4 Experimenteller Teil

Die analytischen Daten wurden mit folgenden Geräten aufgenommen:

Kernresonanzspektroskopie : Die NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AMX 300 bzw. DPX 300 der Firma Bruker gemessen. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 300 MHz und ¹³C-Spektren bei 75 MHz aufgenommen. Als interner Standard diente Tetramethylsilan (δ = 0 ppm). Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm und die Kopplungskonstanten J in Hz angegeben. Die Zuordnung der ¹³C-NMR-Signale wurde anhand der zugehörigen DEPT-Spektren getroffen. Die Interpretation der ¹H-NMR-Spektren basierte häufig auf ¹H-¹³C-COSY- sowie ¹H-¹H-COSY-Experimenten. Zur Beschreibung der ¹H-NMR-Signale dienen folgende Abkürzungen: s - Singulett, d - Dublett, t - Triplett, q - Quadruplett, m - Multiplett, br - breites Signal. Alle Spektren wurden bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Bestimmung von Diastereomerenverhältnissen erfolgte aus dem Verhältnis der Intensitäten der ¹H-NMR-Signale oder aus dem Verhältnis der Intensitäten von ¹³C-NMR-Signalen unter Einbeziehung von mindestens drei Signalpaaren. Bei Diastereomerenmischungen wurden, wenn möglich, nur die Verschiebungen des Hauptdiastereomers angegeben.

Massenspektroskopie : Die hochaufgelösten EI-Massenspektren (EI-HRMS-Spektren) wurden mit einem Gerät der Firma Varian (MAT 711) bei 70 eV aufgenommen, die hochaufgelösten ESI-Massenspektren (ESI-HRMS-Spektren) an einem Finnigan LTQ FT-Massenspektrometer, Thermo Electron (HU-Berlin) gemessen.

Elementaranalyse : Die Elementaranalysen wurden mit einem Leco CHNS 932-Analysator durchgeführt.

Schmelzpunkte : Die nicht korrigierten Schmelzpunkte wurden mit einem Boetius-Heiztisch-mikroskop der Firma WAGEMA gemessen.

Spezifische optische Drehung : Die spezifische Drehung wurde an einem Perkin Elmer-241 Polarimeter gemessen. Die Messungen erfolgten bei einer Wellenlänge von 589 nm (100 x 3.5 mm Küvette). Die Konzentration c ist in g / 100 ml Lösung angegeben.

Röntgenstrukturanalyse : Die Bestimmung der Kristallstrukturen wurde an einem IPDS- bzw. STADI-4 - Diffraktometer der Firma STOE & Cie durchgeführt. Die zugehörigen Daten finden sich im Anhang.

Angaben zu den experimentellen Bedingungen:

Dünnschichtchromatographie : Es wurden Kieselgel-60-Aluminiumplatten mit UV-Fluoreszenzindikator F₂₅₄ der Firma Merck verwendet. Die Detektion erfolgte durch UV-Licht bzw. die folgenden Reagenzien. 1) Gemisch aus 1.0 g Ce(SO₄)₂ ^. 4H₂O und 2.5 g (NH₄)₆Mo₇O₂₄ ^. 4H₂O in 100 ml 1.8 M H₂SO₄. 2) Iod. 3) Gemisch aus 3.0 g KMnO₄, 20.0 g K₂CO₃ und 5 ml 5%ige NaOH in 300 ml H₂O. 4) 5% Molybdatophosphorsäure in Ethanol. 5) 0.3% Ninhydrin in Ethanol/ Essigsäure

Säulenchromatographie : Als stationäre Phase diente Kieselgel-60 (40 - 63 μm) der Firma Fluka sowie Aluminiumoxid (50 – 200 μm) der Firma Acros. Aluminiumoxid wurde vor dem Gebrauch aktiviert. Die verwendeten Eluenten wurden vom Gebrauch destilliert.

HPLC : Für die analytische HPL-Chromatographie wurden die folgenden Geräte unter den angeführten Bedingungen eingesetzt. HPLC-Anlage Waters 2695 Alliance, Photodiode-Array-Detektor 996 (Waters), ESI-MS-Detektor ZQ 2000 (Waters), RP-18-5μm Säule (2.1 x 150 mm, XTerra), mobile Phase: Wasser : Acetonitril (0 : 100 bis 50 : 50), Fluß : 0.2 ml/min. Die HPLC-Lösungsmittel wurden von Firma Baker bezogen.

Schutzgastechnik : Als Schutzgas diente Argon 4.8 (Messer-Griesheim). Es wurde eine Wechselhahnanlage mit einer Vakuumpumpe (Vakuumbrand, ca. 5 mbar) verwendet. Die Reaktionsapparaturen wurden mit einem Heißluftfön im Vakuum ausgeheizt, abgekühlt und dann mit Argon befüllt.

Lösungsmittel : Alle verwendeten Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer von höhersiedenden Verunreinigungen befreit. Lösungsmittel für feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen wurden wie folgt behandelt:[280, ] THF wurde mit KOH vorgetrocknet, zweimal über Natrium getrocknet und unmittelbar vor Gebrauch unter Argon von Natrium/Benzophenon abdestilliert. Diethylether wurde dreimal über Natrium getrocknet und abdestilliert. Dic h lormethan wurde mehrere Stunden mit Phosphorpentoxid gekocht und anschließend unter Argon abdestilliert. Toluol wurde zweimal über Natrium getrocknet und abdestilliert

Verwendete Reagenzien : Chemikalien wurden von den Firmen Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster und Merck bezogen. Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden, falls nichts anders angegeben, ohne weitere Reinigung verwendet.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV1): Suzuki-Kupplungen mit 4-Bromisochoinolinen

Bromisochinolin 133 (1,04 g; 5 mmol) wurde in 20 ml Dimethoxyethan gelöst. Danach wurden 6,25 mmol (1,25 Äq.) der entsprechenden Arylboronsäure zugegeben. Nach 10 minütigem Rühren wurden 230 mg (0,88 mmol; 0,175 Äq) Triphenylphosphin, 2,10 g Natriumcarbonat (18,75 mmol; 3,75 Äq.) und 250 mg Palladium auf Aktivkohle (20% Pd/C, 52% H₂O; 0,045 Äq.) in der Reihenfolge zugegeben und die entstandene Suspension mit 10 ml Wasser verdünnt. Diese Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 90°C (Ölbadtemperatur) unter Rückflußbedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Essigester (3x40 ml) extrahiert. Die Vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man die substituierten Isochinoline 73 und 183.

4-Phenylisochinolin 73a 

Nach AAV 1 reagierten 1,04g (5mmol) Bromisochinolin 133 mit 0,75g Phenylboronsäure, 0,23g Triphenylphosphin, 2,1g Natriumcarbonat und 250mg Palladium auf Aktivkohle zu 861mg (4,2mmol, 84%) 4-Phenylisochinolin 73a.

Gelblicher Feststoff

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 7.59-7.45 (m, 5H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.14, 2.08 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 124.8 (CH_ar.), 127.2 (CH_ar.), 127.9 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 128.6 (CH_ar.), 130.1 (CH_ar.), 130.6 (CH_ar.), 133.3 (C_q,ar), 134.2 (C_q,ar), 137.0 (C_q,ar), 142.8 (CH_ar.) 152.0 (CH_ar.)

4-(4-Chlorophenyl)isochinolin 73b

Nach AAV 1 reagierten 416mg (2mmol) Bromisochinolin 133 mit 390mg 4-Chlorphenylboronsäure, 105mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 63mg Palladium auf Aktivkohle zu 410mg (1,7mmol, 8%) 4-(4-Chlor-phenyl)isochinolin 73b.

Gelber Feststoff

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =7.78-7.63 (m, 4H), 7.89 (dd p, J = 8.47, 8.47, 8.47, 8.47, 4.20, 1.92 Hz, 3H), 8.09 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.22, 1.93 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =124.4 (CH_ar.), 127.3 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 128.9 (CH_ar.), 130.8 (CH_ar.), 131.4 (CH_ar.), 132.1 (C_q,ar.), 134.0 (C_q,ar.), 134.1 (C_q,ar.), 135.4 (C_q,ar.), 142.7 (CH_ar.), 152.3 (CH_ar.)

EA: C₁₅H₁₀ClN

4-(4-Fluorophenyl)isochinolin 73c

Nach AAV 1 reagierten 418mg (2mmol) Bromisochinolin 133 mit 418mg 4-Fluorphenylboronsäure, 105mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 63mg Palladium auf Aktivkohle zu 296mg (1,33mmol, 66%) 4-(4-Fluor-phenyl)isochinolin 73c.

Gelber Schaum

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 7.13 (t, J = 8.68, 8.68 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.74, 5.40 Hz, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 11.85, 4.06 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 115.3 (d, J = 21.32 Hz CH_ar.), 124.5 (CH_ar.), 127.3 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 130.7 (CH_ar.), 131.7 (d, J = 8.03 Hz, CH_ar.), 132.3 (d, J = 3.42 Hz, C_q,ar), 132. (d, J = 3.39 Hz, C_q,ar), 134.2 (C_q,ar), 142,7 (CH_ar.), 152.1 (CH_ar.), 162.7 (d, J = 247.48 Hz, C_q,ar-F)

EA: C₁₅H₁₀FN

(1 R )-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-4-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 183a

Nach AAV 1 reagierten 400mg (0,79mmol) 172o mit 151mg Phenylboronsäure, 42mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 25mg Palladium auf Aktivkohle zu 383mg (0,76mmol, 96%) 183a.

Gelber Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =1H 0.51-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.86-4.55 (m, 1H, CH-O), 6.78-6.46 (m, 2H, CH_ar.), 6.86 (t, J = 9.66, 9.66 Hz, 1H, CH_ar.), 7.14 (ddq, J = 13.97, 13.97, 13.97, 8.69, 6.42 Hz, 8H, CH_ar.), 7.46-7.26 (m, 5H, CH_ar.), 7.99-7.82 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.2 (CH), 20.4 (CH₃), 21.7 (CH₃), 22.9 (CH₂), 25.7 (CH), 31.0 (CH), 33.9 (CH₂), 41.0 (CH₂), 46.8 (CH), 51.2 (CH-N), 76.1 (CH-O), 110.6 (CH_ar), 117.0 (C_q,ar), 119.5 (C=CH-N), 120.0 (CH_ar), 121.7 (CH_ar), 122.8 (CH_ar), 123.6 (CH_ar), 124,1 (CH_ar), 126,5 (C_q,ar), 126.9(CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.9 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar), 152.77 (CO)

(1R)-Menthyl 4-(4-acetylphenyl)-1-(4-(diethylanilino)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 183b

Nach AAV 1 reagierten 390mg (0,73mmol) 172n mit 150mg 4-Acetylphenylboronsäure, 40mg Triphenylphosphin, 290mg Natriumcarbonat und 25mg Palladium auf Aktivkohle zu 344mg (0,6mmol, 81%) 183b.

Hellgelber Schaum

R_f: 0,375 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0,53-2,10 (m, 24H, Menthyl+2xCH₃), 2.56 (s, 3H, CH₃), 3.21 (q, J = 7.02, 7.02, 7.01 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.69 (m, 1H, CH-O), 6.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H, CH_ar.), 7.17-6.97 (m, 6H, CH_ar.), 7.47 (t, J = 7.59, 7.59 Hz, 2H, CH_ar.),7.93 (dd, J = 8.24, 1.30 Hz, 2H, CH_ar.), 7.65 u. 7.99 (d, J = 8.53 Hz, 1H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (CH₃), 20.8 (CH), 22.0 (CH₃), 26.6 (CH₃), 31.5 (CH₃), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.3 (CH), 57.4(CH), 111.1 (CH_ar), 123.8 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 127.7(CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.1 (CH_ar), 135.8, 136.6 (C_q,ar), 142.9 (C_q,ar), 144.3 (C_q,ar), 147.2 (C_q,ar), 153.7 (CO₂), 197.7(CO)

AAV 2: Darstellung der Reissert verbindungen aus Menth y lisochinolinium-Salzen

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2.00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Nach dem die Lösung langsam gelb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2.00 mmol des entsprechenden Nucleophils in 20 ml Dichlormethan über 45 min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Die farblos gewordene Lösung wurde mit 50 ml Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase noch 3mal mit je 60 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ und dem Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum wurde das Produkt durch SC gereinigt.

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin 136a

Gemäß AAV 2 reagierten 3.60 ml (3.710 g, 16.96 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 0.452g (3.39 mmol) AlCl₃, 2.00 ml (2.192 g, 16.96 mmol) Isochinolin und 1.53 ml (1.68 g, 16.96 mmol) TMSCN zu 5.741 g (16.62 mmol, 98%) 136a. Im Wasserbad des Rotations-verdampfers (40 °C) ist das Produkt ein zähes farbloses Öl, das bei RT zu einem weißen Feststoff erstarrt. Bei Verunreinigungen (DC-Kontrolle) konnte das Produkt mittels SC (CH₂Cl₂) gereinigt werden.

Weißer Feststoff, F_P = 37-39°C, [α= - 59.6° (c = 1, CH₂Cl₂), R_f = 0.80 (Hexan / EtOAc 6:4), R_f = 0.90 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.19 (m, 18 H, Menthyl), 4.75 (m, 1H, CH-O, Menthyl), 6.01 (d, 1H, J = 5.2, CHCH-N), 6.39 (s, 1H, CH-CN), 6.81-6.92 (m, 2H, CH_ar.), 7.00 (d, 1H, J = 5.2, CHCH-N), 7.11-7.40 (m, 2H, CH_ar.).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.8 (CH₃), 22.2 (CH(CH₃)₂), 22.4 (2 CH₃), 23.4 (CH₂), 26.6 (CH-CH₃), 31.8 (CH), 34.4 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 78.6 (CH), 109.1 (CHCH-N), 117.1 (CN), 123.8 (C_ar.), 124.4 (CH_ar.), 126.0 (CH_ar.), 126.8 (CH_ar.), 128.4 (CHCH-N), 130.4 (CH_ar.), 130.7 (C_ar.), 152.3 (CO).

EA:

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-4-brom-1,2-dihydroisochinolin 136b

Nach AAV 2 wurden 3.60 ml (3.710 g, 16.96 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 0.452g (3.39 mmol) AlCl₃, 3.459 g (16.96 mmol) 4-Bromisochinolin und 1.53 ml (1.68 g, 16.96 mmol) TMSCN zu 6.77 g (16.28 mmol, 96%) 136b. Bei Verunreinigungen (DC-Kontrolle) konnte das Produkt mittels SC (CH₂Cl₂) gereinigt werden.

Weißer Feststoff, F_P = 62-64°C, [α= - 62.1° (c = 1, CH₂Cl₂), R_f = 0.85 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.79-2.20 (m, 18 H, Menthyl), 4.74 (m, 1H, CH-O, Menthyl), 6.41 (s, 1H, CH-CN), 7.18-7.45 (m, 5H, 4 CH_ar. und Br-C-CH-N),).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.8 (CH(CH₃)₂), 21.9 (2 CH₃), 23.3 (CH₂), 26.2 (CH-CH₃), 30.9 (CH), 34.0 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.1 (CH), 78.8 (CH), 84.0 (CH), 103.9 (C-CH-N), 116.2 (CN), 124.7 (CH_ar.), 126.3 (CH_ar.), 129.4 (C_ar.), 130.4 (C-CH-N), 130.4 (CH_ar.), 149.9 (C_ar.), 151.0 (CO).

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin 136c

Nach AAV 2 wurden 550mg (2,5 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 65mg (0,5mmol) AlCl₃, 430mg (2,1mmol) 4-Phenylisochinolin und 210mg (2,1mmol) TMSCN zu 604mg (1,46mmol, 69%) 136c umgesetzt.

R_f: 0,85 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.10 (m, 18H, Menthyl), 4.75 (m, 1H, CH-O), 6.17 u. 6.83 (d, J = 8.5, 1H, CH_ar), 6.36 u. 7.01 (d, J = 6.1, 1H, CH_ar), (7.09 (s, 1H, CH-CN), 7.13-7.29 (m, 3H, CH_ar), 7.32-7.41 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH₃), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 46.1 (CH), 47.1(CH), 78.3 (CH-O), 116.7 (CN), 122.2 (CH_ar.), 122.8 (C_q,ar), 125.1 (CH_ar.), 126.6 (CH_ar.), 127.9 (CH_ar.), 128.3 (CH_ar.), 128.7 (CH_ar.), 129.3 (CH_ar.), 129.9 (CH_ar.), 131.5 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 152.1 (CO)

2-(1R)-Menthyl-1-cyanophthalazin-2(1H)-carboxylat 136d

Nach AAV 2 wurden 240mg (1,1mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 30mg (0,2mmol) AlCl₃, 131mg (1,0mmol) Phthalazin und 100mg (1,1mmol) TMSCN zu 313mg (0,92mmol, 92%) 136d umgesetzt.

R_f: 0,32 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.1 (m, 18H, Menthyl), 4.83 (m, 1H, CH-O), 6.33 u. 6.35 (s, 1H, CH-CN), 7.32 (t, J = 7.59, 7.59 Hz, 2H, CH_ar), 7.41-7.55 (m, 2H, CH_ar), 7.74 (s, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.3 (CH₃), 20.7 (CH), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.5 (CH₃), 34.1 (CH₂), 40.9 (CH₂), 43.5(CH), 47.0 (CH), 78.8 (CH-O), 115.6 (CN), 123.4 (C_q,ar), 125.1 (C_q,ar), 125.2 (C_q,ar), 126.4 (CH_ar.), 126.9 (CH_ar.), 128.8 (CH_ar.), 130.7 (CH_ar.), 132. (CH_ar.), 142.3 (CH_ar.), 153.2 (CO),

2-(1R)-Menthyl-1-cyanochinazolin-2(1H)-carboxylat 136e

Nach AAV 2 wurden 240mg (1,1mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 28mg (0,2mmol) AlCl₃, 132mg (1,0mmol) Phthalazin und 100mg (1,1mmol) TMSCN zu 340mg (1,0mmol, quant) 136e umgesetzt.

R_f: 0,14 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.1 (m, 18H, Menthyl), 4.84 (m, 1H, CH-O), 6.08 u. 6.11 (s, 1H, CH-CN), 7.18-7.42 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.7 (CH), 21.9 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.6 (CH), 31.5 (CH₃), 33.9 (CH₂), 40.6 (CH₂), 43.7 (CH), 47.0 (CH-CN), 80.1 (CH-O), 116.0 (CN), 120.8 (C_q,ar), 123.6 (C_q,ar), 126.6 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 131.1 (CH_ar), 140.5 (CH_ar), 150.9 (CO),

AAV 3 Alkylierung der Reissert-Verbindung

In einem unter Vakuum ausgeheizten und unter Argonüberdruck abgekühlten Schlenkkolben wurden 338 mg (1mmol) des Nitrils 136a in 50 ml trockenem THF gelöst. Nach dem die Lösung auf -78°C abgekühlt wurde, wurde sie tropfenweise mit 1,2 ml LDA-Lösung (1,8 M in THF/ Heptan/ Ethylbenzol; 2,2 mmol; 2,2 Äq.) versetzt. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden 1 mmol (1 Äq.) des betreffenden Alkylierungsmittels in 3 ml trockenem THF langsam über ½ Stunde zugetopft. Die Reaktionsmischung wurde noch ca. 6 h bei -78°C gerührt, wobei ein Farbumschlag von dunkelrot zu dunkelgrün zu beobachten war (DC-Kontrolle des Reaktionsablaufs). Anschließend wurde die Lösung bei -78°C mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und dann auf RT aufgetaut. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3x40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach der Reinigung mittels SC (CH₂Cl₂) wurden die Alkylierungsproduktes erhalten.

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.31 (t, 1 H, J = 12.6, ArCH); 3.60-3.95 (m, 1 H, ArCH); 4.70-5.00 (m, 1 H, CH-O); 5.37+5.47 (d+d, 1 H, J = 7.18+8.12); 6.60-7.50 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.9; 22.0; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 60.8 (C-CN); 78.1; 105.4 (CH-CH-N); 118.8 (CN); 124.3; 124.7; 127.0; 127.2 (CH_ar); 127.3; 127.6 (CH_ar); 127.9 (CH_ar); 128.0; 129.4 (CH_ar); 129.5; 130.7; 130.8; 132.9; 152.0 (CO)

1-Cyan-1-(3-methoxybenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138b

87% R_f = 0,68 (CH₂Cl₂) 0,27 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.28 (m, 1 H, ArCH); 3.61 (s, 3 H, OCH₃); 3.65-3.90 (m, 1 H, ArCH); 4.92 (m, 1 H, CH-O); 5.40 (d, 1 H, J = 7.74 Hz); 6.20 (s, 1H, CH_ar); 6.42 (d, J = 7.36, CH_ar); 6.65-6.85 (m, 2H, CH_ar); 6.94 (m, 1H, CH_ar); 7.0-7.5 (m, 4H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2 (CH₃); 20.9; 22.9; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 54.9 (OCH₃); 60.8 (C1); 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 113.7; 115.7; 118.8 (CN); 123.1; 124.4; 124.7; 127.2 (C_arH); 128.0 (C_arH); 128.8; 128.9 (C_arH); 129.4 (C_arH); 129.6; 134.3; 152.0 (CO); 159.0 (COCH₃).

1-(4-Chlor)but-2-enyl-1-cyano-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138c

84% R_f: 0,31 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl

¹ H-NMR (CDCl₃): δ 0.59-2.17 (m, 18H, Menthyl), 2.87-2.69 (m, 1H, C_q-CH ₂-CH=), 3.19 (dd, J = 14.09, 7.81 Hz, 1Hm C_q-CH ₂-CH=), 3.86-3.55 (m, 2H, CH₂-Cl), 4.94-4.62 (m, 1H, CH-O), 5.50-5.31 (m, 1H, CH=CH-CH₂-Cl), 5.60 (d, J = 8.17 Hz, 1H, N-CH=CH), 5.80-5.64 (m, 1H, CH=CH-CH₂-Cl), 6.83 (d, J = 8.05 Hz, 1H, N-CH=CH), 6.95 (dd, J = 7.09, 1.77 Hz, 1H, CH_ar), 7.16-7.05 (m, 1H, CH_ar), 7.20 (dt, J = 6.80, 6.66, 1.62 Hz, 2H, CH_ar), 7.46 (d, J = 7.18 Hz, 1H CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.2 (CH₂), 26.5 (CH), 31.5 (CH), 34.0 (CH₂), 37.9 (CH₂), 38.4 (CH₂), 40.9 (CH₂), 47.1 (CH), 59.5 (C_q), 78.4 (CH-O), 105.5 (CHCH-N), 118.0 (CN), 124.8 (CH_ar.), 124.95 (CH_ar.), 125.1 (CH_ar.), 125.6 (C_q,ar), 126.8 (CH_ar.), 127.5 (CH_ar.), 127.8 (CH_ar.), 128.3 (CH_ar.), 129.0 (C_q,ar), 129.6 (CH_ar.), 131.6 (CH_ar.), 151.9 (CO),

1-Allyl-1-cyan-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138d

75% R_f: 0,56 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 23 H), 2.70-2.85 (m, 1 H, =CHCH ₂), 3.15-3.35 (m, 1 H, =CHCH ₂), 4.75-4.95 (m, 1 H, CH-O), 4.95-5.15 (m, 2 H), 5.64 (m, 2 H), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3; 20.8; 22.0; 23.4; 26.5; 31.6; 34.2; 41.1; 45.7 (=CHCH₂); 47.3; 59.8 (C_q); 78.2 (CHO); 105.4 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 121.5 (=CH₂); 125-130 viele Signale; 152.0 (C=O).

AAV 4 Alkylierung der Reissert-Anionen mit Elektrophilen

1 mmol Reissert-Verbindung 136a und 1 mmol Elektrophil werden in einem Gemisch aus DMF und Et₂O gelöst (der Ether verhindert Gefrieren des DMF bei Kühlung mit Trockeneis und dient als Lösungsvermittler zwischen DMF und Mineralöl vom Natriumhydrid, kann bei Ar-beiten bei 0 °C auch wegfallen) und unter Schutzgas gerührt. Zu der Lösung wurde NaH (als 60% Dispersion in Mineralöl, an Luft abgewogen) gegeben. Die hellbraun trübe Suspension, welche bei 0 °C sichtbar Gas entwickelt, wird zwei Stunden im Eisbad gerührt. Durch Zugabe von Methanol wird eventuell noch vorhandenes NaH zersetzt. DMF wird abrotiert, der Rück-stand mit Toluol noch mal abrotiert. Einfacher kann das DMF entfernt werden, indem die Lö-sung mit DCM verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die DCM-Lös. wird noch mit 0,1 M HCl und ges. NaCl gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und einrotiert. Es bleibt ein braunes Öl, welches für R = Benzyl oder Allyl genügend rein für weitere Umsetzung ist. Reinigung kann durch Säulenchromatographie mit CyHex/EtOAc (7:3) oder Dichlormethan erfolgen.

1-Allyl-1-cyan-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138f

Nach AAV 4 wurden 1,696 g (5,00 mmol) 138a mit 606 mg (5,0 mmol) Allylbromid in 4 ml DMF + 1 ml Et₂O mit 202 mg (5,05 mmol) NaH (60% in Öl) bei -78 °C umgesetzt.

Farbloses Öl, 1,90 g (95%) mit 5% Edukt.

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 23 H), 2.70-2.85 (m, 1 H, =CHCH ₂), 3.15-3.35 (m, 1 H, =CHCH ₂), 4.75-4.95 (m, 1 H, CH-O), 4.95-5.15 (m, 2 H), 5.64 (m, 2 H), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3; 20.8; 22.0; 23.4; 26.5; 31.6; 34.2; 41.1; 45.7 (=CHCH₂); 47.3; 59.8 (C_q); 78.2 (CHO); 105.4 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 121.5 (=CH₂); 125-130 viele Signale; 152.0 (C=O).

1-Cyan-1-(2-methylallyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138g

Nach AAV 4 wurden 1,692 g (5,00 mmol) 136a mit 566 mg (6,25 mmol) Methallylchlorid in 5 ml DMF + 5 ml Et₂O mit 246 mg (6,15 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Nach SC 1,94g (99%).

Farbloses Öl, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0,6-2,2 (m, 21 H, Menthyl + Methyl), 2,71 (d, 1 H, J = 13,0, CH₂), 3,06 (d, 1 H, J = 13,0, CH₂), 4,53 (s, 1 H, =CH₂), 4,80(m, 2 H, =CH₂, CH-O), 5,63 (d, 1 H, J = 8,1, CHCH-N), 6,84 (d, 1 H, J = 7,9, CH_ar), 6,96 (m, 1H, CH_ar), 7,18 (m, 2 H, CH_ar), 7,54 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.6; 20.6; 21.8; 23.0; 23.3; 26.2; 31.3; 33.9; 40.8; 46.9; 47.6; 59.4 (C_q); 77.8 (CHO); 105.5 (CH-CH-N); 117.9 (CN); 118.9 (=CH₂); 124.4; 124.8; 126.7; 127.2; 128.7; 128.9; 129.2; 138.2 (=C_q); 151.7 (CO).

Chirale HPLC : 9,8 min (100%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 3 :97)

1-Cyan-1-(3-chlorpropyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138h

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 200 mg (0,98 mmol) 1-Chlor-3-iodpropan in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 41 mg (1,03 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Abdestillieren des Lösungsmittels, in 20ml Et₂O gelöst mit 2*10 ml Wasser waschen, Trocknen, Filtrieren über Kieselgel, Abdestillieren des Ethers lieferte 421 mg (101%) Produkt (10% Edukt).

Farbloses Öl, R_f = 0,74 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 25 H), 2.50-2.90 (m, 1 H), 3.20-3.50 (m, 2 H), 4.65-4.90 (m, 1 H, CH-O), 5.60 (m, 1 H, CHCH-N), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.0; 20.5; 21.7; 23.0; 26.1; 31.2; 33.8; 38.4; 40.7; 43.6; 46.9; 59.1 (C_q); 77.9 (CHO); 105.0 (CH-CH-N); 118.5 (CN); 125-130 viele Signale; 151.6 (C=O).

1-Cyan-1-(4-iodbutyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138i

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 310 mg 1,4-Diiodbutan in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 41 mg (1 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Die säulenchromatographische Reinigung lieferte ein Gemisch von 359 mg (69%) Produkt mit 40 mg (11%) Edukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,74 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 23 H, Menthyl + Butyl); 2.56 (m, 1 H, Butyl); 3.04 (m, 2 H, Butyl); 4.86 (m, 1 H, CHO); 5.67 (d, 1 H, J = 8.10, CHCH-N); 6.94 (d, 1 H, J = 8.30, CHCH-N); 7.03 (d, 1 H, J = 8.90, CH_ar); 7.26 (m, 2 H, CH_ar); 7.52 (d, 1 H, J = 8.70, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 5.5 (-CH₂I); 16.3; 20.8; 21.9; 23.3; 24.0; 26.4; 31.4; 32.5; 34.0; 39.8; 40.9; 47.1; 59.6; 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 118.8 (CN); 124.6; 125.0; 126.5; 127.6; 128.2; 129.0; 129.3; 151.8 (CO).

1-Cyan-1-(3-iodpropyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138j

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 435 mg 1,3-Diiodpropan (1,47 mmol) in 1 ml DMF + 0,5 ml Et₂O mit 51 mg (1,28 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. SC (30*275, DCM) lieferte ein Gemisch von 322 mg (64%) Produkt mit 28 mg (8%) Edukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 21 H , Menthyl + Propyl); 2.70 (m, 1 H, Propyl); 3.00 (m, 2 H, Propyl); 4.84 (m, 1 H, CHO); 5.65 (d, 1 H, J = 8.31, CHCH-N); 6.94 (d, 1 H, J = 8.12, CHCH-N); 7.01 (d, 1 H, J = 8.12, CH_ar); 7.25 (m, 2 H, CH_ar); 7.53 (d, 1 H, J = 8.13, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 4.4 (-CH₂I); 16.2; 20.8; 21.9; 23.2; 26.3; 27.0; 31.4; 33.9; 40.9; 47.1; 59.1; 78.2; 105.2 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 124.5; 125.1; 126.4; 127.6; 128.0; 128.9; 129.4; 151.7 (CO)

1-Cyan-1-butyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138k

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 188 mg 1-Iodbutan (1,00 mmol) in 1,5 ml DMF + 0,5 ml Et₂O mit 40 mg (1,00 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung ohne SC lieferte 375 mg (95%) fast reines Gemisch aus Produkt mit Eduktspuren.

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.60-2.20 (m, 31 H , Menthyl + Butyl); 2.53 (m, 1 H, Butyl); 4.84 (m, 1 H, CHO); 5.63 (t, 1 H, J = 6.89, CHCH-N); 6.97 (m, 2 H); 7.23 (m, 2 H); 7.52 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 13.7; 16.1; 20.7; 21.9; 22.0; 23.2; 25.0; 26.3; 31.4; 34.0; 40.9; 47.1; 59.9; 77.8; 105.2 (CH-CH-N); 119.1 (CN); 124.6-129.1 (Aromaten, nicht zuzuordnen); 151.8 (CO)

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

Nach AAV 4 wurden 1,695 g (5,00 mmol) 136a mit 368 mg (5,04 mmol) Benzylchlorid in 3 ml DMF + 2 ml Et₂O mit 210 mg (5,25 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Auf-arbeitung lieferte 2,288 g (107%) Rohprodukt, welches durch SC (40*335, DCM, EV 380-600ml) gereinigt wurde: 1,93 g (90%) Produkt mit 0,14 g (8%) Edukt verunreinigt.

Analytische Daten entsprechen 138a

Chirale HPLC: 9,4 min + 10,9 min + 11,4 min (90% + 4% + 5%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 3:97)

1-Cyan-1-(2-brombenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138l

Nach AAV 4 wurden 1,35 g (4,0 mmol) 136a mit 825 mg (4,0 mmol) 2-Brombenzylchlorid in 3 ml DMF + 1 ml Et₂O bei mit 161 mg (4,0 mmol) NaH (60% in Öl) bei -30 °C umgesetzt. Aufarbeitung lieferte 2,14 g Rohprodukt, welches durch SC (40*345, DCM) gereinigt wurde: 1,667 g (82%) Reinprodukt mit Eduktspuren.

Hellgelbes Öl, R_f = 0,84 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.46 (m, 1 H, ArCH); 3.95 (m, 1 H, ArCH); 4.86 (m, 1 H, CH-O); 5.56 (d, 1 H, J = 7.93); 6.70-7.50 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1; 20.9; 22.0; 23.1; 26.4; 31.5; 34.0; 41.0; 43.8; 47.0; 47.1; 53.5; 60.9; 78.2; 105.9 (CH-CH-N); 118.4 (CN); 124.5-132.9 (Aromaten); 151.9 (CO).

1-Cyan-1-(3-methoxybenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138m

Nach AAV 4 wurden 1,692 g (5,00 mmol) 136a mit 1,946 g (6,58 mmol) 3-Methoxybenzyl-bromid (68%ig) in 5 ml DMF + 5 ml Et₂O mit 241 mg (6,03 mmol) NaH (60% in Öl) umge-setzt (in 2 h von -20 °C auf 0 °C erwärmt). Bei 6 mbar und 60 °C wurden Kresolmethylether und DMF abdestilliert, der Rückstand wurde in 25 ml DCM gelöst und mit 2*25 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, das DCM abdestilliert und der Rückstand über 35 g KG in einer konischen Säule mit DCM eluiert, wobei aus den Produktfraktionen nach Einengen 2,846 g (124%) gewonnen wurden. Erneute Chromatographie über 200 g KG mit DCM in einer Säule 40*350 (EV = 540-1000 ml) gab 2,040 g (89%) Reinprodukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,68 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.28 (m, 1 H, ArCH); 3.61 (d, 3 H, OCH₃); 3.65-3.90 (m, 1 H, ArCH); 4.92 (m, 1 H, CH-O); 5.39+5.47 (d+d, 1 H, J = 7.74+8.12); 6.20+6.26 (s+s, 1H, CH_ar); 6.42 (d, J = 7.36, CH_ar); 6.65-6.85 (m, 2H, CH_ar); 6.94 (~t, 1H, CH_ar); 7.0-7.5 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.9; 22.9; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 54.9 (OCH₃); 60.8 (C1); 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 113.7; 115.7; 118.8 (CN); 123.1; 124.4; 124.7; 127.2 (C_arH); 128.0 (C_arH); 128.8; 128.9 (C_arH); 129.4 (C_arH); 129.6; 134.3; 152.0 (CO); 159.0 (COCH₃).

Chirale HPLC: 10,6 min (96%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 5:95)

1-Cyan-1-(2-brommethylbenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138n

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 324 mg (1,23 mmol) α, α’-Dibrom-o-xylol in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 48 mg (1,20 mmol) NaH (60% in Öl) umgesetzt, wobei weitere 1,5 ml Et₂O zugesetzt wurden damit das Gemisch nach Ausfallen von Salz rührbar bleibt. SC (30*275, DCM) lieferte ein Gemisch aus 350 mg (67%) Produkt und 39 mg (12%) Edukt.

Weißer Schaum, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.40-3.70 (m, 2 H, ArCH₂); 3.70-4.00 (m, 1 H, ArCH₂); 4.10-4.20 (m, 1 H, ArCH₂); 4.70-5.10 (m, 1 H, CH-O); 5.70+5.73 (d+d, 1 H, J = 8.31+8.50); 6.80-7.40 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1; 20.8; 21.9; 23.0; 26.3; 31.3; 33.9; 40.0; 40.9; 47.0 (CH₂Ph); 61.0 (C1); 78.0; 105.7 (CH-CH-N); 117.7 (CN); 124.3; 124.8; 126.3; 126.7; 127.6; 128.9; 129.6; 130.5; 131.4; 132.9; 138.0; 151.7 (CO).

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 230 mg (1,00 mmol) TEBA in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 40 mg (1,00 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Nach Auftauen über Nacht wurde mit MeOH gequencht, mit 20 ml Et₂O versetzt und mit 2*10 ml H₂O, 5 ml 0,1 M HCl und 5 ml 0,1 M NaOH gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungmittel am Rotationsverdampfer entfernt. SC (30*330, EtOAc/CyHex 3:7) lieferte ein Gemisch von 298 mg (69%) Produkt mit 94 mg (28%) Edukt verunreinigt.

Klares hellgelbes Öl, R_f = 0,84 (EtOAc/CyHex 3:7). NMR wie 138a.

Kohlensäure-(-)-menthylester-isochinolin-1-yl-phenyl-methylester 138o

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 45a mit 114 mg (1,1 mmol) Benzaldehyd (ohne Reinigung aus Flasche) in 0,8 ml DMF mit 43 mg (1,1 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung und SC (30*330, DCM) lieferte 324 mg Produkt (73%).

Gelbes Öl, R_f = 0,61 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.60-2.15 (m, 18 H, Menthyl); 4.57 (m, 1 H, CH-O); 7.27 (m, 3 H); 7.35-7.65 (m, 6 H); 7.71 (m, 1 H); 8.24 (m, 1 H); 8.57 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.8; 22.0; 23.2; 25.8; 26.9; 31.4; 34.1; 40.8; 47.1; 79.4; 120.8; 124.5; 125.6; 127.2; 127.4; 127.5; 128.2; 128.3; 129.6; 136.5; 137.7; 141.5; 154.3; 156.8. (Aromaten-Signale teilweise doppelt so daß keine Zuordnung möglich)

Kohlensäure-(-)-menthylester-isochinolin-1-yl-(4-methoxy-phenyl)-methylester 138p

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 144 mg (1,06 mmol) Anisaldehyd (ohne Reinigung aus Flasche) in 2 ml DMF mit 41 mg (1,0 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung und SC (30*330, CyHex/EtOAc 7:3) lieferte 202 mg Produkt (45%)

Gelbes Öl, R_f = 0,73 (CyHex/EtOAc 7:3)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.50-2.10 (m, 18 H, Menthyl); 3.69 (s, 1 H, OCH₃); 4.51 (m, 1 H, CH-O); 6.82 (d, 2 H, J = 8.12); 7.36 (m, 1 H, J = 7.75); 7.40-7.52 (m, 2 H); 7.57 (m, 2 H); 7.75 (m, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 8.56 (m, 1 H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.9; 20.7; 21.9; 23.1; 25.7; 26.9; 31.3; 34.1; 40.7; 47.0; 55.1; 78.7; 113.9; 120.7; 124.6; 125.6; 127.3; 127.4; 129.4; 129.8; 136.6; 141.6; 154.5; 157.0; 159.6. (Aromaten-Signale teilweise doppelt so daß keine Zuordnung möglich)

2-(1 S )-Menthyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin-1-carbonsäureamid 144

1,05g (3,1 mmol) des Nitrils 136a wurden in 20 ml Aceton gelöst und unter Eiskühlung mit 5 ml 25%iger Ammoniak-Lösung und 7 ml 30%iger H₂O₂ (60 mmol) versetzt und 2 h weiter bei 0°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 6,30 g (60 mmol) Natriumhydrogensulfit in 20 ml Wasser langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 0°C stieg. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand 5x mit je 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (CyH / EE 1:1) und ergab 930 mg (2,61 mmol; 84%) 144 als gelben Feststoff.

R_f: 0,31(CyH/EE 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.17(m, 18H, Menthyl), 4.94-4.62 (m, 1H, CH-O), 6.34-5.65 (m, 4H, NH₂, CH=CH-N; C(O)-CH-N), 7.41-6.92 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.0 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.241 (CH₂), 47.2 (CH), 58.5 (CH), 77.5 (CH-O), 107.8 (CH=CH-N), 125.0 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 128.8(CH_ar), 129.9 (C_q,ar), 153.1 (CO₂), 172.0 (C(O)NH₂)

2-(1 S )-Menthyloxacarbonyl-1-aminomethyl-1,2-dihydroisochinolin 149

Zu einer Lösung von 340 mg (1 mmol) Nitril 136a in 30 ml tockenem Ethanol wurden 25 mg Nickel-(II)-Chlorid (0,1 mmol; 0,1 Äq.) gegeben und die Lösung bei RT für 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 266 mg Natriumborhydrid (7 mmol; 7 Äq.) in fünf gleichen Portionen langsam zugegeben (Vorsicht, starke Schaumbildung!). Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Lösung unter reduziertem Druck auf 1/10 eingeengt und mit 60ml Essigester aufgenommen. Nach zweimaligem Waschen mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Säulenschromatographische Reinigung ergab 220 mg (0,64 mmol; 64%) des Amins 149 als gelbes Öl.

R_f: 0,13(CyH/EE 1:1)

braunes Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.11(m, 18H, Menthyl), 2.59-2.99- (m, 1H, CH₂-NH₂), 3.49 (ddd, J = 19.11, 13.78, 7.26 Hz, 1H, CH₂-NH₂), 4.51-4.94- (m, 1H, CH-O), 5.68-5.35 (m, 1H, CH-CH₂), 5.70-6.00 (m, 1H, CH=CH-N), 6.77-7.35 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.2 (CH), 30.9 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH₂-CH-N), 54.0 (CH₂-NH₂), 76.3 (CH-O), 108.1 (CH=CH-N), 124.3 (CH_ar), 124.9 (C_q,ar), 126.5 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 130.7 (C_q,ar), 153.2 (CO)

(1R)-Menthyloxycarbonyl-1-(aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 151

0.7 g (2 mmol) des Amids 14 wurden in THF abs. gelöst und die Lösung mit einem Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 0.63 g (16 mmol) NaBH₄ zugegeben. Dabei enstand eine weiße Suspension. Danach wurden mit einer Spritze 2.1 mL (17 mmol) BF₃ ^. Et₂O zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit 5 mL 3M HCl versetzt und erneut über Nacht gerührt. dabei setzte sich ein rötlicher Feststoff ab. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Mischung wurde mit festem KOH basisch gemacht und 4x mit 50 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zurück blieb eine ölige Substanz, die mittels Flash-Säulenchromatographie (CH₂Cl₂:Aceton = 7:3) gereinigt wurde.

Ausbeute: 0.39 g (1.1 mmol, 55 %)

R_f = 0.23 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =0.89 – 2.16 (18 H, m, 18 x CH-Menthyl), 2.80 (2 H, d, J = 12.9 Hz, NH ₂), 2.98 (2 H, d, J = 5.4 Hz, CH ₂CH₂-N), 3.41 (2 H, m, CH ₂NH₂), 4.22 – 4.16 (2 H, m, CH₂CH ₂-N), 4.63 (1 H, m, O-CH-Menthyl), 4.98 – 5.40 (1 H, m, NH₂CH₂-CH-N), 7.17 (2 H, m, C_ar-H), 7.18 (2 H, m, C_ar-H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 20.7 (CH₃), 22.0 (2 x CH₃), 24.3 (CH₂), 29.2 (CH(CH₃)₂), 29.6 (CH₂CH₂-N), 31.4 (CH-CH₃), 34.3 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.4 (CH₂ CH₂-N), 49.5 (CH-CH₂-NH₂), 55.0 (CH-iPr), 57.8 (CH₂-CH-N), 75.4 (CH-O-CO), 126.0 (CH_ar), 126.7 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.5 (CH_ar) 127.6 (C_q,ar), 128.7 (C_q,ar), 134.9 (C_q,ar)

2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin-11-carbamid 154

461 mg (0,97 mmol) 138m wurden in 10 ml Et₂O gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 10 ml 6,6 M HCl in Et₂O versetzt. Nach neun Tagen war keine Veränderung zu erkennen. Daher wurde der Ether verdampft und der Rückstand in 20 ml 6,6 M HCl in Et₂O gelöst. Nach fünf Tagen bei 0 °C war ein weißer Niederschlag ausgefallen. Dieser wurde nach Abdestillieren des Ethers in DCM/MeOH (9:1) gelöst, aus der Lösung fielen beim Abkühlen auf -24 °C 50 mg weißer Feststoff aus. Die überstehende Lösung wurde konzentriert und der Rückstand chro-matographisch gereinigt (SC 30*230, DCM/MeOH 9:1): 50 mg (17%) + 178 mg (62%).

Weißes Pulver, R_f = 0,67 (DCM/MeOH 9:1).

Fp = 249-251 °C (aus MeOH)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.65 (d, 1 H, J = 15.86); 3.11 (q, 2 H, J =); 3.38 (d*d, 1 H, J = 16.06+5.29); 3.60 (s, 3 H, OCH₃); 4.40 (d, 1 H, J = 4.53); 6.51 (d, 1 H, J = 2.26); 6.65 (d*d, 1H, J = 8.31+2.64); 6.92 (m, 1 H); 7.04 (m, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.50); 7.15 (m, 1H, NH); 7.32 (m, 1H, NH); 7.44 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 38.2 (CH₂); 40.5 (CH₂); 50.2 (CH); 55.3 (OCH₃); 59.4 (C_q); 112.8 (CCOCH₃); 113.8 (CCOCH₃); 125.0 (C_arH); 126.3 (C_arH); 127.3 (C_arH); 127.7 (C_arH); 129.7; 131.5 (C_q); 133.6 (C_q); 135.6 (C_q); 138.2 (C_q); 157.9 (COCH₃); 177.1 (CONH₂)

MS: 295 (MH⁺, 100%), 250 (M⁺-CH₂NO, 40%)

N-((-)-Menthyloxycarbonyl)-2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin-11-carbonitril 157

235 mg (0,51 mmol) 138m wurden in 10 ml DCM gelöst und mit 60 µl (0,53 mmol) Methyl-triflat versetzt. Nach 12 Tagen bei RT hatte sich etwas farbloser Feststoff abgesetzt, welcher durch Zugabe von etwas MeOH gelöst werden konnte. Waschen mit 5 ml ges. NaHCO₃ und Abdestillieren des DCM ergab 201 mg hellgelben Schaum, welcher durch SC (30*260, DCM, EV = 280-420 ml) gereinigt wurde: 152 mg (65%) Produkt.

Fast farbloses Öl, R_f = 0,70 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5 – 2.3 (m, 18H, Menthyl); 2.91 (d, 1 H, J = 16.5, ArCH); 3.21 (m, 1 H, ArCH); 3.58 (m, 1 H, ArCH); 3.72 (s, 3 H, OCH₃); 4.07 (m, 1 H, ArCH); 4.76 (m, 1 H, CH-O); 5.75 (m, 1H, CH-N); 6.50 (s, 1H); 6.76 (~d, 1 H, CH_ar); 7.00-7.15 (m, 2H, CH_ar); 7.22 (t, 1H, J = , CH_ar); 7.30 (t, 1H, ); 7.70-7.80 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.9; 20.6; 22.0; 23.2; 26.1; 31.4; 34.1; 36.5; 41.1; 47.1; 51.8; 55.1 (OCH₃); 77.5; 113.1; 113.5; 120.6 (CN); 126.7-133.6 (doppelter Datensatz, nicht unterscheidbar); 154.8; 155.6; 158.6 (COCH₃).

7-Brom-2-brommethyl-6-methoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2 H [1,3]oxazino[4,3- a ]isochinolin-4-on-11b-carbonitril 159a

385 mg (1,0 mmol) 138f wurden in 7 ml DCM + 0,5 ml (12 mmol) MeOH gelöst und im Eis-bad unter Ar gerührt. Eine Lösung von 332 mg (2,1 mmol) Brom in 2 ml DCM wurde wäh-rend 15 min zugetropft und anschließend weitere 15 min gerührt. Die gelbe Lösung wurde mit 3*10 ml Wasser und 10 ml ges. NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und das DCM abdestilliert, wobei 634 mg hellgelbes Öl zurückblieben. Beim Lösen in EtOAc/CyHex (3:7) fiel feinkri-stalliner weißer Feststoff aus. Dieser wurde als Suspension auf eine Säule 30*330 gebracht und mit EtOAc/CyHex (3:7) eluiert (Elutionsvolumen 500-700 ml). Abdestillieren des Lö-sungsmittels lieferte 151 mg weißen Schaum, der aus etwa 5 ml EtOAc heiß umkristallisiert wurde und dabei 97 mg (23%) Kristalle lieferte.

Farblose klare Kristalle,

R_f = 0,46 (CyHex/EtOAc 7:3)

Fp = 207-209 °C (Zersetzung)

¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ = 2.27 (d*d, 1 H, J = 12.08, 1.89, 11.90); 3.35 (d*d, 1 H, J = 2.83, 10.96, 3.02); 3.43 (s, 3 H, OCH₃); 3.81-4.01 (m, 2 H, CH₂Br); 5.11 (m, 1 H); 5.65 (d, 1 H, J = 2.26); 6.07 (d, 1H, J = 2.26); 7.50-7.71 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (DMSO-d₆): δ = 36.0 (CH₂); 38.8 (CH₂); 45.8 (CHBr); 52.9 (C_q); 57.7 (OCH₃); 74.6 (CH-O); 84.9 (C-O CH₃); 120.5 (CN); 127.3 (C_arH); 130.5 (C_{ar, q}); 131.2 (C_arH); 131.6 (C_arH); 131.9 (C_arH); 132.7 (C_{ar, q}); 151.7 (CO)

Chirale HPLC : 28,1 min (100%, Isopropanol/Hexan 20 :80)

EA: C₁₅H₁₄N₂O₃

7-Brom-2-brommethyl-2-methyl-6-methoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2 H [1,3]oxazino[4,3- a ]isochinolin-4-on-11b-carbonitril 159b

393 mg (1,00 mmol) 138g wurden in 5 ml DCM + 0,4 ml (10 mmol) MeOH gelöst und im Eisbad gerührt. 711 mg (2,00 mmol) Pyridiumhydrobromid-Perbromid (90% technisch) wurden zugegeben und die Lösung 45 min bei 0 °C gerührt, anschließend mit je 5 ml ges. NaHCO₃, 5% Na₂S₂O₃ und ges. NaCl gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit 10 ml DCM reextrahiert und die vereinten organischen Phasen getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. SC (30*255, DCM, EV = 410-570 ml) lieferte 292 mg (66%) weißen Schaum, der beim Zerkleinern mit einem Spatel zu Pulver zerfällt.

Weißes Pulver

R_f = 0,31 (CH₂Cl₂)

Fp = 160-162 °C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.99 (s, 1 H, CH₃); 2.72 (q, 2 H, J = 14.16, 17.00, 14.16, CH₂); 3.51 (q, 2 H, J = 10.76, 22.48, 10.95, CH₂Br); 3.53 (s, 3 H, OCH₃); 5.21 (d, 1 H, J = 2.27); 6.08 (d, 1 H, J = 2.27); 7.35-7.55 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 25.8 (CH₃); 41.3 (CH₂); 44.0 (CH₂Br); 44.4 (CHBr); 50.6 (C_q); 57.5 (OCH₃); 79.1 (C-O); 83.9 (C-O); 119.3 (CN); 126.1 (C_ar); 130.0 (C_ar); 130.2 (C_ar); 130.3 (C_ar); 130.8 (C_ar); 131.2 (C_ar); 152.0 (CO)

Chirale HPLC : 22,5 min (100%, Isopropanol/Hexan 20 :80)

EA: C₁₆H₁₆Br₂N₂O₃

AAV 5: Halocyclisierungen mit Reissert folgeprodukten

0,56 mmol des Carbonsäureamids 144 oder des Amins 149 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der klaren Lösung wurde 510 mg (2 mmol; 2Äq.) elementares Jod gegeben. Die nun tiefdunkelrote Reaktionsmischung wurde mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und das entstandene Zweipahsengemisch intensiv über Nacht gerührt. Der Überschuß an Jode wurde durch Zugabe von 20 ml einer gesättigten Natriumsulfitlösung entfernt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x 40 ml), die vereinten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch.

(1R)-Menthyl- 8-iodo-11-oxo-10,12-diazatricyclo-[7.2.1.0 ^2,7 ]-dodeca-2,4,6-trien-12-carboxylat 160a ChB204 (207)

98% R_f: 0,22 (CyH/EE 1:1)

braunes Öl

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.79-2.13 (m, 18 H, Menthyl), 4.60-4.78 (m, 1H, CH-O), 5.23-5.31 (m, 1H, CH-N), 5.93-6.12 (m, 1H, N-CH-N), 7.23-7.75 (m, 5H, CH_ar, CH-I)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.7 (CH₃), 20.2 (CH₃), 21.4 (CH₃), 22.6 (CH₂). 25.1 (CH-I), 31.4 (CH), 34.0 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.1 (CH), 59.8 (CH-C=O), 70.0 (N-CH-N), 76.7 (CH-), 127.1 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 130.2 (CH_ar), 133.9 (C_q,ar), 140.5 (C_q,ar), 156.4 (CO₂), 175.8 (CO)

(1R)-Menthyl-8-iodo-10,12-diazatricyclo-[7.2.1.0 ^2,7 ]-dodeca-2,4,6-trien-12-carboxylat 160b ChB208

21% Rf: 0,21(DCM/Aceton 7:3)

braunes Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.15 (m, 20H, Menthyl, CH₂-NH), 4.44-4.86 (m, 1H, CH-O), 5.77-6.05 (m, 1H, CH-N), 6.77-7.65(m, 6H, CH_ar, CH-I, N-CH-N)

AAV 6: Cyclisierungen mit Grignard -Reagenzien

Die alkylierte Reissert-verbindung 138 (1,00 mmol) wurde in 5 ml trockenem Diethylehter gelöst. Das entsprechende Grignard-Reagenz (3,00 mmol bei einfache Addition, 4,00 mmol bei doppelter Addition; als Lösung in Diethylether oder THF) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung hinzugefügt. Nach drei Stunden wurde die nun trüben Lösung zur Zerstörung von überschüssigem Grignard-Reagenz mit 5 ml Methanol vorsichtig versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene evaporiert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Abtrennung der Nebenprodukte erfolgte durch Säulenchromatographie (EtOAc/Cyclohexan 1:1). Eine abschließende Reinigung konne in einigen Fällen durch Kristallisation aus Essigester durch Abdampfen des Lösungsmittels erreicht werden.

(1S,10bR)-10b-Allyl-1-ethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 165a

Fp: 168-175°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.18 (t, 3H, J = 7.41, CH₃), 1.90-2.20 (m, 2H, Ethyl), 2.39 (dq, 2H, J = 14.37, 14.36, 14.36, 7.19 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 2H, =CH₂), 5.66-5.82 (m, 2H, =CH-, NH), 5.86 (d, 1H, J = 7.43 Hz, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.42 Hz), 7.06-7.14 (m, 2H, CH_ar), 7.15-7.26 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.2 (CH₃), 24.1 (CH₂), 39.7 (CH₂), 63.5 (C_q), 64.3 (CH), 107.7 (CH), 118.7 (CH₂), 122.2 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 126.7 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 131.1 (C_q); 132.6 (CH_ar), 134.8 (C_q), 157.1 (CO)

(1S,10bR)-10b-Benzyl-1-ethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 165b

Fp: 224-226°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.19 (t, 3H, J = 7.39, CH₃), 2.00-2.30 (m, 2H, Ethyl CH₂), 2.69 (d, 1H, J = 13.12 Hz, Ar-CH₂), 3.06 (d, 1H, J = 13.13 Hz, Ar-CH₂); 4.14 (dd, J = 10.82, 2.30 Hz, 1H); 5.23 (d, 1H, J = 7.48), 6.57 (d, 1H, J = 7.47), 4.60-6.20 (br s, 1H, NH), 6.63-6.70 (m, 2H, CH_ar), 6.81-6.89 (m, 1H, CH_ar), 6.98-7.06 (m, 2H, CH_ar), 7.09-7.17 (m, 1H, CH_ar), 7.17-7.26 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.4 (CH₃), 24.0 (CH₂), 43.0 (ArCH₂), 64.6 (C_q), 66.0 (CH), 106.7 (CH), 123.1 (CH_ar), 123.1 (CH_ar), 124.8 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 130.7 (CH_ar), 132.3 (C_q), 133.5 (C_q), 135.5 (C_q), 157.6 (CO)

10b-Butyl-1,1-dimethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 166b

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.76 (t, 3 H, J = 7,22, CH₃); 0.95-1.25 (m, 3 H, Butyl); 1,21 (s, 3 H, CH₃); 1.35-1.70 (m, 2 H, Butyl); 1.61 (s, 3 H, CH₃); 1.90-2.10 (m, 1 H, Butyl); 5.56 (d, 1 H, J = 7.58 Hz); 5.60-6.00 (br s, 1H, NH); 6.86 (d, 1 H, J = 7.56 Hz); 6.92-7.04 (m, 2H, CH_ar); 7.04-7.18 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 13.9 (CH₃); 22.8 (CH₃); 23.1 (CH₂); 25.6 (CH₂); 27.6 (CH₃); 40.1 (CH₂); 63.8 (Cq); 67.9 (Cq); 105.3 (CH); 123.6 (CH); 124.4 (CH); 125.0 (CH); 126.1 (CH); 127.4 (CH); 132.2 (Cq); 132.3 (Cq); 157.6 (CO)

10b-Benzyl-1,1-dimethyl-1,10b-dihydro-2 H -imidazo[5,1- a ]isochinolin-3-on 166c

Fp: 237.0-237.5°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.77 (s, 3H, CH₃), 2.77 (d, 1H, J = 12.65 Hz, Ar-CH₂), 3.34 (d, 1H, J = 12.66 Hz, Ar-CH₂), 4.40-5.60 (br s, 1H, NH), 4.93 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.56 Hz), 6.60-6.67 (m, 2H, CH_ar), 6.69-6.75 (m, 1H, CH_ar), 6.95-7.05 (m, 2H, CH_ar), 7.08-7.25 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 22.9 (CH₃); 27.6 (CH₃); 45.2 (CH₂); 64.2 (Cq); 69.1 (Cq); 104.8 (CH); 123.3 (CH); 124.8 (CH); 125.1 (CH); 126.1 (CH); 126.2 (CH); 127.3; 127.9; 130.8;L 131.0 (Cq); 133.2 (Cq); 135.9; 157.1 (CO)

1,1-Diallyl-10b-benzyl-1,2-dihydroimidazo[5,1-a]isochinolin-3(10b H )-on (166d)

Fp: 162-164 °C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.45-2.56 (m, 1 H), 2.73-86 (m, 1H), 2.77 (d, J = 12.29, 1H, ArCH₂), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.31 (d, J = 12.41, 1H, ArCH₂), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 2H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.41-5.58 (m, 1H), 5.93-6.15 (m, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 7.59), 6.59-6.65 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.29-7,35 (m, 1H).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 39.5 (CH₂), 41.9 (CH₂), 46.3 (CH₂), 68.3 (Cq), 68.9 (Cq), 104.4 (CH); 119.3 (CH₂), 120.1 (CH₂), 123.0 (CH), 124.9 (CH), 125.2 (CH), 125.9 (CH), 126.2 (CH), 127.1 (CH), 127.8 (CH), 130.4 (Cq), 131.0 (CH), 131.2 (CH), 133.2 (CH), 133.5 (Cq), 135.2 (Cq), 157.3 (CO).

Die Reissert-Verbindung 136a (1.00 mmol) wurde in 20 ml trockenem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde eine Allylmagnesiumchlorid Lösung (2.0M in THF, 5ml, 10eq.) langsam zugetropft. Nach 2tägigem Rühren bei Rt wurde überschüssiges Grignard-Reagenz zu vorsichtige Zugabe von 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zerstört. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (DCM/acetone 8:2) und ergab 166a (120 mg, 0.568 mmol, 57%) als gelb-braunes Öl und 164 (75 mg, 0.33 mmol, 33%) als braunes Öl.

1,1-Diallyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 166a:

R_f: 0.44 (DCM/(CH₃)₂C=O 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): #SYMBOL#δ = 2.25 (dd, J = 14.02, 7.99 Hz, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 14.52, 5.95 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 19.73, 13.54 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.49 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.56-5.68 (m, 1H), 5.73-5.99 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.93 Hz, 1H, CH_ar), 6.97-7.17 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 40.4 (CH₂), 42.9 (CH₂), 60.2 (CH), 64.6 (C_q), 105.6 (CH), 119.4 (CH₂), 120.0 (CH₂), 122.8 (CH), 124.4 (CH), 125.7 (CH), 126.3 (CH), 127.9 (CH), 131.1 (CH), 132.4 (C_q), 132.7 (CH), 156.7 (C=O)

1-Allylimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(2 H )-on 164:

R_f: 0.09 (DCM/(CH₃)₂C=O 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.59 (m, 2 H, CH ₂-CH=CH₂), 5.05-5.20 (m, 2 H, =CH₂), 5.85-6.00 (m, 1 H, -CH=CH₂), 6.19 (d, 1 H, J = 7.61 Hz, ), 7.11-7.27 (m, 3 H, CH_ar), 7.30 (d, 1 H, J = 7.61 Hz ), 7.50-7.55 (m, 1H, CH_ar), 11.26 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 30.4 (CH₂), 110.4 (C_q-NH), 111.8 (C_q), 115.4 (C_q), 117.3 (=CH₂); 120.3 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 125.9; 126.7 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 129.0 (C_q,ar), 132.8 (C_q,ar), 148.9 (C=O)

AAV 7: Reaktionen von N -Acylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Arom a ten

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2,00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Lösung langsam gelb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2,00 mmol des entsprechenden elektronenreichen Aromaten in 20 ml Dichlormethan über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. das Lösungsmittels wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.

(1R)-Menthyl-1-(4-(dimethylamino)-naphthalen-1-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172a

57% hellgelber Schaum

R_f: 0,63(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.4-2.13 (m, 18H, Menthyl), 2.81 (s, 6H, N(CH ₃)₂), 4.50 (m, 1H, CH-O), 5.88 (d, J = 7.55 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.79-7.43 (m, 7H, CH_ar), 7.44-7.56 (m, 1H, CH_ar), 7.55-7.85 (m, 2H, CH_ar), 8.28 (d, J = 8.22 Hz, 1H, CH_ar), 8.37-8.96 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.4 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.4 (CH₂), 45.2 (CH), 46.6 , 54.3 (CH), 76.3 (CH), 105.6 (CH=CH-N), 114.3 (CH_ar), 123.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.3 (CH_ar), 126.0 (C_q,ar), 126.2 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.8 (C_q,ar), 133.8 (C_q,ar), 137.6 (C_q,ar), 137.9 (C_q,ar), 150.5 (C_q,ar), 153.7(CO),

EA: C₃₂H₃₈N₂O₂

(1R)-Menthyl-1-(2-hydroxy-4-morpholinophenyl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172b

70% weißer Schaum

R_f: 0,22 (DCM )

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.03 (dd, J = 5.42, 4.31 Hz, 4H, CH₂-N), 3.68-3.75 (m, 4H, CH₂-O), 4.57-4.80 (m, 1H, CH-O), 5.93 (t, J = 7.36, 7.36 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.14 (td, J = 8.47, 2.77, 2.77 Hz, 1H, CH_ar), 6.29-6.49 (m, 3H, CH_ar), 6.58 (dd, J = 11.00, 7.92 Hz, 1H, CH_ar), 6.93 (d, J = 7.44 Hz, 1H, CH=CH-N), 7.04-7.16 (m, 2H, CH_ar), 7.15-7.25 (m, 1H, CH_ar), 9.26 (s, 1H, OH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.1 (CH), 48.4 (CH₂-N), 52.2 (CH), 67.0 (CH₂-O), 78.0 (CH-O), 104.1 (CH_ar), 107.1 (CH=CH-N), 109.9 (CH_ar), 119.1 (C_q,ar), 123.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 131.3(CH=CH-N), 131.9 (C_q,ar), 152.1 (CO), 154.8 (C_q,ar), 155.1 (C_q,ar)

(1R)-Menthyl-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172c

42%, hellroter Schaum

R_f: 0,48(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.48 (s, 3H, N-CH₃), 4.70-4.85 (m, 1H, CH-O), 5.83 (dd, J = 7.61, 2.21 Hz, 1H, CH=CH-N), 5.88-5.99 (m, 1H, CH_ar), 6.00-6.17 (m, 1H, CH_ar), 6.18-6.34 (m, 1H, CH_ar), 6.37-6.54 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.30, 7.30 Hz, 1H, CH_ar), 6.97-7.37 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.2 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 36.1 (N-CH₃), 41.2 (CH₂), 47.3 (CH), 52.2 (CH), 107.6 (CH_ar), 107.9 (CH=CH-N), 108.2 (CH_ar), 120.4 (CH_ar), 121.6 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.4 (C_q,ar), 125.7 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 130.6 (C_q,ar), 132.6 (C_q,ar), 153.1 (CO)

EA: C₂₅H₃₂N₂O₂

(1R)-Menthyl-1-(4- tert -butyl-2-(pyrrolidin-1-yl)thiazol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172d

62%, gelber Schaum

R_f: 0,27(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.01 (m, 27H, Menthyl+t-Butyl)3.22 (t, J = 6.35, 6.35 Hz, 4H, 2xCH₂), 3.36 (t, J = 6.54, 6.54 Hz, 4H, 2xCH₂-N), 4.62 (m, 1H, CH-O), 5.83 (d, J = 7.80 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.83 (s, 1H, CH-N), 7.02-6.95 (m, 1H, CH_ar), 7.06 (dt, J = 6.41, 6.40, 1.61 Hz, 2H, CH_ar), 7.22-7.10 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 25.7 (CH₂), 26.3 (CH), 29.7 (CH), 31.3 (CH₃), 34.2 (CH₂), 37.5 (C(CH₃)₃), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH), 48.9 (CH₂), 51.9 (CH), 76.6 (CH-O), 96.8 (CH=CH-N), 120.6 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 129.0 (C_q,ar), 133.9 (C_q,ar)

(1R)-Menthyl-1-(6-hydroxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172e

33%, weißer Schaum

R_f: 0,57 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.62-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.74 (dq, J = 10.77, 10.77, 10.77, 4.40 Hz, 1H, CH-O), 5.77 (s, 2H, O-CH₂-O), 5.97 (t, J = 7.49, 7.49 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.10 (d, J = 11.52 Hz, 1H, CH_ar), 6.57-6.45 (m, 2H, CH_ar), 6.70 (dd, J = 11.45, 7.84 Hz, 1H, CH_ar), 6.99 (d, J = 7.70 Hz, 1H, CH_ar), 7.16 (dd, J = 11.77, 5.92 Hz, 2H, CH_ar), 7.25 (t, J = 7.05, 7.05 Hz, 1H, CH_ar), 9.16 (s, 1H, OH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.2 (CH), 52.6 (CH), 78.1 (CH-O), 100.1 (CH_ar), 101.0 (O-CH₂-O), 109.0 (CH=CH-N), 109.6 (CH_ar), 120.3 (C_q,ar-CH), 123.5 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 130.2 (C_q,ar), 132.0 (C_q,ar), 141.2 (C_q,ar-O), 148.0 (C_q,ar-O), 149.0 (C_q,ar-OH), 155.3 (CO)

EA: C₂₇H₃₁NO₅

(1R)-Menthyl-1-(thieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172f

39%, weißerSchaum

R_f: 0,44 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.51-2.02 (m, 18H, Menthyl), 4.04-4.11 (m, 2H, CH₂-O), 4.14 (d, J = 4.21 Hz, 2H, CH₂-O), 4.60 (dt, J = 10.82, 10.71, 3.93 Hz, 1H, CH-O), 5.82 (t, J = 7.44, 7.44 Hz, 1H, CH=CH), 5.89-6.00 (m, 1H, CH_ar), 6.49-6.77 (m, 1H, CH_ar), 6.80-7.31 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.6 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.3 (CH), 51.3 (CH), 64.5 (O-CH₂-O), 76.6 (CH-O), 96.6 (CH=CH-N), 108.3 (C _ar,thiophen-CH), 118.9 (C_q,ar), 124.7 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 129.7 (C_q,ar), 132.2 (C_q,ar), 141.0 (C_q,ar-O), 152.4 (C_q,ar-O), 153.1 (CO)

EA: C₂₅H₂₉NO₄S

(1R)-Menthyl 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172g

75%, gelb-oranger Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.51-2.12 (m, 18H, Menthyl) 2.47 (s, 3H, C_q,ar-CH₃), 4.67-4.39 (m, 1H, CH-O), 5.88 (d, J = 7.96 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.63 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.93 (qd, J = 22.27, 7.39, 7.39, 7.17 Hz, 7H, CH_ar), 7.10 (d, J = 8.30 Hz, 1H, N-CH=CH), 7.57 (s, 1H, CH_ar), 7.75 (s, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =12.4 (CH₃), 16.3 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.3 (CH), 51.9 (CH), 76.0 (CH-O), 106.5 (C _ar,Indol-CH), 110.0 (CH=CH-N), 119.4 (CH_ar), 120.9 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 126.6 (C_q,ar), 126.9 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 132.7 (CH_ar), 132.8 (C_q,ar), 135.0 (C_q,ar), 151.8 (CO)

EA: C₂₉H₃₄N₂O₂

(1R)-Menthyl-1-(3-methyl-1H-indol-2-yl)isochinoline-2(1H)-carboxylat 172h

77%, brauner Feststoff

R_f: 0,68 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.49-2.18 (m, 18H, Menthyl), 2.23 (s, 3H, C_q,ar-CH₃), 4.63 (dq, J = 11.13, 10.95, 10.95, 4.29 Hz, 1H, CH-O), 5.85 (d, J = 7.54 Hz, 1H CH=CH-N), 6.80 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.90-7.15 (m, 8H, CH_ar), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 1H, CH_ar), 7.40 (dd, J = 7.20, 4.25 Hz, 1H, CH_ar), 7.48 (d, J = 7.58 Hz, 1H, CH=CH-N), 8.09 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 9.7 (CH₃), 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.6 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.4 (CH), 51.4 (CH), 77.3 (CH), 107.6 (CH_ar), 110.7 (CH=CH-N), 111.6 (C_q,Indol-CH₃), 118.8 (CH_ar), 119.1 (CH_ar), 121.6(CH_ar), 121.9 (CH_ar), 122.3(CH_ar), 125.0(CH_ar), 127.7, 128.2(CH_ar), 135.4 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 153.2 (CO),

(1R)-Menthyl-1-(5-(diphenylamino)thiophen-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172i

83%, gelb-grüner Schaum

R_f: 0,57 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.08 (m, 18H, Menthyl), 4.68 (dt, J = 10.68, 10.61, 4.24 Hz, 1H, CH-O), 5.83 (dd, J = 24.22, 7.81 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.24 (dd, J = 22.17, 3.73 Hz, 1H, CH_ar), 6.33 (d, J = 3.66 Hz, 1H, CH_ar), 6.55 (s, 1H, CH-C_q,Thiophen), 6.75 (dd, J = 7.11, 5.37 Hz, 1H, CH_ar), 6.83-7.07 (m, 8H, CH_ar), 7.07-7.26 (m, 7H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.6 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.4 (CH), 54.1 (CH), 76.8 (CH-O), 108.4 (CH=CH-N), 120.2 (CH_ar), 122.4 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 124.2 (CH_ar), 124.8 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 139.4 (C_q,ar), 147.7 (2xC_q,Ph-N), 150.9 (C_q,ar-CH), 152.783,

EA: C₃₆H₃₈N₂O₂S

(1R)-Menthyl-1-(2-(piperidin-1-yl)-4- p -tolylthiazol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172j

66%, gelbes hochviskoses Öl

R_f: 0,38 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.62-2.13 (m, 20H, Menthyl + CH₂), 2.44 (s, 1H, CH ₃-Ph), 3.41 (s, 4H, 2x CH₂), 4.63-4.88 (m, 1H, CH-O), 5.92 (d, J = 7.81 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.90 (s, 1H, CH-C_q,Thiazol), 7.02 (dd, J = 14.59, 7.08 Hz, 2H, CH_ar), 7.16 (dd, J = 17.26, 7.28 Hz, 3H, CH_ar), 7.26-7.36 (m, 2H, CH_ar), 7.64-7.94 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 21.0 (CH₃), 21.9 (CH₃), 22.2 (CH₃), 23.1 (CH₂), 24.1 (CH₂), 25.1 (CH₂), 31.6 (CH), 34.5 (CH₂), 41.2 (CH₂), 49.1 (CH₂), 50.1 (CH), 52.8 (CH), 76.7 (CH), 100.0 (CH=CH-N), 125.9 (C_q,ar), 126.0 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 130.8 (C_q,ar), 132.8 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar),

(1R)-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172k

83%, roter Schaum

R_f: 0,55 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.04 (m, 18H, Menthyl), 4.50-4.81 (m, 1H, CH-O), 5.89 (d, J = 7.68 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.53-6.75 (m, 1H, CH_ar), 6.80 (d, J = 5.73 Hz, 1H, CH_ar), 6.96-7.15 (m, 6H, CH_ar), 7.14-7.29 (m, 2H, CH_ar), 7.84 (dd, J = 15.96, 10.60 Hz, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.3 (CH), 51.3 (CH), 76.3 (CH-O), 108.7 (C _q,Indol-CH), 109.4 (CH_ar), 110.9 (CH=CH-N), 119.8 (CH_ar), 120.4 (CH_ar), 122.0 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 127.0 (CH_ar) (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 130.8 (C_q,ar), 132.2 (C_q,ar), 136.4 (C_q,ar), 153.1 (CO)

EA: C₂₈H₃₂N₂O₂

(1R)-Menthyl-1-(4-(diethylanilino)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172l

77%, gelbes hochviskoses Öl

R_f: 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.10 (m, 24H, Menthyl+ 2xCH₃), 3.18 (q, J = 7.01, 7.01, 6.98 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.64 (dt, J = 10.79, 10.75, 4.27 Hz, 1H. CH-O), 5.79 (dd, J = 14.50, 7.84 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.42 (d, J = 8.62 Hz, 2H, CH_ar), 6.73 (t, J = 7.32, 7.32 Hz, 1H, CH_ar), 7.04 (ddd, J = 26.80, 14.16, 5.75 Hz, 7H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (CH₃), 16.4 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.3 (CH), 57.0 (CH), 108.2 (CH=CH-N), 111.10 (CH_{ar, Aniilin}), 124.6 (CH_ar), 124.9 (CH_ar), 125.9 (CH_ar), 126.5 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 130.7 (C_q,ar), 132.1 (C_q,ar), 147.1 (C_q,ar-NEt₂), 153.1 (CO)

(1R)-Menthyl-1-(5-morpholino-3-phenyl-4- p -tolylthiophen-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172m

51%, weißer Schaum

R_f: 0,23 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53-2.10 (m, 18H, Menthyl), 2.15 (s, 3H, Ph-CH₃), 2.69 (m, 2H, 2x CH₂-N), 3.50 (t, J = 3.78, 3.78 Hz, 2H, 2xCH₂-O), 4.47-4.78 (m, 1H, CH-O), 5.82 (d, J = 7.87 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.16 (s, 1H, N-CH-C_q,Thiohen), 7.55-6.52 (m, 14H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 21.2 (CH₃), 22.2 (CH₃), 23.1 (CH₂), 25.8 (CH), 31.6 (CH), 34.5 (CH₂), 45.0 (CH₂), 50.1 (CH), 52.8 (CH₂-N), 53.7 (CH), 66.7 (CH₂-O), 76.8 (CH), 107.8 (CH=CH-N), 124.7 (CH_ar), 126.2 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.3 (2xCH_ar), 129.9 (2xCH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 136.6 (C_q,ar), 150.6 (CO),

(1R)-Menthyl-4-bromo-1-(4-(diethylanilino)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172n

70%, farbloses Öl

R_f: 0,54 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.07 (m, 24H, Menthyl+ 2xCH₃), 3.20 (q, J = 7.03, 7.03, 6.96 Hz, 4H, 2xCH₂), 4.55-4.77 (m, 1H, CH-O), 6.42 (t, J = 8.45, 8.45 Hz, 3H, CH_ar+N-CH), 6.83-7.08- (m, 3H, CH_ar), 7.20 (td, J = 14.37, 5.93, 5.93 Hz, 3H, CH_ar), 7.46 (d, J = 7.60 Hz, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.5 (CH₃), 16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.2 (CH), 57.2 (CH), 77.1 (CH), 103.6 (C_q-Br), 111.1 (CH=CH-N), 124.6 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 129.9 (C_q,ar), 147.2 (C_q,ar-NEt₂), 152.4 (CO)

(1R)-Menthyl-4-bromo-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172o

93%, zart roter Schaum

R_f: 0,62 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.04 (m, 18H, Menthyl), 4.73 (ddd, J = 23.73, 11.37, 5.66 Hz, 1H, CH-O), 6.32 u. 6.50 u. 6.57 (3xs, zus. 1H, N-CH), 6.80 (d, J = 9.92 Hz, 1H, CH_ar), 7.05 (ddd, J = 35.13, 20.83, 12.86 Hz, 4H, CH_ar ), 7.15-7.36 (m, 3H, CH_ar), 7.51 (d, J = 7.58 Hz, 1H, CH_ar), 7.79 (d, J = 7.48 Hz, 1H, CH_ar), 7.91 (d, J = 12.53 Hz, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.2 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.1 (CH), 51.5 (CH), 76.9 (CH), 101.1 (C_q-Br), 107.8 (C _q,Indol-CH), 111.0 (CH_ar,Indol), 120.0 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 124.6 (CH_ar), 124.7 (C_q,ar), 125.5 (C_q,ar), 126.5 (CH_ar), 127.9 (C_q,ar), 128.0 (CH_ar), 128.4 (CH_ar)

(1 R )-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-4-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 172p

82% Hellgelber Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =1H 0.51-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.86-4.55 (m, 1H, CH-O), 6.78-6.46 (m, 2H, CH_ar.), 6.86 (t, J = 9.66, 9.66 Hz, 1H, CH_ar.), 7.14 (ddq, J = 13.97, 13.97, 13.97, 8.69, 6.42 Hz, 8H, CH_ar.), 7.46-7.26 (m, 5H, CH_ar.), 7.99-7.82 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.2 (CH), 20.4 (CH₃), 21.7 (CH₃), 22.9 (CH₂), 25.7 (CH), 31.0 (CH), 33.9 (CH₂), 41.0 (CH₂), 46.8 (CH), 51.2 (CH-N), 76.1 (CH-O), 110.6 (CH_ar), 117.0 (C_q,ar), 119.5 (C=CH-N), 120.0 (CH_ar), 121.7 (CH_ar), 122.8 (CH_ar), 123.6 (CH_ar), 124,1 (CH_ar), 126,5 (C_q,ar), 126.9(CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.9 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar), 152.77 (CO)

(1R)-Menthyl-4-(4-chlorophenyl)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172q

quant, brauner Schaum

R_f: 0,63 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53-2.06 (m, 18H), 4.70 (tdd, J = 15.47, 10.96, 5.68, 5.68 Hz, 1H, CH-O), 6.64 (s, 1H, CH-N), 6.83 (d, J = 8.97 Hz, 1H, CH_ar.), 6.93-7.12 (m, 3H, CH_ar.), 7.19 (dd, J = 10.21, 7.10 Hz, 4H, CH_ar.), 7.37-7.24 (m, 3H, CH_ar.), 7.38-7.64 (m, 1H, CH_ar.), 7.66-8.10 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.3 (CH), 31.5 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.2 (CH), 51.6 (CH), 76.7(CH-O), 111.0 (CH_ar,Indol), 119.9 (CH_ar), 120.3 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 123.3 (CH_ar), 123.7 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 125.8, 127.1 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 130.4 (CH_ar), 133.0 (C_q,ar), 136.1 (C_q,ar), 153.1(CO)

(1R)-Menthyl-4-(4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172r

quant, weißer Schaum

R_f: 0,61 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.02 (m, 18H, Menthyl), 4.56-4.85 (m, 1H, CH-O), 6.49 u. 6.62 u. 6.69 (3xs, zus. 1H, CH-N), 6.80 (ddd, J = 9.67, 8.00, 6.08 Hz, 1H, CH_ar.), 6.93-7.10 (m, 5H, CH_ar.), 7.10-7.25 (m, 4H, CH_ar.), 7.25-7.44 (m, 2H, CH_ar.), 7.89 (dd, J = 26.14, 9.23 Hz, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.3 (CH), 31.5 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.2 (CH), 51.5 (CH), 76.6 (CH-O), 111.0 (CH_ar,Indol), 115.5 (d, J = 23.10 Hz, F-C_q-CH_ar), 119.9 (CH_ar), 120.3 (CH_ar), 122.1 (CH_ar), 123.2 (CH_ar), 123.7 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 130.7 (CH_ar), 133.5 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 162.1 (d, J = 246.00 Hz, F-C_q)

AAV 8: Reaktionen von N -Acylisochinoliniumsalzen mit metallorganischen Verbindu n gen

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem THF werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2,00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem THF zugegeben. Nachdem die Lösung langsam weiß-gelblich trüb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2,00 mmol des entsprechenden metallorganischen Reagenzes über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3x40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach der Reinigung mittels SC (CH₂Cl₂) wurden die Mannich-Produkte 181 erhalten.

(1R)-Menthyl-1-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 181a

82% Hellgelbes klares Öl

R_f = 0,73 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 18H, Menthyl); 4.65-4.80 (m, 1H, CH-O); 5.87 (m, 1H, N-CH=CH); 6.28 + 6.30 + 6.55 (s, zus. 1 H, ArCHN); 6.80-7.40 (m, 10H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.4 (CH), 57.7 (CH-Ph), 76.9 (CH-O), 108.4 (N-CH=CH), 124.8 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 125.8 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 126.5 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 131.4 (C_q,ar), 141.9 (C_q,ar), 146.8 (C_q,ar), 153.1 (CO)

1-(3-Methoxyphenyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181b

60% Hellgelbes klares Öl

R_f = 0,74 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 18H, Menthyl), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 4.65-4.85 (m, 1H, CH-O), 5.90 (m, 1H, N-CH=CH), 6.27 + 6.31 + 6.56 (1 H, Ar-CHN), 6.70-7.30 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.7 (CH), 31.5 (CH), 34.3 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 55.1 (OCH₃), 57.7 (ArCH-N), 76.9 (CHO), 108.6 (CH=CH-N), 112.8 (CCOCH₃), 119.3 (CH_ar), 124.9 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 153.2 (C=O), 159.6 (COCH₃)

(1R)-Menthyl-1-(4-bromophenyl)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 181c

62% gelbes hochviskoses Öl

R_f : 0,66 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.42-2.06 (m, 18H, Menthyl), 4.64 (dt, J = 10.83, 10.81, 4.25 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 13.73, 8.66 Hz, 1H, N-CH=CH), 6.16 u. 6.20 u. 6.43 (3xd, J =5.50, 6.79, 15.87 Hz, 1H, Ph-CH-N), 6.78 (t, J = 8.09, 8.09 Hz, 1H, CH_ar), 6.92-7.23 (m, 7H, CH_ar), 7.22-7.38 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.3 (CH), 57.1 (CH), 76.8 (CH-O), 108.0 (CH=CH-N), 121.5 (C_q,ar-Br), 124.9 (CH_ar), 125.8, 127.2 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 131.5 (C_q,ar), 140.9 (C_q,ar), 153.0 (CO)

1-Benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181d

87% farbloses Öl,

R_f = 0,82 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.2 (m, 18 H, Menthyl); 2.70-3.10 (m, 2 H, ArCH₂); 4.55-4.75 (m, 1H, CH-O), 5.27 (t, J = 6.99, 6.99 Hz, 0,4H) u. 5.46 (t, J = 7.11, 7.11 Hz, 0,6H)(zus 1H, CH₂-CH-N), 5.73 (t, J = 7.41, 7.41 Hz, 0,6H), 5.85 (t, J = 8.11, 8.11 Hz, 0,4H)(zus. 1H, CH_ar), 6.54-6.66 (m, 1H, CH_ar), 6.69-6.82 (m, 1H, CH_ar), 6.83-7.03 (m, 4H, CH_ar), 7.04-7.33 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.7 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.3 (CH), 57.0 (Ar-CH-N), 76.3 (CH-O), 108.1 (CH-CH-N), 124.4 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 129.8 (CH_ar), 130.3 (C_q,ar), 131.8 (C_q,ar), 137.1 (C_q,ar), 153.1 (C=O)

(1R)-Menthyl-1-(3-methoxybenzyl)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 181e

52%, farbloses Öl

R_f = 0,73 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 18H, Menthyl), 3.72 (t, J = 6.26, 6.26 Hz, 2H, CH₂), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 4.51-4.73 (m,1H, O-CH), 5.36 (dd, J = 12.32, 5.85 Hz, 0,4H) u. 5.56 (dd, J = 11.22, 6.86 Hz, 0,6H)(zus 1H, CH₂-CH-N), 5.81 (dd, J = 11.39, 7.80 Hz, 0,6H) u. 5.93 (dd, J = 13.27, 7.80 Hz, 0,4H)(zus. 1H, CH_ar), 6.57-6.68 (m, 1H, CH_ar), 6.68-6.83- (m, 4H, CH_ar), 6.83-6.98 (m, 1H, CH_ar), 6.98-7.33 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.5 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.0 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 37.8 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH), 55.1 (OCH₃), 56.8 (CH), 76.3 (CH-O), 108.0 (CH-CH-N), 112.2 (CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 115.1 (CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 122.3 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 129.6 (CH_ar), 130.4 (C_q,ar), 131.8 (C_q,ar), 137.0 (C_q,ar), 138.7 (C_q,ar), 143.4 (C_q,ar), 152.4 (CO), 159.6 (C_q,ar-OCH₃)

1-(4-Methoxyphenyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181f

18% Hellgelbes klares Öl,

R_f = 0,73 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 19 H statt 18 H, Menthyl); 3.74 (m, 3 H, OCH₃); 4.65-4.80 (m, 1 H, CH-O); 5.87 (m, 1H, N-CH=CH); 6.24 + 6.27 + 6.51 (1 H, ArCHN); 6.77 (d, 2H, J = 8.50, CH_ar); 7.00-7.30 (m, 6H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 21.0 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.7 (CH), 31.6 (CH), 34.4 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 55.3 (OCH₃) 76.5 (CH-O), 106.1 (CH-CH-N), 113.7 (CCOCH₃), 113.8 (CCOCH₃), Aromaten schwach und schlecht aufgelöst; 159.1 (COCH₃)

AAV 9 Hydrierung der Enamindoppelbindung

1,5 mmol der Reissert-(analogen-)Verbindung wurden in 50 ml Methanol gelöst. Bei Löslichkeitsproblemen wurde eine gerade zur Lösung notwendige Menge Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wurde mit einer Spatelspitze (50-100 mg) Palladium auf Aktivkohle (20% Pd/C, 52% H₂O) versetzt und der Kolben mit einem Ballon mit Wasserstoff verbunden. Nach 4stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung filtriert und das Filtrat auf etwa 1/10 eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit 20 ml DCM aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man die Tetrahydroisochinoline. Bei Bedarf wurden die Produkte säulenchromatographisch gereinigt.

(1R)-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188a

84%, rötlicher Schaum

R_f = 0,34 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.54 - 2.16(m, 18H, Menthyl), 2.68 (ddd, J = 11.59, 6.06, 3.03 Hz, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.82-3.03 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.11 (dd, J = 12.01, 8.82 Hz, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.82-4.07 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.39-4.87 (m, 1H, CH-O), 6.53 (m, 1H, C_q,Indol-CH-N), 6.72 (s, 1H, CH_ar), 7.00-7.21 (m, 6H, CH_ar), 7.27 (d, J = 8.15 Hz, 1H, CH_ar), 7.73 (s, 1H, CH_ar), 7.96 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 20.7 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.3 (CH), 28.7 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 37.3 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.6 (CH), 51.3 (CH), 75.0 (CH-O), 110.9 (CH_ar,Indol), 119.7 (CH_ar), 122.3 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 128.4 (C_q,ar), 129.0 (CH_ar), 130.6 (C_q,ar), 134.8 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 155.0 (CO)

EA: C₂₈H₃₄N₂O₂

(1R)-Menthyl-1-(4-( N,N -diethylanilino)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188b

83%, gelbes Öl

R_f = 0,4 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.71-2.14 (M, 24H, Menthyl + 2x CH₃) 2.67-2.84 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.85-3.08 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.31 (q, J = 7.01, 7.01, 6.95 Hz, 4H, 2xCH ₂ -CH₃), 3.22 (ddd, J = 13.22, 11.24, 4.35 Hz, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.83-4.25 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.65 (dt, J = 10.67, 10.60, 3.92 Hz, 1H, CH-O), 6.31 (2xs zus. 1H, CH-C_q,ar), 6.56 (d, J = 8.18 Hz, 2H, CH_ar), 7.04 (dd, J = 19.78, 7.23 Hz, 3H, CH_ar), 7.09-7.29 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (2x CH₃), 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.4 (CH), 28.5 (CH₂-CH₂-N), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 37.6 (CH₂), 41.7 (CH₂-CH₂-N), 44.3 (2xCH₂), 47.5 (CH), 57.0 (CH-C_q,ar), 75.0 (CH-O), 111.0 (CH_ar), 125.8 (CH_ar), 125.9 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 135.0 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 146.9 (C_q,ar-N), 155.1 (CO)

(1R)-Menthyl-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188c

54%, farbloses Öl

R_f = 0,67 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.11 (m, 18H, Menthyl), 2.56-2.77 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.76-3.00 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.03-3.31 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.78-4.23 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.58 (dt, J = 10.84, 10.83, 4.29 Hz, 1H, CH-O), 6.16 u. 6.40 (2xs, zus. 1H, CH-C_q,Ph), 6.97 (d, J = 6.85 Hz, 1H, CH_ar), 7.03-7.28 (m, 8H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.5 (CH), 28.5 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.2 (CH₂), 41.7 (CH₂), 47.6 (CH), 57.5 (CH-C_q,Ph), 75.3 (CH-O), 126.1 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 135.1 (C_q,ar), 135.5 (C_q,ar), 142.9 (C_q,ar), 155.3 (CO)

(1R)-Menthyl-1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188d

quant, farbloses zähflüssiges Öl

R_f = 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64-2.18 (m, 18H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.88-3.14 (m, 1H), 3.30 (ddd, J = 13.17, 10.26, 4.61 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.93-4.27 (m, 1H), 4.71 (dt, J = 10.84, 10.84, 4.33 Hz, 1H), 6.27 u..6.48 (2xs, zus. 1H), 6.80 (td, J = 9.18, 5.96, 5.96 Hz, 3H), 7.05-7.33 (m, 5H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.5 (CH), 28.4 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.2 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.5 (CH), 55.1 (O-CH₃), 57.6 (CH), 75.3 (CH-O), 112.7 (CH_ar), 114.3 (CH_ar), 120.6 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.1 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 144.4 (C_q,ar), 155.3 (CO), 159.5 (C_q,ar)

EA: C₂₇H₃₅NO₃

(1R)-Menthyl-1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188e

99%, farbloses Öl

R_f = 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.12 (m, 18H, Menthyl), 2.68-2.92 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.91-3.12 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.17-3.42 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.95-4.28 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.69 (ddd, J = 22.76, 11.38, 4.49 Hz, 1H, CH-O), 6.27 u, 6.48 (2xs, zus. 1H, CH-C_q,ar), 6.84 (dd, J = 8.58, 1.51 Hz, 2H, CH_ar), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H, CH_ar), 7.34-7.11 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.4 (CH), 28.5 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.0 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.5 (CH), 55.2 (O-CH₃), 56.9 (CH-C_q,ar), 75.4 (CH-O), 113.4 (2x CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 126.0 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 130.6 (CH_ar), 132.7 (C_q,ar), 137.2 (C_q,ar), 139.3 (C_q,ar), 155.2 (CO), 158.7 (C _q,ar-OCH₃)

2-(1 R )-Menthyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäureamid 150

quant., farbloses zähflüssiges Öl

R_f = 0.34 (DCM/Aceton, 95:5)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.77 – 2.08 (18 H, m, 18 x CH, Menthyl), 2.92 (2 H, m, CH ₂CH2-N), 3.83 (2 H, m, CH₂CH ₂-N), 4.67 (1 H, m, O-CH, Menthyl), 5.64 (1 H, s, O=C-CH-N), 6.10 (2 H, s, NH ₂), 7.28 – 7.18 (4 H, m, 4x C_ar-H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 20.8 (CH₃), 22.0 (2x CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH-(CH₃)₂), 28.5 (CH₂CH₂-N), 29.3 (CH-CH₃), 34.3 (CH₂), 40.7 (CH₂), 41.6 (CH₂ CH₂-N), 47.3 (CH-iPr), 53.4 (O=C-N-CH), 76.3 (CH-O-C=O), 126.6 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 135.1 (C_q,ar), 135.2 (C_q,ar), 173.3 (C_q, C=O)

1-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 192

Zu einer Suspension von 650 mg Lithiumaluminiumhydrid (17.1 mmol) in 50 ml trockenem THF wurde eine Lösung von 352 mg (0.81mmol) des Carbamates 188a in 5 ml trockenem THF zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltenene Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde sie mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase noch 3 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 85 mg (0,32mmol 40%) 192 als hellbraunes Öl.

R_f = 0.11 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =1H 2.37 (s, 3H, N_CH₃), 2.73 (ddd, J = 16.60, 9.85, 4.33 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.90-3.11 (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.17-3.44 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 4.76 (s, 1H, CH-C_q,Indol), 7.01 (ddd, J = 31.52, 24.41, 13.76 Hz, 4H, CH_ar), 7.19 (ddd, J = 14.95, 9.93, 8.51 Hz, 3H, CH_ar), 7.30 (d, J = 8.12 Hz, 1H, CH_ar), 7.51 (d, J = 7.91 Hz, 1H, CH_ar), 8.77 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =29.2 (CH₂CH₂-N), 44.3 (N-CH₃), 51.8 (CH₂ CH₂-N), 62.8 (CH-C_q,ar), 111.2 (CH_ar,Indol), 117.3 (CH-C _q,Indol), 119.4 (CH_ar), 120.0 (CH_ar), 121.8 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.2 (C_q,ar), 128.2 (CH_ar), 134.1 (C_q,ar), 136.5 (C_q,ar), 138.6 (C_q,ar)

1-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194a

185 mg (0,47mmol) des Carbamates 188d wurden in 20 ml trockenem Toluol vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden 3ml (10mmol, 21 Äq.) einer Natrium-bis(methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid-Lösung (3,5M in Toluol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde sie mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase noch 3 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 53 mg (0,21mmol, 45%) 194a als braunes Öl.

R_f = 0.18 (DCM/Aceton, 97,5:2,5)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.17 (s, 3H, N-CH₃), 2.71-2.85- (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.99 (td, J = 11.72, 5.72, 5.72 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.25-3.51 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 3.78 (s, 3H, O-CH₃), 4.87 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.80 (dd, J = 7.96, 2.34 Hz, 1H, CH_ar), 6.90 (d, J = 7.57 Hz, 1H, CH_ar), 6.99 (s, 1H, CH_ar), 7.11-7.29 (m, 4H, CH_ar), 7.30-7.40 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.3 (CH₂CH₂-N), 44.3 (N-CH₃), 52.2 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 65.1 (CH-C_q,ar), 112.8 (CH_ar), 115.2 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 134.1 (C_q,ar), 138.2 (C_q,ar), 141.0 (C_q,ar), 145.2 (C_q,ar), 159.6 (C_q,ar)

4- N,N -Diethylanilino-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin194b

100 mg des Carabamates 188b wurden in 30 ml einer 6M Salzsäurelösung gelöst und 6 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer 10M Natriumhydoxid bis auf etwa pH 9 gebracht. Die wäßrige Lösung wurde nun 3 mal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhielt man das Amin 194b als braunen Feststoff (36 mg, 0,13 mmol, 61%).

R_f = 0.09 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.07 (t, J = 7.07, 7.07 Hz, 6H, 2x CH₃), 2.53-2.85 (m, 2H, CH ₂CH₂-N), 2.87-3.08 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 3.25 (q, J = 7.05, 7.05, 7.01 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.94 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.54 (d, J = 8.76 Hz, 2H, CH_ar), 6.76 (d, J = 7.54 Hz, 1H, CH_ar), 6.90-7.08 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 12.6 (2xCH₃), 29.6 (CH₂CH₂-N), 41.9 (CH₂ CH₂-N), 44.3 (2xCH₂), 61.2 (CH-C_q,ar), 111.4 (CH_ar), 125.5 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 131.1 (C_q,ar), 135.2 (C_q,ar), 138.6 (C_q,ar), 147.1 (C_q,ar)

AAV 10: Abspaltung des Auxiliars mit Trifluoressigsäure

In ein Druckröhrchen mit Schraubverschluß wurden 2.00 mmol des Carbamates 188 gegeben, Anschließend wurden 15 ml konzentrierte Trifluoressigsäure hinzugefügt, Das Röhrchen wurde fest verschlossen und in einem Aluminiumblock bei 110°C Blocktemperatur 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und vorsichtigem Öffnen wurde die Reaktionsmischung mit einer 10M Natriumhydoxid bis auf etwa pH 9 gebracht. Die wäßrige Lösung wurde nun 3 mal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhielt man das Amin 194.

4- N,N -Diethylanilino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194b

69%, analytisch Daten s.o.

1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194c

90%, weißer Feststoff

R_f = 0.14 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.89 (td, J = 9.09, 5.70, 5.70 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.96-3.17 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.24 (dd, J = 12.79, 7.57 Hz, 1H, CH₂CH ₂-N), 5.15 (s, 1H, CH-N), 6.74 (d, J = 7.56 Hz, 1H, CH_ar), 7.05 (dt, J = 8.60, 8.26, 4.23 Hz, 1H, CH_ar), 7.16 (d, J = 3.86 Hz, 2H, CH_ar), 7.21 (dd, J = 7.61, 1.84 Hz, 2H, CH_ar), 7.25-7.37 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 26.6 (CH₂CH₂-N), 39.5 (CH₂ CH₂-N), 59.9 (CH-N), 126.6 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 132.9 (C_q,ar), 133.0 (C_q,ar), 138.9 (C_q,ar)

EA: C₁₅H₁₅N

1-(3-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194d

96%, hellbraunes Öl

R_f = 0.29 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.85 (td, J = 8.54, 6.35, 6.35 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.00-3.17 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.31 (td, J = 15.66, 6.97, 6.97 Hz, 1H, CH₂CH ₂-N), 3.80 (s, 3H, O-CH₃), 5.11 (s, 1H, CH-NH), 6.73-6.94 (m, 4H, CH_ar), 6.98-7.13 (m, 1H, CH_ar), 7.17 (d, J = 3.84 Hz, 2H, CH_ar), 7.22-7.34 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.7 (CH₂CH₂-N), 42.2 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 62.0 (CH-NH), 112.8 (CH_ar), 114.6 (CH_ar), 121.4 (CH_ar), 125.6 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 135.3 (C_q,ar), 138.0 (C_q,ar), 146.4 (C_q,ar), 159.6 (C_q,ar)

1-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194e

59%, hellbraunes Öl

R_f = 0.14 (CyH/EE, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.79-2.91 (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.97-3.16 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.23-3.36 (m, 1H, CH₂CH ₂-N), 3.81 (s, 1H, OCH₃), 5.09 (s, 1H, CH-N), 6.77 (d, J = 7.62 Hz, 1H, CH_ar), 6.83-6.91 (m, 2H, CH_ar), 7.06 (td, J = 8.55, 3.99, 3.99 Hz, 1H, CH_ar), 7.15 (d, J = 3.86 Hz, 2H, CH_ar), 7.17-7.24 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.2 (CH₂CH₂-N), 42.1 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 61.3 (CH-N), 113.7 2x(CH_ar), 125.6 (CH_ar), 126.2 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 130.0 2x(CH_ar), 135.3 (C_q,ar), 136.8 (C_q,ar), 138.3 (C_q,ar), 158.9 (C_q,ar)

AAV 11: Darstellung der Aminosäurefluoride

In einem 100 ml Kolben wurden unter Feuchtigkeitsausschluß 2,5 mmol der entsprechenden N-geschützten Aminosäure in 50 ml CH₂Cl₂ suspendiert. Nach Zugabe von 2,5mmol trockenem Pyridin wurde eine klare Lösung erhalten, die mit Hilfe einer Eis / Kochsalzmischung auf ca. -10°C gebracht wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde 3,125mmol Cyanurfluorid über ½ h zugetropft. Es wurde weitere 2-3 h bei ca. 0°C gerührt, wobei die Cyanursäure als weißer Niederschlag ausfiel. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegeben. Die Phasen wurden so schnell wie möglich getrennt (die weiter ausfallende Cyanursäure führt sonst zur Bildung einer dicken Suspension und die Phasentrennung wird kaum möglich). Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden farblose Öle erhalten, die nach kurzer Zeit zu weissen Feststoffen kristallisierten.

Aufgrund des aggressiven Verhaltens der hergestellten Fluoride, das eine Beschädigung der Polarimeter-Küvette verursacht, wurde auf Messungen der Drehwerte verzichtet.

(2 S )-2(N-Benzyloxycarbonyl)propansäurefluorid 195a

Gemäss AAV 10 wurden 1.115 g (5.00 mmol) N-Z-(L)-alanin, 0.51 ml (0.054 g, 5.00 mmol) Pyridin und 810 mg, 6.00 mmol) Cyanurfluorid umgesetzt. Es wurden 1.145 g (5 mmol, 96 quant.) des Fluorids 195a erhalten.

Farbloses Öl

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.43 (d, 3H, J = 7.5, CH-CH ₃), 4.45 (m, 1H, CH-CH₃), 5.05 (s, 2H, CH ₂), 5.27 (d, 1H, J = 7.1, NH), 7.21-7.30 (m, 5H, CH _ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.7 (CH-CH₃), 48.5 (d, J = 62.75 Hz, CH-CH₃), 67.1 (CH₂), 128.2 (CH_ar.), 128.4 (CH_ar.), 128.6 (CH_ar.), 135.6 (C_ar.), 155.6 (O-CO-N), 163.1 (d, J = 370.60 Hz, C(O)F)

¹⁹ F-NMR (CDCl₃): δ = 27.4 (COF)

(2 S )-2(N-Benzyloxycarbonyl)-3-phenylpropansäurefluorid 195b

Gemäss AAV 10 wurden 1.495 g (5.00 mmol) N-Z-(L)-Phenylalanin, 0.49 ml (0.046 g, 5.00 mmol) Pyridin und 810mg(6.00 mmol) Cyanurfluorid umgesetzt. Es wurden 1.484 g (4.93 mmol, 98 %) des Fluorids 195b als farbloses Öl erhalten.

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.09 (m, 2H, CH-CH ₂), 4.74 (m, 1H, CH-CH₂), 5.02 (s, 2H, OCH ₂-Ph), 7.05-7.26 (m, 11H, 10 CH _ar. und NH).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 36.8 (CH-CH₂), 53.8 (d, J = 60.05 Hz CH-CH₂), 67.5 (OCH₂-Ph), 127.8 (CH_ar.), 128.2 (CH_ar.), 128.6 (2CH_ar.), 129.1 (2CH_ar.), 129.2 (2CH_ar.), 129.4 (2CH_ar.) 134.2 (OCH₂- C _ar.), 135.6 (C_ar.), 155.6 (O-CO), 161.9 (d, J = 369.88 Hz, COF).

¹⁹ F-NMR (CDCl₃): δ = 30.5 (COF)

EA: C₁₇H₁₆FNO₃

AAV 12: Reaktionen von N- - Aminoacyliminiumsalzen mit elektronenreichen Arom a ten

Zu einer Lösung von 1,00mmol Aminosäurefluorid in 50ml trockenem Dichlormethan werden bei -20°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 30 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 1,00mmol Isochinolin in 5ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Die entstandene Mischung wird noch drei Stunden gerührt und dabei bis auf ca 0°C aufgetaut. Nachdem die Lösung langsam orange-rot geworden ist, wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 1,00mmol des entsprechenden elektronenreichen Aromaten in 20ml Dichlormethan über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 20ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach üblicher Reinigung wurden die Mannich-Produkte erhalten.

Benzyl-(S)-1-((R)-1-(4-( N,N- diethylanilino)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-yl-carbamat 196a

21%, hellgelbes Öl, DV 82:18

R_f = 0.21 (CyH/EE, 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.20 (t, J = 7.07, 7.07 Hz, 6H, 2x CH₃), 1.39 (d, J = 6.84 Hz, 3H, CH-CH ₃), 3.39 (q, J = 7.06, 7.05, 7.05 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.33 (dq, J = 6.65, 6.64, 6.64, 1.86 Hz, 1H, CH-CH₃), 5.14 (s, 2H, CH₂-Ph), 6.34 (d, J = 7.37 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.53 (d, J = 8.23 Hz, 1H, CH_ar), 6.79-6.67 (m, 2H, CH_ar), 6.92 (d, J = 7.34 Hz, 1H, CH=CH-N), 7.50-7.13 (m, 11H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.5 (2x CH₃), 19.3 (CH₃), 44.2 (2x CH₂), 47.9 (CH-CH₃), 55.7 (CH), 66.7 (O-CH₂), 112.4 (CH=CH-N), 116.5 (2xCH_ar.), 121.0 (CH_ar), 123.4 (CH_ar), 125.4 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 129.9 (C_q,ar), 130.7 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 136.5 (C_q,ar), 155.4 (CO₂-Bn), 168.6 (CON)

Benzyl-(S)-1-((R)-1-(4-( N,N -diethylanilino)-isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylcarbamat 196b

21%, hellgelbes Öl, DV 72:28

R_f = 0.21 (CyH/EE, 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.12 (t, J = 7.22, 7.22 Hz, 6H, 2x CH₃), 3.11-2.95 (m, 2H, CH₂), 3.28 (dd, J = 13.49, 6.57 Hz, 4H, 2x CH₂), 5.03 (dd, J = 14.24, 6.34 Hz, 1H, CH-CH₂-Ph), 5.12 (d, J = 2.92 Hz, 2H, O-CH₂-Ph), 5.82 (d, J = 8.06 Hz, 1H, CH_ar), 6.00 (d, J = 7.80 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.50 (d, J = 6.91 Hz, 2H, CH_ar), 6.65 (s, 1H, CH_ar), 6.91-7.41 (m, 16H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.5 (2x CH₃), 39.2 (CH-CH₂-Ph), 44.3 (2x CH₂), 53.0 (CH-CH₂-Ph), 56.0 (CH-Ph), 66.8 (CH₂-O), 110.9 (CH=CH-N), 112.9 (2xCH_ar.), 123.3 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 129.6, 130.0 (CH_ar), 135.4 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 147.2 (C_q,ar), 155.5 (CO₂-Bn), 166.8 (CON)

Benzyl-(S)-1-((R)-1-(4-( N,N -dimethylanilino)-isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylcarbamat 196c

44%, hellgelbes Öl, DV 78:22

R_f = 0.19 (CHCl₃)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.89 (s, 3H, CH₃), 2.96 (s, 2H, CH₂), 2.99 (s, 3H, CH₃), 4.93-5.08 (m, 1H, CH-CH₂), 5.13 (d, J = 3.40 Hz, 2H, CH₂-O), 5.85 (d, J = 8.17 Hz, 1H, CH_ar), 6.01 (d, J = 7.82 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.59 (d, J = 8.83 Hz, 1H, CH_ar), 6.65 (dd, J = 7.07, 5.19 Hz, 2H, CH_ar), 6.76-7.42 (m, 16H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 39.2 (CH-CH₂-Ph), 40.5 (2x CH₃), 53.0 (CH-Ph), 56.0 (CH-CH₂), 66.8 (CH₂-O), 112.1 (CH=CH-N), 112.9 (2xCH_ar), 115.8 (CH_ar), 123.3 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 125.2 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.1 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 133.0 (C_q,ar), 135.1 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 136.4 (C_q,ar), 149.8 (C_q,ar), 155.5 (CO₂-Bn), 169.6 (CON)

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(1H-pyrrol-2-yl)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamat 196e

Hauptdiasteromer, 32%, hellgelbes Öl,

R_f = 0.21 (DCM +1% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.97 Hz, 3H, CH₃), 4.82 ( p, J = 6.91, 6.91, 6.89, 6.89 Hz, 1H, CH-CH₃), 5.16 (s, 2H, CH₂-O), 5.45 (s, 1H, CH_ar), 5.89 (d, J = 6.55 Hz, 1H, CH_ar), 5.99 (dd, J = 5.76, 2.89 Hz, 1H, CH_ar), 6.09 (d, J = 7.74 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.61 (d, J = 7.69 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.72 (d, J = 1.47 Hz, 1H, CH_ar), 6.79 (s, 1H, CH_ar), 7.14-7.50 (m, 8H, CH_ar), 8.82 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 19.1 (CH₃), 47.9 (CH-C_q,Pyrrol), 51.3 (CH-CH₃), 67.0 (CH₂-O), 107.5 (CH_ar,Pyrrol), 108.5 (CH=CH-N), 112.0 (CH_ar,Pyrrol), 116.0 (CH_ar,Pyrrol), 118.3 (CH_ar), 122.4 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 125.3 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 130.0 (C_q,ar), 130.5 (C_q,ar), 131.6 (C_q,ar), 155.5 (CO₂-Bn), 172.5 (CON)

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(1H-pyrrol-2-yl)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamat 196e

Minderdiasteromer, 14%, hellgelbes Öl

R_f = 0.13 (DCM +1% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.39 (d, J = 6.81 Hz, 1H, CH₃), 4.74-4.93- (m, 1H, CH-CH₃), 5.13 (s, 2H, CH₂-O), 5.51 (s, 1H, CH_ar), 5.90-6.08 (m, 3H, CH_ar u. CH=CH-N), 6.53 (d, J = 7.77 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.71 (dd, J = 4.06, 2.49 Hz, 1H, CH_ar), 6.87 (s, 1H, CH_ar), 7.09-7.47 (m, 8H, CH_ar), 8.81 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 18.5 (CH₃), 47.2 (CH-C_q,Pyrrol), 50.7 (CH-CH₃), 66.9 (CH₂-O), 107.6 (CH_ar,Pyrrol), 108.3 (CH=CH-N), 111.8 (CH_ar,Pyrrol), 118.2 (CH_ar,Pyrrol), 122.1 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 125.5 (CH_ar),127.6 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 129.8 (C_q,ar), 130.3 (C_q,ar), 131.9 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 155.5 (CO₂-Bn), 172.0 (CON)

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylcarbamat 196f

72%, hellgelbes Öl, DV 2:1

R_f = 0.23 (DCM +1,5% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.84-3.25 (m, 2H, CH-CH ₂-Ph), 4.96-5.22 (m, 3H, CH-CH₂-Ph, CH₂-O), 6.09 (d, J = 7.55 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.55 (s, 1H, N-CH), 6.82 (dd, J = 18.64, 7.14 Hz, 1H, CH_ar), 6.96-7.32 (m, 1H, CH_ar), 7.32-7.51 (m, 12H, CH_ar), 7.94 (t, J = 7.91, 7.91 Hz, 5H, CH_ar), 8.46 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 39.1 (CH-CH₂-Ph), 50.2 (CH-N), 53.2 (CH-CH₂-Ph), 66.9 (CH₂-O), 111.2 (CH=CH-N), 113.7 (CH_ar), 115.8,119.9 (CH_ar), 120.2 (CH_ar), 122.1 (CH_ar), 123.3 (CH_ar), 125.2 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 128.5v, 129.4 (CH_ar), 130.0 (C_q,ar), 133.4 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 136.4 (C_q,ar), 155.6 (CO₂-Bn), 169.4 (CON)

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamat 196g

56%, hellgelbes Öl, DV 2:1

R_f = 0.23 (DCM +1,5% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.40 (d, J = 6.82 Hz, 3H, CH₃), 4.76 ( p, J = 6.84, 6.84, 6.83, 6.83 Hz, 1H, CH-CH₃), 5.11 (d, J = 2.76 Hz, 2H, CH₂-O), 6.12 (d, J = 7.52 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.16 (d, J = 7.61 Hz, 1H, CH_ar), 6.57 (d, J = 7.48 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.62 (d, J = 2.30 Hz, 1H, CH_ar), 7.33-7.06 (m, 9H, CH_ar), 7.49-7.34 (m, 5H, CH_ar), 7.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H, CH_ar), 8.48 (s, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 19.2 (CH₃), 48.0 (CH-N), 50.1 (CH-CH₃), 66.8 (CH₂-O), 111.2 (CH_ar), 113.2 (CH=CH-N), 116.2 (C _q,Indol-CH-N), 119.9 (CH_ar), 120.2 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 123.4 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 125.5(C_q,ar), 127.0 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 129.9(C_q,ar), 133.6 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 155.5 (CO₂-Bn), 170.8 (CON)

(2S,10bR)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline-1(10bH)-carboxylate 197

35-72%, hellgelbes Öl, DV 1:1 – 95:5

R_f = 0.22 (DCM +1% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.48 (d, J = 6.89 Hz, 3H, CH₃), 4.52 (d, J = 6.35 Hz, 1H, CH-CH₃), 5,32 (s, 2H, CH₂-O), 6.22 (s, 1H, CH-N), 6.29 (d, J = 7.43 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.90 (d, J = 7.40 Hz, 1H, CH=CH-N), 7.21-7.09 (m, 1H, CH_ar), 7.34-7.25 (m, 3H, CH_ar), 7.63-7.34 (m, 6H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 19.2 (CH₃), 56.1 (CH-CH₃), 68.0 (CH₂-O), 70.8 (CH-N), 115.9 (CH=CH-N), 120.9 (CH_ar), 123.7 (CH_ar), 125.3 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 130.3 (C_q,ar), 130.8 (C_q,ar), 135.6 (C_q,ar), 148.7 (C_q,ar), 149.4 (CO₂-Bn), 168.9 (CON)

AAV 13: Reaktionen von Isochinolin mit Aminosäurefluoriden und Grignard -Reagenzien

Zu einer Lösung von 1,00 mmol Aminosäurefluorid in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei -20°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 30 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 1,00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Die entstandenen Mischung wird noch drei Stunden gerührt und dabei bis auf ca 0°C aufgetaut. Nachdem die Lösung langsam orange-rot geworden ist, wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 1,00 mmol des entsprechenden Grognard-Reagenzes in 20 ml Dichlormethan über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Anschließend wurde Die Reaktionsmischung mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. etzt. Nach üblicher Reinigung wurden die Mannich-Produkte erhalten.

Benzyl-(S)-1-oxo-1-((R)-1-phenylisochinolin-2(1H)-yl)propan-2-ylcarbamat 200a

50%, hellbraunes Öl, DV 73:27

R_f = 0.43 (DCM +2% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =1.47 (d, J = 7.06 Hz, 3H, CH₃), 5.17 (d, J = 9.95 Hz, 2H, CH₂-O), 5.64 (bs, 1H, CH-CH3), 6.09 (dd, J = 17.97, 7.69 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.92 (dd, J = 11.06, 4.22 Hz, 1H, CH_ar), 7.07-7.45 (m, 13H, CH_ar), 7.75-7.46 (m, 2H, CH_ar), 8.00 (d, J = 7.67 Hz, 1H, CH=CH-N)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 19.9 (CH₃), 47.9 (CH-CH₃), 56.6 (CH-N), 67.0 (CH₂-O), 112.7 (CH=CH-N), 120.1 (CH_ar), 125.5 (CH_ar), 125.8 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 129.8 (C_q,ar), 132.5 (C_q,ar), 133.9 (C_q,ar), 135.3 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 140.6 (C_q,ar), 145.0 (C_q,ar), 155.9 (CO₂-Bn), 171.4 (CON)

Benzyl-(S)-1-((R)-1-(3-methoxyphenyl)isochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamat 200b

43%, hellbraunes Öl, DV 2:1

R_f = 0.53 (DCM +2% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.16 (d, J = 6.57 Hz, 3H, CH₃), 3.73 (s, 3H, O-CH₃), 4.98-4.76 (m, 1H, CH₃-CH), 5.06 (d, J = 4.72 Hz, 2H, O-CH₂), 5.53 (d, J = 8.77 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.82-6.71 (m, 2H, CH_ar), 6.92 (s, 1H, CH_ar), 7.03 (d, J = 7.87 Hz, 1H, CH_ar), 7.08-7.26- (m, 7H, CH_ar), 7.28-7.45 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 18.6 (CH₃), 47.0 (CH-CH₃), 52.7 (O-CH₃), 55.5 (CH-N), 67.2 (CH₂-O), 111.5 (CH_ar-C_q-OCH₃), 112.1 (CH_ar-C_q-OCH₃), 112.6 (CH=CH-N), 119.4 (CH_ar), 120.7 (CH_ar), 121.3 (CH_ar), 125.5 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 129.4 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 130.0 (CH_ar), 132.0 (C_q,ar), 135.1 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 146.4 (C_q,ar), 156.4 (CO₂-Bn), 159.6 (C_q,ar), 171.1 (CON)

Benzyl-(S)-1-((R)-1-benzylisochinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamat 200c

70%, hellgelbes Öl, DV 2:1

R_f = 0.51 (DCM +2% Aceton)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.47 (d, J = 7.21 Hz, 3H, CH ₃-CH)), 2.97 (s, 2H, CH₂-Ph), 5.16 (d, J = 0.74 Hz, 2H, O-CH₂), 5.41-5.52 (m, 1H, CH_ar), 6.05 (dd, J = 7.68, 1.82 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.62 (dd, J = 7.61, 3.29 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.82 (dd, J = 8.63, 2.45 Hz, 1H, CH_ar), 7.15-7.45 (m, 13H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =18.6 (CH₃), 37.9 (CH-CH₂-Ph), 47.4 (CH-CH₃), 55.9 (CH-N), 67.1 (CH₂-O), 111.8(CH=CH-N), 112.4 (CH_ar), 123.1 (CH_ar), 124.9 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 126.5 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 132.3 (C_q,ar), 135.3 (C_q,ar), 136.9 (C_q,ar), 141.8 (C_q,ar), 155.6 (CO₂-Bn), 170.6 (CON)