierungsmittel eignen, bei der Reaktion des Reissert-Anions mit Triethylbenzylammoniumchlorid wird selektiv der Benzylrest übertragen und es entsteht das gleiche Produkt wie mit Benzylbromid.

↓39

Bei der Umsetzung der deprotonierten Reissert-Verbindung 139 (R= CO2-(-)-Menthyl) mit den Aldehyden (40) konnte das direkte „Aldol“-Produkt nicht isoliert werden, die Reaktion lieferte über die Intermediate 139 und 140 die Aryl-1-isochinolinyl-methylcarbonate 141.

Tab. 4: Umsetzung des Reissert-Anions mit Aldehyden

138

R-CHO

Ausbeute

m

73%

n

45%

↓40

Diese Produkte wurden bereits bei der Umsetzung von N-Benzoyl-Reissert-Verbindungen beobachtet [169 ]. Dort ist nur Eliminierung von Cyanid möglich, während bei der Verwendung von Alkyloxycarbonyl-Reissert-Verbindungen auch Eliminierung von Alkoholat zu Oxazolo-isochinolinen erwartet werden kann.

2.1.3 Folgereaktionen an Reissert-Verbindungen

Da die Hydroxyalkylierung des Reissert-Anions mit Aldehyden in dem von uns gewünschten Sinne fehlschlug, versuchten wir nun, durch Transformation der Cyanogruppe neue Funktionalitäten in das Molekül zu bringen. Als erstes wählten wir hier eine schon in unserem Arbeitskreis erprobte Methode zur Verseifung.[52 ,126 ,184 Cobb et al.[185 ,186 ] berichteten über basenkatalysierte Überführungen von Nitrilen in Amide mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumcarbonat. Unter leicht modifizierten Reaktionsbedingungen entstand aus den Nitril 142 mit Wasserstoffperoxid in Aceton das Amid 143 (41)[52 ,184 ]. Das Ersetzen von Natriumcarbonat in der Originalvorschrift durch Ammoniumhydroxid-Lösung bewirkte eine schnellere Produktbildung sowie eine Steigerung der Ausbeute von 50% auf 78%

↓41

Die Anwendung dieser Bedingungen auf das Nitril 136a resultierte in dem Säureamid 144 (42). Die säulenchromatographische Reinigung gestaltete etwas schwieriger, da das Amid eine entschieden höhere Polarität als das Cyanid 136a aufweist. Um das Amid in einer sehr guten Ausbeute isolieren, muß bei der Reaktionsführung aber auf ausreichende Kühlung geachtet werden, da sonst eine Zersetzung des Ausgangsstoffes stattfindet.

Als Mechanismus wird zuerst ein nucleophiler Angriff des Hydroperoxid-Ions auf das Nitril 145 unter Bildung des Imidoylperoxids 146 formuliert.[169 ,186 ,187 ] Dieses bildet dann unter Sauerstoffabspaltung die Imidocarbonsäure 147. bzw. das Amid 148 (Schema 43).

↓42

Die bei der Umsetzung von Nitrilen mit Wasserstoffperoxid im alkalischen intermediär entstehenden Peroxocarboximidsäuren 146 sind wirksame Sauerstoffüberträger und können zur Oxidation organischer Substrate genutzt werden. [188 ]

Da die Nucleophilie des Amides für spätere Cyclisierungen unter Umständen nicht ausreicht, suchten wir auch nach Möglichkeiten, die Cyanidfunktion direkt in ein Amin zu überführen. Wir griffen dabei auf Arbeiten von Caddick et al. zurück, die zur Reduktion eine Mischung aus Natriumborhydrid, welches allein nicht stark genug zur Reduktion wäre, und katalytischen Mengen (hier 10mol%) Nickel(II)-chlorid einsetzten. [189 ] Es hat sich schon früh gezeigt, daß solche Mischungen sehr gute Reduktionsmittel sind, da sich intermediär ein Nickel-(II)-borid bildet, welches die Hydrogenierung des Cyanids sehr gut katalysiert.[189 ,190 ] Diese Methode hat verschiedene Vorteile: 1. Es kann unter relativ milden Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, so daß 2. drastische Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, die auch das Carbamat angreifen würden, umgangen werden können. 3. Andere milde Reagenzien wie das gasförmige Diboran können vermieden werden, was die praktische Handhabung erleichtert, des weiteren ist diese Variante, auch unter Nickelkatalyse, nicht immer von Erfolg gekrönt.[191 ,192 ,193

↓43

Es gelang uns auf diesem Weg die Darstellung des Amins 149 in einer guten Ausbeute (44). Wie beim Amid 144 ist auch hier bei der Säulenchromatographie auf ausreichende Polarität des Laufmittels zu achten.

In einer anderen Herangehensweise hydrierten wir zuerst die Enamindoppelbindung des Amids 144 (s. Kap. 2.1.8) und behandelten das entstandene Tetrahydroisochinolin mit Natriumborhydrid in Gegenwart von BF3 unterzogen wurde. Dabei wird in situ Diboran erzeugt, welches dann das Amid 150 reduziert. [194, ] Ab initio Berechnungen haben ergeben, daß das Reaktionsmedium THF aufgrund von Wechselwirkungen die Bildung des Diborans nach Gleichung 45 fördert.[195 ,196 ]

↓44

Das Amin 151 konnte in einer guten Ausbeute isoliert werden, da hier aber der Umweg über das Säureamid 144 von Nöten ist, ist die direkte Reduktion des Nitrils unter Nickelkatalyse die Variante der Wahl.

2.1.4 Cyclisierungsreaktionen

2.1.4.1 Intramolekulare Mannich-Reaktion[183]

Die Reissert-Verbindung 138b enthält eine Nitrilfunktion und einen aktivierten Aromaten, somit sollte eine intramolekulare Houben-Hoesch-Reaktion zum Cyclopentanon 153 möglich sein. Unter Standardbedingungen für derartige Reaktionen [197 ] (HCl in Et2O, ohne oder mit 0,1 Äq. ZnCl2 bei 0 °C über fünf Tage) wurde statt dessen das Produkt 154 in 80% Ausbeute gebildet. Das hier entstandene polycyclische System findet man in den Pavinalkaloiden, 154 hat aber zusätzlich noch eine Carboxamidfunktion am Brückenkopf. So substituierte Substanzen wurden bisher nur einmal bei synthetischen Arbeiten als Nebenprodukt gefunden,[198 ] wobei die Autoren anhand der NMR-spektroskopischen Daten nicht feststellen konnten, wie die Ringe verknüpft sind. Die Bildung von 154 erfolgt durch Protonierung des Enamins zu 152 und anschließenden Angriff des aktivierten Aromaten an den Carbonyl-Kohlenstoff des gebildeten Iminiumsalzes im Sinne einer intramolekularen Mannich-Reaktion, [199 ] begleitet durch Hydrolyse des Menthylcarbamats und Hydratisierung des Nitrils bei der wäßrigen Aufarbeitung.

↓45

Diese Cyclisierung ließ sich schneller mit HBr in AcOH durchführen, lieferte dabei aber schlechtere Ausbeuten. Ein Versuch der Houben-Hoesch-Reaktion an 138b mit BF3*Et2O als Lewis-Säure mißlang ebenfalls. Nach Einwirkung von 4 Äq. in Et2O für 16 h bei RT konnte nur das Edukt sauber quantitativ zurückgewonnen werden. Eine Behandlung bei höheren Temperaturen (80°C) führte zu Verharzung.

Bei einem Versuch, die Houben-Hoesch-Reaktion über ein Methylnitriliumsalz [199 ] zu erzwingen (48), wurde aber weder das vermutete System 155 (über Methylierung der Enamin-doppelbindung) noch die Spiroverbindung 156 (über das N-Methylnitriliumsalz), sondern 157 in 65% Ausbeute erhalten, welches vermutlich durch Spuren von Trifluormethansulfonsäure im Methyltriflat entstanden ist. Somit ist diese intramolekulare Mannich-Reaktion auch mit katalytischen Mengen Säure unter Erhalt des Nitrils und des Carbamats durchführbar.

↓46

2.1.4.2 Halocyclisierungen an alkylierten Reissert-Verbindungen[183]

Das Carbokation für die Ritter-Reaktion (N-Alkylierung von Nitrilen mit anschließender Hydratisierung zum N-Alkyl-Carbonsäureamid) kann durch Protonierung von Alkenen, Protonierung und Dehydratisierung von Alkoholen oder durch Reaktion von Alkenen mit Halogenen erzeugt werden.[200, ,201, ] Die Reaktion der 3,4-Doppelbindung von unsubstituierten Reissert-Verbindungen mit Brom und Methanol ist bereits bekannt und führt zu 4-Brom-1-cyano-3-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, wobei diese 1,4-cis und 1,3-trans und 3,4-trans konfiguriert sind.[202, ,203, ] Unter diesen Reaktionsbedingungen sollten nun allyl- und methallyl-substituierte Reissert-Verbindungen 138f und 138g nach Brom-Alkoxylierung der 3,4-C-C-Doppelbindung unter nochmaligem Angriff von Br2 über ein intermediäres Bromoniumion und Angriff am Nitril-Stickstoffatom Halolactame bilden, [204 ] die bei wasserfreiem Arbeiten in Form ihrer O-Methylisoamide 158 isoliert worden wären. Statt dessen griff das Bromoniumion, welches sich bei dem Angriff von Brom an die Alkendoppelbindung bildet, intramolekular am Carbonyl-Sauerstoff des Carbamats an, so daß unter Abspaltung des Menthyloxyrestes die 1,3-Oxazino[4,3-a]isochinoline 159 isoliert werden konnten. Eine derartige Synthese 11b-substituierter 1,3-Oxazino[4,3-a]isochinolin-4-one ist bisher unbekannt, es gab bisher nur einen Zugang, der von 1-(2-hydroxyalkyl)-tetrahydroisochinolinen und Chloroformiaten ausgeht.[205 ,206 ,207 ] Durch Verwendung von PyHBr3 statt Br2 ließ sich Ausbeute an 159b auf 66% steigern. (49)

↓47

Tab. 5: 1,3-Oxazino[4,3-a]isochinoline 159

159

R

Variante mit

Ausbeute

a

H

Br2

35 %

b

Me

PyHBr3

66 %

Die Struktur der 1,3-Oxazino[4,3-a]isochinoline 159 konnte durch eine Röntgenkristallstrukturanalyse belegt werden (Abb. 6).

 
Abb. 6: Röntgenkristallstruktur eines Enantiomers von 159a

↓48

Sie zeigt, daß das Bromatom in der 4-Position des Isochinolinrings auf der konkaven Seite des schüsselförmigen 1,3-Oxazino[4,3-a]isochinolin-ringsystems zu finden ist. Da der Angriff bei schalenartigen Ringsystemen bevorzugt von der konvexen Seite erfolgt, das Bromatom aber auf der konkaven Seite liegt, muß man in diesem Fall davon ausgehen, daß die Brom-Alkoxid-Addition an die Enamineinheit vor der Bildung des Oxazinrings stattfindet, was auch mit den Überlegungen übereinstimmt, daß eine Enamindoppelbindung reaktiver als eine „normale“ ist.

2.1.4.3 Halocyclisierungen mit Reissertfolgeverbindungen

Nach den bisherigen Ergebnissen bei den Halolactonisierungen bot es sich an, diese auch auf das Säureamid 144 und das Amin 149 anzuwenden. Die sich bildenden funktionalisierten 7,8-Benzo-4,9-bisaza-bicyclo[3.3.1]nonan(on)e 160 stellen eine interessante Substanzklasse innerhalb der Isochinolin-Alkaloide dar. So sind z.B. bicyclische N/O-Acetale oder Aminale in einer ganzen Reihe von Naturprodukten wie Quinocarcin, Tetrazomin und den Bioxalomycinen zu finden, die eine gute antitumorale oder antimikrobielle Aktivität zeigen.[208 ,209 ,210 ,211 ] Gegenwärtig sind auf diesem Gebiet mehrere Gruppen aktiv, als ein Beispiel ist die Gruppe um Langer zu nennen, die ausgehend von Isochinolin, Chloroformiaten und Bistrimethylsilyloxaketenacetalen zuerst die reissertanalogen Reaktionen durchführten und dann die entstehenden Säuren mit Jod cyclisierten.[212 ,213 ]

Wir versuchten nun, diese Verfahrensweise auf unsere aminohaltigen Produkte 144 und 149 zu übertragen (49). Nach Behandlung mit Jod in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat konnten wir die Cyclisierungprodukte 160 isolieren. Der drastische Ausbeutenunterschied ist wahrscheinlich auf die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel zurückzuführen, da das Aminal 160b säurelabiler als das Acylaminal 160a ist. Auch hier ist der gleiche stereochemische Verlauf der Reaktion wie bei den Halocyclisierungen an alkylierten Reissert-Verbindungen zu beobachten (siehe Kap. 2.1.4.2), das Jod greift trans relativ zum Rest in der 1-Position an, und die Cyclisierung erfolgt als cis-Anellierung auf der entgegengesetzten Seite.

↓49

Tab. 6: Halocyclisierungen

160

Z

Ausbeute

a

C=O

98%

b

CH2

21%

2.1.4.4 Cyclisierungen mit Grignard-Reagenzien

In der Literatur ist eine Umsetzung von Reissert-Verbindungen mit Grignard-Reagenzien bekannt. Hierbei wirkte Methylmagnesiumbromid aber lediglich als Base zur Deprotonierung des aciden 2-Protons in 1-Benzoyl-2-cyano-1,2-dihydrochinolin. [187 ] Es sind aber auch Additionsreaktionen mit Grignard-Verbindungen an die Cyanogruppe beschrieben. So behandelte Shibasaki die Reissert-Verbindung 161 mit Magnesium und erzielte so eine Ringschluß des reduzierten Nitrils mit dem Carbamat zum Harnstoff 162 (50). [130

↓50

Wir wollten nun testen, ob sich diese Reaktion auch auf unsere Systeme 136 und 138, also sowohl die alkylierten als auch die reinen Reissert-Verbindungen, mit Grignard-Reagenzien übertragen läßt. [183 ]

Die Behandlung mit Grignard-Reagenzien zeigte eine interessante Abhängigkeit des Reaktionsverlaufes und -produktes von der Art des angreifenden Substituenten (51). Methylmagnesiumbromid reagierte mit den 1-alkylierten Cyanid 138a und 138k zu trisubstituierten Imidazo[5,1-a]isochinolinonen 166, indem zwei Methylgruppen in das Produkt eingebracht werden, während nur eine Ethylgruppe bei der Reaktion von 138a und 138d mit Ethylmagnesiumbromid übertragen wird. Dem schließt sich eine Grignard-Reduktion an, die schneller stattfindet als eine Grignard-Addition. In beiden Fällen kann man davon ausgegangen, daß zuerst das Grignard-Reagenz mit der Cyanogruppe des Nitrils 136 und 138 in Sinne einer Addition reagiert und das resultierende Imin, oder besser Imid, die Carbamateinheit nucleophil angreift und unter Cyclisierung und Eliminierung von (-)-Menthol das Imidazo[5,1-a]isochinolinon 163 bildet. Die Imineinheit des Imidazoisochinolinons 163 ist wahrscheinlich sterisch abgeschirmt, so daß eine Reduktion eher als eine 1,2-Addition mit Ethylmagnesiumbromid stattfindet. Bei der Verwendung von Methylmagnesiumbromid ist ein Grignard-Reduktion per se nicht möglich, und deswegen ist hier ein zweiter Angriff des Grignard-Reagenzes zu beobachten.

↓51


Tab. 7: Imidazoisochinoline 165, 166

R

R

Ausbeute

165a

Allyl

Et

39 %

165b

Bn

Et

27 %

166a

H

Allyl

56 %

166b

n-Bu

Me

66 %

166c

Bn

Me

65 %

166d

Bn

Allyl

51 %

Nicht alkylierte Reissert-Verbindungen 136 können eine ähnliche Bildung von Imidazo-[5,1-a]-isochinolin-3-onen eingehen, was die Bildung des diallylierten Produktes 166a beweist. Das Nebenprodukt 164 zeigt, daß sich in diesem Fall nicht das Ketimin 163 als Zwischenprodukt bildet, sondern das Enamin 164, welches aufgrund seiner Aromatizität stabiler ist und wahrscheinlich aus dem Ketimin durch eine 1,3-Protonenverschiebung entsteht. Das Zwischenprodukt 164 konnte in 33% Ausbeute isoliert werden.

2.1.5 Reaktionen von N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Aromaten 

↓52

Da man bei der Reissert-Reaktion auf ein Nucleophil (Cyanid) beschränkt ist, suchten wir nach anderen Kohlenstoff-Nucleophilen, die eine Addition an Isochinoliniumsalze eingehen können. Es fiel dabei die Wahl auf die Gruppe der elektronenreichen Aromaten, wobei wir sowohl π-Überschußheteroaromaten wie Indole, Pyrrole, Thiophene, Thiazole oder Furane als auch Aromaten mit starken Elektronendonatoren als Substituenten wie Aniline oder Phenole ins Auge faßten.

Die Anfänge dieser Chemie sind eindeutig beim Indol zu sehen, hier konnten erstmalig von Dobeneck und Mitarbeiter eine Reaktion zwischen Pyridin, Benzoylchlorid und Indol beobachten. [214 ,215 ] die entstandenen Produkte sind relativ stark oxidationsempfindlich, was nicht weiter verwundert, da die Rearomatisierungstendenz bei Dihydropyridinen sehr groß ist. Diese Beobachtungen ließen sich sowohl auf andere 6-Ring-N-Heterocyclen wie Chinolin, Isochinolin, Lepidin und Phenanthridin als auch auf andere Nucleophile wie 2-Methylindol, Skatol sowie Cyanessigester, Malodinitril, Benzylcyanid, Acetylaceton bzw. Malonester als nicht-heterocyclische Verbindungen übertragen, wobei Ausbeuten bis 82% erzielt wurden. Die Gruppe um Sheinkman[216 ,217 ,218 ,219 ,220 ,221 ,222 ] griff diese Ergebnisse auf und untersuchte hier hauptsächlich die Variation der Acylkomponente. Es konnten Reissert-ähnliche Verbindungen aus Reaktionen von Isochinolin und Indol mit Hilfe von Carbonsäurechloriden, mit Phosphin-, Phosphon- und Phosphorsäuresesterchloriden, mit Sulfonsäurechloriden, mit Isocyanaten und Isothiocyanaten sowie mit Chlorformiaten erhalten werden. Die Verwendung von Sulfonsäurechloriden wurde weiterhin von Skrypnik und Vasileva untersucht.[223 ,224 Yadav et al. verifizierten Reissert-analoge Reaktionen von Chinolinium- und Isochinoliniumsalzen mit Indolen unter Cer-(III)-chloridkatalyse.[225 ] Als eine Alternative haben Ryan et al. Carbonsäureamide 167 in Gegenwart von POCl3 zur Herstellung von N-Analogen der sonst üblich N-Acylverbindungen 171 eingesetzt (52).[226 ,227 ,228 ]

↓53

In der nicht kondensierten Reihe haben Sheinkman et al. Furane, [229 ] Pyrrole,[230 ,231 ] sowie  Thiophene und Selenophene [232 ] an ähnliche N-Acyliminiumsalze addieren können. In der Thiazol- und Oxazolreihe ist sich der Einsatz von silylierten Verbindungen notwendig, da es sonst zu einer doppelten Reaktion kommt und man die „Dimeren“ erhält (Dondoni [233 ]).

In der Benzolreihe macht sich die Anwesenheit von Elektronendonatoren wie Dimethylaminogruppen für Ma n nich-artige Reaktionen mit N-Acyliminiumsalzen bezahlt. [222 ,234 ,235 ,236 ]

Wir versuchten nun, verschiedene elektronenreiche Aromaten und Heteroaromaten mit dem aus Isochinolin 73 und Chlorameisensäurementhylester 10 in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid gebildeten Iminiumsalz 135 zur Reaktion zu bringen (53) (Tab. 8).

↓54

Tab. 8: Mannich-Produkte 172 aus der Reaktion von Isochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Aromaten

172

R

Ar-H

Ausbeute

172

R

Ar-H

Ausbeute

a

H

57%

j

H

66%

b

H

70%

k

H

83%

c

H

42%

l

H

77%

d

H

62%

m

H

51%

e

H

33%

n

Br

70%

f

H

39%

o

Br

93%

g

H

75%

p

Ph

82%

h

H

77%

q

4-Cl-Ph

quant

i

H

83%

r

4-F-Ph

quant.

Es zeigte sich, daß hierfür Indole, Thiophene, Thiazole, Pyrrol und elektronendonorsubstituierte Benzole bzw. Naphthaline geeignet sind. Die Mannich-Produkte 172 wurden in moderaten bis sehr guten Ausbeuten erhalten. Hinsichtlich des sterischen Verlaufes der Reaktion zeigte sich ein ähnliches Problem wie bei den Reissert-Verbindungen 136a-c. Die Produkte erschienen im NMR-Spektrum als eine Verbindung. Diastereomere waren nicht erkennbar. Eine Auftrennung in der DC oder bei der Säulenchromatographie war nicht möglich. Auch in der RP-HPLC wurde für die Substanzen 172 jeweils nur ein Peak erhalten. Die chirale HPLC lieferte unter den Bedingungen, bei denen die Produkte 136d und 136e zwei Signale zeigten, für 172a nur einen Peak, so daß für die Reaktion (53) von einem stereoselektiven Reaktionsverlauf auszugehen war. Nach Vorliegen der Röntgenkristallstrukturanalyse für die Reissert-Verbindung 136a (s. Abb. 4, S. 3636), die ein 1:1 Diastereomerengemisch zeigte, wurden die Verbindungen 172 noch einmal untersucht. Nach Optimierung der Bedingungen für die chirale HPLC kam es auch hier zu einer Aufspaltung in jeweils zwei Peaks im Verhältnis 1:1. Somit ist auch für die Reaktion von N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Aromaten von einem nicht stereoselektiven Verlauf auszugehen. Eine Kristallisation blieb trotz intensiver Bemühungen erfolglos, die Produkte 172 fallen entweder als Schäume oder als Öle an.

↓55

Unerwartet versagte die Reaktion mit N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinolinium-salzen bei manchen Elektronenüberschußheteroaromaten wie Furan und auch Benzofuran. Auch reines Thiazol und 2-Aminothiazol reagierten unter analogen Bedingungen nicht zu den gewünschten Mannich-Produkten, es konnten nur die Ausgangsstoffe isoliert werden. Im Vergleich zu den erfolgreich umgesetzten substituierten Thiazolen (Eingang d und j) zeigten die Imidazole (sowohl N-substituiert als auch unsubstituiert) einen anderen Reaktionsverlauf. Sie reagierten mit dem N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalz 173 unter Angriff am Carbonyl-Kohlenstoff der Carbamatgruppierung durch das freie Elektronenpaar des Stickstoffatoms in der 3-Position unter Abspaltung von Isochinolin und das Menthyl-1H-imidazol-1-carboxylat 174 wurde erhalten. Im Falle des N-Methylimidazols konnten wir sogar das zu 174 entsprechende N-Methyl-Imidazoliniumsalz nachweisen. Auch Benzotriazol reagiert in dieser Art und Weise unter Abspaltung des Menthyloxycarbonylrestes.

Wir versuchten nun, die Bandbreite der Nucleopile für die Addition an das Iminiumsalz 173 unter Einbeziehung von Sauerstoff- und Stickstoff-Nucleophilen weiter zu erhöhen. Beispiele mit solchen Nucleophilen sind an anderen N-Acyliminiumsalzen beschrieben worden. [237 ,238 ] Leider reagierten die von uns gewählten Verbindungen TMS-Morpholin, TMS-Azid und TMS-Triflat unter den Bedingungen, die sich bei der Mannich-Reaktion (53) bewährt hatten, nicht.

2.1.6 Reaktionen von N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalzen mit metallorganischen Verbindungen

↓56

Wie schon gezeigt, stellt das aus N-Heterocyclen und Carbonsäurechloriden entstehende Iminiumsalz ein interessantes Objekt dar, um durch Addition anderer Nucleophile stereoselektiv quaternäre C-Atome aufzubauen. Vorversuche hatten ergeben, daß sich C-Nucleophile in der Form von Grignard-Verbindungen oder Zinn-Verbindungen sehr gut an das Iminiumsalz addieren lassen. [126 ] Prinzipiell nimmt dieses Gebiet innerhalb der Iminiumsalze einen hohen Stellenwert ein (siehe Einleitung Kap. 1.2.1 & 1.2.2). Besonders sei hier nochmals an die Ergebnisse von Wanner et al. erinnert, die von Camphansäure abgeleitete Auxiliare für die C-C-Bindungsknüpfung einsetzten. [72 ,74] Mit diesem Auxiliar gelang es, eine große Anzahl Alkyl, Aryl- und Heteroaryl-Metallverbindungen an Isochinolin zu addieren. Die erzielten Ausbeuten und Stereoselektivitäten reichten bis zu 90% (55).

Wie aus Arbeiten von Yadav et al. [239 ] hervorgeht, eignen sich für die Addition an N-Acylisochinoliniumsalze auch terminale Alkine 179 in Gegenwart von Kupfer-(I)-jodid (56). Offensichtlich kommt es ähnlich wie bei der Sonogashira-Reaktion zur intermediären Bildung von Alkinyl-Kupfer-Spezies. Die Reaktion ist auch für Chinoline und Pyridine geeignet.

↓57

Alternativ lassen sich Alkinylreste, besonders Ethinyltrimetlysilan, unter Iridium-Katalyse an Iminiumsalze zu Trimethylsilylethinyl-1,2-dihydrochinolinen und –isochinolinen addieren. [240 ]

An N-Acylpyridiniumsalze können weiterhin Alkinylzinnverbindungen addiert werden. Dabei beobachteten Yamaguchi et al.[241 ] hauptsächlich einen Angriff in der 2-Position, was wahrscheinlich auf das Vorhandensein von 3-Acylgruppen zurückzuführen war, die zu einer Komplexierung zwischen Carbonyl-Sauerstoff und Metall Anlaß geben können.

↓58

Wir brachten nun das aus Isochinolin und Chlorameisensäurementhylester abgeleitete Iminiumsalz 173 mit verschiedenen metallorganischen Verbindungen zur Reaktion (57) (Tab. 9).

Tab. 9: Addition von Metallorganylen an N-Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalze

Nr.

181

R-M-X

LM

Ausbeute

DV

1

a

Ph-Mg-Br

THF

82%

55:45

2

a

Ph2Zn

THF

76%

64:36

3

a

Ph2Zn

Ph-CH3

78%

70:30

4

b

3-MeO-Ph-Mg-Br

THF

60%

1:1

5

c

4-Br-Ph-Mg-Br

THF

62%

1:1

6

d

Bn-Mg-Br

THF

55%

60:40

7

d

Bn2Zn

THF

87%

60:40

8

e

3-MeO-Bn-Mg-Br

THF

52%

60:40

↓59

Wieder ließen sich die Diastereomerenverhältnisse der Produkte nicht aus den NMR-Spektren ermitteln. So sind z.B. die Protonen-Spektren der Produkte 181a für die Umsetzungen 1 und 3 (vgl. Tab. 9) identisch, obwohl deutlich unterschiedliche Isomerenverhältnisse vorliegen. Bei der Reinigung durch Säulenchromatographie zeigte sich keine Auftrennung. Es gelang aber, die Diastereomere mit Hilfe der HPLC zu trennen und somit die Verhältnisse zu bestimmen. Die Produkte wurden in Ausbeuten bis zu 87% erhalten, die Stereoselektivitäten ereichten leider nur Maximalwerte von 70:30. Trotzdem sind sie somit deutlich besser als bei den mit anderen C-Nucleophilen erhaltenen Produkten 136 und 172. Der Grund, warum gerade bei den metallorganischen Verbindungen, die in der Reihe aller bisher eingesetzten Nucleophile die reaktivsten sind, höhere Stereoselektivitäten beobachtet wurden, ist unseres Erachtens in der Komplexierung des Metalls an den Carbonyl-Sauerstoff des Menthylcarbamats 182 zu sehen. So kommt es zu einer Vororientierung und eine Seite des Iminiumsalzes wird dann durch den Menthylrest abgeschirmt (58). [242 ] Eine geometrieoptimierte Struktur des Übergangszustandes 182 unterstützt diese Theorie (Abb. 6), so daß die Additionsprodukte 181 die (R)-Konfiguration aufweisen sollten. Diese Komplexierung ist bei den anderen Nucleophilen nicht möglich.

Abb. 7: MM2-geometrieoptimierte Struktur des Übergangszustandes 182 (R=Ph)

Leider gelang es nicht zu ermitteln, welches der stereoisomeren Produkte das Haupt- bzw. Nebenprodukt darstellt, um das gezeigte Stereomodell weiter experimentell zu stützen.

↓60

Die Diastereoselektivität ist vom Organometall-Reagenz und Lösungsmittel abhängig. So konnte bei der Umsetzung des N-(1R)-Menthyloxycarbonylisochinolinium-salzes 173 mit Diphenylzink (welches frisch aus Phenylmagnesiumbromid und Zinkchlorid hergestellt wurde) eine eindeutige Verbesserung des Diastereomerenverhältnisses von 55:45 zu 64:36 verzeichnet werden. Der Grund ist hier sehr wahrscheinlich in der geringeren Reaktivität von Zinkorganylen im Vergleich mit Grignard-Verbindungen zu sehen. Die nochmalige Verbesserung des Verhältnisses beim Wechsel des Lösungsmittels von THF zu Toluol ist auf die fehlende Komplexierungsmöglichkeit des Toluols im Vergleich zum THF zu sehen. Bei der Reaktion in THF konkurrieren gewissermaßen das Lösungsmittel und der Carbonyl-Sauerstoff um die Koordination mit dem Metall. Da bei Toluol diese Konkurrenz wegfällt, bleibt als einzige Möglichkeit nur noch das Carbamat.

Als weitere Erklärung ist das Assoziationsverhalten von zinkorganischen Verbindungen aufzuführen. Diorganozinkverbidnmungen liegen zwar normalerweise als Monomer in einer linearen Geometrie vor, [243 ]doch in Gegenwart von Zinksalzen ist auch hier ein Schlenk-ähnliches Gleichgewicht zu beobachten (59). [244 ]

↓61

Von den dabei intermediär entstehenden Organozinkhalogeniden ist ein lösungsmittelabhängiges Aggregationsverhalten bekannt. Sie bilden in koordinierenden Lösungsmitteln 1:1 Monomer-LM-Komplexe, während in nicht koordinierenden Lösungsmitteln Dimer-, Trimer-, Tetramer- oder Polymerstrukturen vorliegen können. [245 ,246 ] Durch diese Aggregation könnte die Reaktivität herabgesetzt werden. Aus diesen Gründen war es möglich, die Stereoselektivität auf ein Verhältnis von 70:30 zu erhöhen.

Vergleicht man diese Ergebnisse (Tab. 8) mit denen von Comins in der Pyridin-Reihe,[119 ,242 ] zeigt sich ein ähnliches Ausmaß der Stereoselektivitäten. So erzielte Comins bei der Umsetzung von 4-Methoxypyridin mit Menthylchloroformiat und Phenylmagnesiumchlorid einen Diastereomerenüberschuß von 34%, [119 ] wir konnten unseren Wert von 10% bei der Verwendung des Grignard-Reagenzes auf 40% beim Zinkorganyl steigern. Höhere de-Werte wurden von Comins nur durch zusätzliche voluminöse Silylsubstituenten in 3-Position erreicht. Bei der Reaktion von Silyl-Magnesiumverbindungen mit 4-Methoxypyridiniumsalzen konnte das Diastereomerenverhältnis von 56:42 auf bis zu 73:27 gesteigert werden, wenn anstelle von 4-Methoxypyridin 4-Methoxy-3-trimethylsilyl- oder 4-Methoxy-3-triisopropylsilylpyridin eingesetzt wurde. Wir konnten sehr ähnliche Werte erzielen, konnten dabei aber auf die zusätzlichen Schritte der Silyleinführung und –abspaltung verzichten.

2.1.7 Suzuki Reaktionen an reissertanalogen Produkten

Um die Bandbreite der Substituenten an dem von uns behandelten Isochinolin/Chlorameisensäurementhylester-System noch weiter zu erhöhen, versuchten wir, in den Pyridinring durch Suzuki-Kupplung zusätzliche Arylreste einzuführen.

↓62

Die Suzuki-Kupplung[158 ,159 ,175 ,247 ,248 ] ist eine palladiumkatalysierte Kreuzkupplung zwischen Organoboronsäuren und Arylhalogeniden. Moderne Katalysator-Systeme erlauben mittlerweile den Umsatz unterschiedlicher Organo-Borverbindungen (z.B. Kaliumtrifluorborate, Organoborane) mit Halogeniden und Pseudohalogeniden (z.B. Chloride, Triflate). Selbst Alkylboronsäuren und Alkylhalogenide mit β-ständigen Wasserstoffatomen, welche zu Eliminierungen neigen, können umgesetzt werden. Der Katalysezyklus für die Kreuzkupplung von Organo-metallen mit Halogeniden an Übergangsmetallen (typisch: Nickel(0) oder Palladium(0)) ist durch den Nachweis bzw. die Isolierung von Zwischenprodukten weitgehend gesichert. (59).

Abb. 8: Mechanismus der Suzuki-Kupplung

Kupplungsreaktionen beinhalten eine oxidative Addition eines Organohalogenids an einen Pd(0)-Komplex, was ein Organo-Palladium-Halogenid ergibt. Diesem Schritt folgt eine Transmetallierung mit einer Organoborverbindung. Der entstehende Diorganopalladium-Komplex kann eine reduktive Eliminierung durchlaufen, was zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und der Regeneration des Katalysators führt. Die Suzuki-Kupplung beinhaltet die Verwendung einer Base. Ein Äquivalent wird bei der Bildung des Boronates verbraucht. Bor reagiert hier als Lewis-Säure. Ein tetravalentes Bor-Atom entsteht, wobei die anionische Natur der des Kohlenstoff-Partneratoms verstärkt wird. Ein zweites Äquivalent soll nach einem Vorschlag von A. Suzuki[249 ] ein Organopalladium-Hydroxid bilden. Die Pd-O-Bindung ist polarer als eine Pd-Br-Bindung – somit ist das Palladium-Hydroxid elektrophiler (Palladium ist am positiven Ende des Dipols). Dadurch wird die elektrophile Transmetallierung erleichtert. Versuche, die auf die Verwendung einer Base verzichteten, schlugen fehl. [250 ] Vorteile der Suzuki-Miyaura-Reaktion gegenüber andern Kupplungsreaktionen wie z. B. mit Magnesiumverbindungen sind die häufig guten Ausbeuten und die Unempfindlichkeit gegenüber vielen anderen funktionellen Gruppen. Außerdem sind auch Beispiele bekannt, in denen auf teure Katalysatorsysteme verzichtet werden kann, da sie mit Pd(0) auf Aktivkohle unter Zusatz von Triphenylphosphin ablaufen.[251 ,252 ,253 ,254 ,255 ] Weiterhin sind stereospezifische Synthesen möglich, da Z- oder E-Alkenyl-Derivate unter Erhalt der Konfiguration an der Doppelbindung gekuppelt werden können. [256 ]

↓63

Wir brachten nun die Mannich-Produkte 172n und 172o sowie das Cyanid 136b unter den schon im Kapitel 2.1.1 beschriebenen Bedingungen mit Borsäurestern zur Reaktion (60).

Tab. 10: Suzuki-Kupplungen an Mannich-Produkten

183

R

R’

Ausbeute

a

Ph-

96%

b

81%

c

-CN

keine Reaktion

d

-CN

keine Reaktion

↓64

Die Mannich-Produkte 172 reagierten glatt unter den gewählten Bedingungen, die Ausbeuten sind hervorragend, die Reinigung durch SC bereitete keine Probleme. Die Reaktion der Reissert-Verbindung 136b mit Phenylboronsäurestern führte unter den gewählten Bedingungen nicht zum Erfolg, es wurden jeweils nur etwa 40% des Ausgangstoffes zurückgewonnen. Kurth et al. machten für das Fehlschlagen der Suzuki-Reaktion bei Reissert-Verbindungen den elektronischen Charakter der Enamin-Doppelbindung (zu elektronenreich) verantwortlich. [158 ] Allerdings sind Suzuki-Reaktionen an offenkettigen Haloenamiden schon beschrieben worden.[257 ,258 ,259 Kurth et al. setzten zum einen eine Reissert-Verbindung, dargestellt aus 4-Brom-iso-chinolin, TMSCN und Benzoesäurechlorid, zum anderen eine Verbindung, aus 6-Bromisochinolin und den gleichen Reagenzien dargestellt, für Suzuki-Reaktionen ein (61).

Sitzt das Brom an der Enamindoppelbindung, fand keine Reaktion statt. Wird dagegen, wie im zweiten Fall geschehen, das 6-Bromderivat 186 eingesetzt, findet die Reaktion glatt und in sehr guten Ausbeuten statt. Das deckt sich insofern mit unseren Ergebnissen, daß bei Einsatz des Cyanids 136a keine Reaktion beobachtet werden konnte. Dem entgegen stehen jedoch die Ergebnisse aus den Umsetzungen mit den Mannich-Produkten 172n und 172o. Eine Erklärung für diesen Sachverhalt könnte sein, daß das Palladium durch die Cyanogruppe und den Carbonyl-Sauerstoff des Carbamates komplexiert wird und somit an dem Enamin wegen der starken sterischen Abschirmung durch den Menthylrest eine Kupplung in der 4-Position nicht mehr stattfindet. Außerdem würde das Palladium durch die Komplexierung festgehalten und steht damit nicht mehr für eine Kupplung zur Verfügung. Diese Komplexierung tritt bei der Verwendung der Mannich-Produkte nicht auf, beim Einsatz der 6-bromsubstituierten Reissert-Verbindung findet die Suzukikupplung sowieso an einem „normalen“ Aromaten statt und die sterische Belastung ist nicht mehr gegeben.

2.1.8 Folgereaktionen und Abspaltung des Auxiliars

↓65

Damit der 2-(N)-Menthyloxycarbonylrest die Funktion als chirales Auxiliar übernehmen kann, ist es notwendig, daß er sich nach vollzogener Addition an die CN-Doppelbindung wieder abspalten läßt. Da einerseits die in den Reissert-Addukten vorhandene Enamindoppelbindung leicht zu Folgereaktionen neigt und auf der anderen Seite das Dihydroisochinolinsystem leicht wieder rearomatisieren kann - bei der klassischen Reissert-Reaktion (62) z.B. ist dieses Verhalten zu beobachten (und auch erwünscht) - wurde zunächst die Enamindoppelbindung entfernt.

Die einfachste Form zur Überführung in Tetrahydroisochinoline ausgehend von unseren Reissert-analogen Produkten stellt die Hydrierung dar. Die Hydrierung eines Acylenamins mit Wasserstoff unter Palladiumkatalyse ist von Fowler et al.[260 ] am Beispiel eines Hexahydro-4H-chinolizin-4-ons beschrieben worden. Bei den von uns durchgeführten Versuchen zur Hydrierung der C3-C4-Doppelbindung von Dihydroisochinolinen wurden sowohl die Mannich-Produkte 172 und 181 als auch das Amid 144 herangezogen. Ähnlich wie bei den Experimenten von Fowler et al. waren für eine glatte Reduktion zu den entsprechenden Tetrahydroisochinolinonen recht milde Bedingungen ausreichend. Wir konnten außerdem das im Vergleich teurere Palladiumhydroxid auf Aktivkohle durch Palladium auf Aktivkohle ersetzt werden. Die Reaktion verlief in sehr guten Ausbeuten, eine chromatographische Reinigung war teilweise nicht notwendig.

↓66

Tab. 11: Hydrierung der Enamindoppelbindung

Produkt

R

Ausbeute

188a

84%

188b

83%

188c

Ph

54%

188d

3-MeO-Ph

quant

188e

4-MeO-Ph

99%

150

C(O)NH2

quant

Zur Spaltung von Carbamaten, speziell von Menthylcarbamaten bibt es einige Methoden, die nachfolgend in der Tabelle 11 kurz dargestellt sind und sich in Reaktionen mit Nucleophilen (a-d), β-Eliminierungen (e-h) und Reduktionen (i-k) einteilen lassen.

↓67

Tab. 12: Abspaltungsmethoden für Urethane

Autoren

Bedingungen

a

Comins [124 ]

1. NaOMe / MeOH 2. (COOH)2

b

Shono [261]

N2H4, KOH in HO-CH2-CH2-OH

c

Raucher [262 ]

TMS-I in DCM

d

Comins [263 ], Hudlicky [264 ]

NaOH in Dioxan

e

Carrol [265 ]

HBr in CH3COOH

f

Rebek [125 ]

CF3COOH

g

Cava [266 ]

Neat (185°C)

h

Correia [267 ]

6M HCl

i

Lenz [268 ]

Red-Al® NaH2Al(OCH2OCH3)2 in Ph-H

j

Comins [ 269 ]

K-Selectride in THF

k

Comins [263 ]

LiAlH4 1

1 Carbamat wird zu N-Me reduziert

Prinzipiell könnten alle Standardabspaltungsmethoden für Urethane wie z.B. Boc-NHR eingesetzt werden, [270 ] doch aufgrund der Stabilität der Substituenten (so ist Indol bekanntlich stark säurelabil) standen reduzierende und / oder nicht saure Bedingungen im Vordergrund der Untersuchungen.

Zunächst versuchten wir, die von Comins benutzte Abspaltungsmethode mit Natriummethanolat auf unsere Systeme 188 anzuwenden. Diese Methode erschien dahingehend erfolgversprechend, weil jedes Mal, wenn in den in Kapitel 2.1.2, 2.1.4.2 u. 2.1.4.4 beschriebenen Reaktionen ein Alkoholat entstand, dieses am Carbonyl-Kohlenstoff des Carbamates angriff und Menthol abgespalten wurde. Es zeigte sich jedoch, daß bei der Behandlung von 188a und 188d mit Natriumethanolat keine Umsetzung stattfand, es wurden die Ausgangsstoffe zurückgewonnen.

↓68

Da beim Erhitzen von DC-Folien, auf denen Menthyloxycarbonylisochinolinderivate chromatographiert wurden, manchmal ein pfefferminzartiger Geruch wahrzunehmen war, wählten wir als nächstes die rein thermische Abspaltung des Auxiliars. Das Erhitzen der Substanz 188d auf 110°C führte zu keiner Reaktion. Auch das schrittweise Erhöhen der Temperatur bis 200°C (Ölbadtemperatur) zeigte keinen Erfolg, jeweilige DC-Kontrollen zeigten als einzigen Stoff das Edukt.

Eine weitere Möglichkeit zur Abspaltung von Carbamaten ist die basische Verseifung.[264 ,271 ,272 ,273 ] Die Verbindung 188c wurde mit Natriumhydroxid in einem Dioxan-Wasser-Gemisch behandelt, doch auch nach Refluxieren über Nacht zeigten DC-Kontrollen keine Umsetzung. Auch eine Variation der Reaktionsbedingungen zu Kaliumhydroxid und Hydrazin in Ethylenglykol führte trotz Erhitzen über mehrere Tage zu keinem Erfolg, die Ausgangsstoffe wurden ausnahmslos zurückerhalten.

Von Raucher[262 ] und Olah[274 ] wurde jeweils eine Methode zur Spaltung von Estern mittels Trimethylsilyljodid beschrieben (64). Diese Methode ließ sich auch auf Carbamate ausdehnen.

↓69

Wir versuchten, diese Technik auf die Tetrahydroisochinoline 188 zu übertragen. Bei der Behandlung des Ma n nich-Produktes 188a mit TMSI setzte sich das Ausgangsprodukt jedoch vollständig zu einer komplexen Mischung um, aus der sich keine definierten Produkte isolieren ließen.

Ein weiterer Ansatzpunkt für die Spaltung von Urethanen ist die Reduktion des Carbamates mittels starker Reduktionsmittel. Mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid sollte das chirale Auxiliar vom Grundkörper abgetrennt werden. Bei der Behandlung von 188a mit LiAlH4 setzte schon bei Raumtemperatur eine sehr starke Reaktion ein und Menthol konnte durch DC-Kontrolle nachgewiesen werden. Die säulenchromatographische Reinigung erbrachte die N-methylierte Verbindung 192 in 40% Ausbeute (65). Es gelang somit erstmalig, an unseren Systemen wie 188a das Menthylcarbamat abzuspalten.

↓70

Die erhaltene Verbindung 192 zeigte keinen Drehwert, was den nicht stereoselektiven Verlauf der Mannich-Reaktion bestätigt. Da für die komplette Abspaltung des Auxiliars, es sollte abschließend eigentlich N-H entstehen anstatt von N-Me, Lithiumaluminiumhydrid anscheinend ein zu starkes Reduktionsmittel ist, wählten wir als Variation nun Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red Al®) aus. Es ist von den Alkalialkoxyaluminiumhydriden bekannt, das sie im Vergleich zu Lithiumalanat schwächere Reduktionsmittel sind und bei der Reduktion von Carbonsäurederivaten die entsprechenden Aldehyde ergeben.[275 ,276 ,277 ] Dies würde in unserm Fall zu einem gemischten Aminal führen, welches bei der Aufarbeitung zerfallen sollte. Wir versetzten daher die Verbindung 188d mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol. Da sich auch nach mehreren Tagen bei Raumtemperatur keine Umsetzung zeigte, wurde die Mischung unter Rückflußbedingungen behandelt. Hierbei trat eine schnelle Reaktion ein, die sich durch das Entstehen von Menthol zu erkennen gab. Nach der Aufarbeitung wurde die N-methylierte Verbindung 194a isoliert (45% Ausbeute).

Da für geplante, nachfolgende Reaktionen das Stickstoffatom im Isochinolinringsystem aber nicht substituiert sein soll, prüften wir schließlich saure Abspaltungsmethoden, wohlwissend, daß sie für einige Substituenten anderweitige Probleme nach sich ziehen könnten. Als erstes wurde die klassische Urethanspaltung mit 6 M HCl versucht. Die Mannich-Verbindung 188b setzte sich bei der Behandlung unter Rückflußbedingungen zum 1-(4-(N,N-Diethyl)-anilino)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 194b um. Die Zielverbindung konnte in 60% Ausbeute isoliert werden. Eine analoge Umsetzung der Verbindung 188c zum 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 194c gelang nicht, was unter anderem auch auf die sehr geringe Löslichkeit der Verbindung 188c in Salzsäure zurückzuführen ist. Aus diesem Grund wurde alternativ Trifluor-essigsäure verwendet und die Reaktion im Druckgefäß in einem Heizblock durchgeführt. Diese Veränderungen brachten bei allen untersuchten Verbindungen (siehe Tabelle 13) den gewünschten Erfolg. Die Ausbeuten bei den aus den Grignard-Reagenzien hergestellten Verbindungen 194c und 194d waren sehr gut, bei der anilinsubstituierten Verbindung 194b konnte die Ausbeute im Vergleich zur Salzsäure-katalysierten Hydrolyse um fast 10% gesteigert werden. Es gelang somit, eine nahezu universelle Abspaltungsmethode für das Menthylcarbamat zu entwickeln. Die Ergebnisse der erfolgreichen Abspaltungen des Menthylcarbamats sind in der Tabelle 13 zusammengefaßt.

↓71

Tab. 13: Abspaltung des chiralen Auxiliars

Ar

Abspaltung

R’

Ausbeute

192

LiAlH4

Me

40%

194a

3-OMe-Ph

Red-Al®

Me

45%

194b

6M HCl

H

61%

194b

TFA

H

69%

194c

Ph

TFA

H

90%

194d

3-OMe-Ph

TFA

H

96%

194e

4-OMe-Ph

TFA

H

59%

2.2 Aminosäurefluoride als chirales Auxiliar

Wie schon in der Einleitung erwähnt (Kap 1.2.1), wurde in unserem Arbeitskreis erfolgreich eine stereoselektive Synthese von Reissert-Verbindungen mit Aminosäurefluoriden als chiralem Auxiliar entwickelt.[51 ,52 ,115 ,126 ] Die Darstellung gelingt problemlos aus den geschätzten Aminosäuren 65 und Cyanurfluorid. [278 ] (67)

↓72

Aminosäurefluoride haben gegenüber den Chloriden einige entscheidende Vorteile. Zum einen ist ihre Racemisierungstendenz bedeutend kleiner, so daß dieser Punkt bei Synthesen nahezu vernachlässigt werden kann. Auf der anderen Seite zeichnen sie sich auch durch eine geringere Reaktivität aus, was in einer höheren Stabilität gegenüber Wasser, insbesondere Luftfeuchtigkeit resultiert. Auch ist die bei Aminsäurechloriden, besonders bei Z-geschützten, häufige Reaktion zu den Leuchs-Anhydriden bei Aminosäurefluoriden nicht zu beobachten.

2.2.1 Reaktionen von N-α -Aminoacylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Aromaten

Aufbauend auf den Ergebnisse mit Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalzen versuchten wir nun, die erfolgreich angewandte Strategie des Einsatzes der elektronenreichen Aromaten als Nucleophile in einer Reissert-analogen Reaktion auf die Iminiumsalze aus Isochinolin und Aminosäurefluoriden zu übertragen. Die Umsetzung von Aminosäurefluoriden 195 mit Iminen ist nicht trivial, ihre Reaktivität ist gegenüber entsprechenden Säurechloriden beträchtlich geringer. Aus diesem Grund mußte die bisherige Prozedur abgewandelt werden und nach der Zugabe des Isochinolins zum Aluminiumchlorid / Aminosäurefluoridgemisch weitaus länger gewartet und meist auch wieder von -40°C bis auf 0°C aufgetaut werden. Erst dann konnte die Zugabe des Nucleophils erfolgen. Wir brachten nun die sich bildenden Iminiumsalze 67 mit einigen, sich bereits bewährten (Kap. 2.1.5) elektronenreichen Aromaten zur Reaktion (68).

↓73

Tab. 14: Addition von elektronenreichen Aromaten an N- -Aminoacylisochinoliniumsalze

R 1

Nu

Ergebnis 196 /197

DV

a

Me

21% 196a

6:1

b

Bn

48% 196b

3:1

c

Bn

44% 196c

78:22

d

Me

196d / 197 1:1,6

e

Me

47% 196e

5:1

f

Bn

63% 196f

2:1

g

Me

56% 196g

2:1

h

Me

197

95:5

i

Me

197 55%

1:1

j

Me

197 35%

72:28

k

Me

197 35%

78:22

Dabei wurde eine interessante Abhängigkeit des Verlaufes der Reaktion vom eingesetzten Nucleophil beobachtet. Bei Anwendung der Nucleophile Diethylanilin, Indol und Pyrrol konnten die gewünschten Mannich-Produkte in moderaten bis guten Ausbeuten isoliert werden. Bemerkenswerterweise wurde hierbei in den meisten Fällen eine deutliche Stereoselektivität verzeichnet. Es wurden Stereoselektivitäten von bis zu 86:14 erreicht (Tab. 14). Somit stellt diese Verfahrensweise erstmalig einen stereoselektiven Zugang zu 1-aryl- und 1-heteroaryl-substituierten Dihydroisochinolinen dar, ohne den Umweg über die metallorganischen Reagenzien.

↓74

Wie schon erwähnt, baut diese Reaktion auf der in unserem Arbeitskreis entwickelten Reissert-Reaktion von Aminosäurefluoriden mit Isochinolin und TMSCN in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid auf[52 ,126 ]. Die (1S)-Konfiguration der entstandenen Produkte wurde durch Überführung in eine bekannte Verbindung, Fmoc-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure belegt. Aus diesem Grund ist davon auszugehen, daß die Hauptstereoisomere der Mannich-Produkte 196 die gleiche Konfiguration besitzen. Dies wurde durch eine MM2-Energieminimierung eines Modells des Iminiumsalzes 67 bestätigt (Abb. 9). Die obere Seite des Isochinolinrings wird durch die NH-Cbz-Gruppierung abgeschirmt, dadurch kann der Angriff des Nucleophils nur von der unteren Seite erfolgen. Durch diese Anordnung wird auch deutlich, warum bei dem eingesetzten geschützten Alanoylfluorid höhere Diastereoselektivitäten erreicht werden als bei dem geschützten Phenylalanoylfluorid. Da der Angriff aus der Richtung der Aminosäureseitenkette erfolgt, wirkt sich hier natürlich ein größerer Substituent (Bn) stärker störend als ein kleinerer (Me) aus.

Abb. 9: MM2-geometrieoptimierte Struktur des Iminiumsalzes 67

Bei den anderen eingesetzten Nucleophilen kommt es dagegen zu einem Ringschluß zwischen dem Stickstoffatom der Aminosäure und dem C1 des Isochinolins, ohne daß der elektronenreiche Aromat in das Reaktionsprodukt eingebaut wurde. Die sich bildenden Dihydroimidazoisochinoline 197 sind schon in früheren Arbeiten aufgetreten,[51 ,115 ,126 ] dort war bei der Reissert-Reaktion die Bildung des Cyanids oder des Dihydroimidazoisochinolinons schutzgruppenabhängig (69). Bemerkenswerterweise wurde die Bildung von Imidazoisochinolinonen dort aber nur mit N-Arylsulfonylaminosäuren beobachtet, während Cbz-geschütze Vertreter ohne Cyclisierung zu den Rei s sert-Verbindungen 69 abreagierten

↓75

Wir gehen davon aus, daß in Analogie zu Ergebnissen von Waldmann[ 279 ] und Wanner [69 ] das Iminiumsalz 198 nicht die alleinige Zwischenstufe bei diesem Prozeß ist, sondern in einem Gleichgewicht mit dem Halogenamid, hier dem Fluoramid 199 steht. Auf beiden Stufen kann die Aminogruppe, wenn ein anderes Nucleophil nicht schneller reagiert, nucleophil angreifen und so den Ringschluß zum Dihydroimidazoisochinolin 197 einleiten.

2.2.2 Reaktionen von N-α -Aminoacylisochinoliniumsalzen mit metallorganischen Verbindungen

↓76

Nach den erfolgreichen stereoselektiven Synthesen neuartiger Mannich-Produkte des Isochinolins sollte getestet werden, ob die von Aminosäurefluoriden abgeleiteten N- -Aminoacyl-isochinoliniumsalze prinzipiell auch für den Einsatz metallorganischer Reagenzien als Nucleophile geeignet sind. Wir brachten daher das Alanoylisochinoliniumsalz mit verschiedenen Grignard-Reagenzien R-M-X zur Reaktion. Die gewünschten Produkte 200 konnten in guten Ausbeuten und Stereoselektivitäten isoliert werden (Tab. 15).

Tab. 15: Addition von Metallorganylen an N- -Aminoacylisochinoliniumsalze

200

R-M-X

Ausbeute

DV

a

50%

73:27

b

43%

2:1

c

70%

2:1

↓77

Auch hier gehen wir von einem Angriff des Nucleophils von der Unterseite des Isochinolinrings aus. Das Iminiumsalz hat die gleiche Struktur wie bei der Umsetzung mit elektronenreichen Aromaten oder Cyanid. Diese Anordnung wird durch die Komplexierung des Magnesiums an den Carbonyl-Sauerstoff des Carbamids gefördert so daß der Überganszustand 201 gebildet wird.

Die optimierte Struktur des Übergangszustandes verdeutlicht die räumliche Anordnung und den daraus resultierenden Angriff des Grignard-Reagenzes von der Unterseite.

↓78

Abb. 10: MM2-geometrieoptimierte Struktur des Überganszustandes 201 (R=Ph, R’=Me)

Somit hat sich auch hier der α-Aminoacylrest als besseres chirales Auxiliar als der Menthyloxycarbonylrest erwiesen.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
17.12.2008