Alkaloide sind organische, stickstoffhaltige und meist (das Alkaloid des Pfeffers Piperin zum Beispiel ist nicht basisch) alkalische – daher auch der Name – natürlich vorkommende Verbindungen. Der Name geht auf den Apotheker C. F. W. Meissner zurück, der den Begriff 1819 einführte. Chemisch ist diese Stoffgruppe nicht einheitlich definiert. Sie enthalten ein oder mehrere meist heterozyklisch eingebaute Stickstoffatome, haben allerdings kein charakteristisches Strukturelement. Die Stickstoff-Atome entstammen überwiegend Aminosäuren. Die Einteilung in der Literatur ist nicht einheitlich, man findet hauptsächlich Einteilungen nach ihrer Herkunft (Am a ryllidaceen-, China-, Coca-, Curare-, Erythrina-, Kaktus-, Rauvolfia-, Mutterkorn-, Opium-, Salamander-Alkaloide u.a.), nach ihren herausragenden Strukturmerkmalen ( Aporphin-, Cinolin-, Berberin-, Carbolin-, Diterpen-, Indol-, Isochinolin-, Morphin-, Peptid-, Steroid-, Terpen-, Tropan-Alkaloide), nach ihrer Biogenese (Ornithin-abgeleitete Alkaloide oder Lysin-abgeleitete Alkaloide) oder nach ihrer pharmakologischen Wirkung (Halluzinogene). Die Namen der Alkaloide leiten sich oft von den Naturprodukten ab (Tropan = Stammbase des Atropins und des Cocains) oder von der Pflanze, in der die Alkaloide vorkommen (Solanin, Vincamin), manchmal auch von ihren physiologischen Eigenschaften, wie z.B. Morphin (griech.: Morpheus = Gott des Schlafes) und Emetin (Emetikum = Brechmittel).[1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ] 

Zahlreiche Alkaloide sind pharmakologisch außerordentlich wirksam und werden in Form von Extrakten oder Tinkturen bzw. als formulierte Reinsubstanzen als Arzneimittel eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise Analgetika (Morphin), Spasmolytika (Papaverin), Lokalanästhetika (Cocain), Muskel-Relaxantien (Curare-Alkaloide), Antihypertonika (Rauvolfia-Alkaloide – verwendet bei der Therapie von Schlangenbissen und fiebrigen Erkrankungen – z.B. Yohimbin oder Reserpilin) oder Zytostatika (Catharanthus-Alkaloide).[7 ,8 ] Galantamin ist ein kräftiges Analgeticum sowie ein Cholinesterase-Inhibitor. Galantamin wurde 1996 in Japan zur Therapie der Alzheimer-Krankheit zugelassen, in den USA befindet es sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. In Europa wurde Galantamin für die Behandlung leichter Formen der Alzheimer-Krankheit zugelassen.[9 ,10 ,11 ,12 ,13 ,14 ] Der Arzneistoff Praziquantel (Abb. 1) wird als Racemat bei Bandwurmbefall sowie als Bilharziosemittel eingesetzt.[ 15 ] Alkaloide dienen darüber hinaus als Leitstrukturen für die Entwicklung neuer synthetischer Arzneimittel. Nachfolgend sind einige der schon erwähnten Alkaloide aufgeführt.

Abb. 1: Übersicht über einige Alkaloide

Der Einsatz von Alkaloide als chirales Auxiliar in der asymmetrischen Synthese ist eine weitere Verwendungsmöglichkeit. Es wurden bisher u.a. asymmetrische Hydrierungen, [16 ,17 ,18 ,19 ] asymmetrische katalytische Oxidationen bzw. Bishydroxylierungen, [20 ,21 ,22 ] Fluoridierungen[23 ]und Alkylierungen[24 ] untersucht. Des weiteren sind Alkaloide oder deren Derivate erfolgreich als Teil von chiralen Trägermaterialen in der HPLC getestet worden.[25 ,26 ]

Alkaloide sind vor allem in höheren Pflanzen enthalten. Besonders alkaloidreich sind Vertreter der Familien Ap o cynaceae (ca. 800 Alkaloide), Rutaceae, Papaveraceae, Solanaceae und Euphorbiaceae. Heterocyclische Alkaloide wurden auch vereinzelt in Tieren gefunden, so in Salamandern (Salamander-Alkaloide), Kröten (Indolylalkylamine) oder Fischen (Tetrodotoxin).[27 ]

Zu den Alkaloiden der Säugetiere gehören substituierte Isochinoline und β-Carboline. Sie werden in vivo durch Reaktion von Carbonylverbindungen mit biogenen Aminen (Catecholamine, Indolamine) gebildet.

Die Isochinolin-Alkaloide[28 ,29 ] leiten sich von Dopamin 1 ab, welches biosynthetisch aus L-Tyrosin entsteht. Die biochemische Cyclisierung von Dopamin mit Pyruvat 3 ähnelt der Pictet-Sprengler-Reaktion[ 30 ] und führt zum Isochinolin-Grundgerüst. Die anschließende Decarboxylierung liefert Salsolinol 6. Analog werden die Indol-Alkaloide, die β-Carboline aufgebaut. Das notwendige Tryptamin 2 stammt aus L-Tryptophan. Die Cyclisierung bei der Umsetzung mit Pyruvat 3 ergibt das β-Carbolin-System, das durch anschließende Decarboxylierung Tetrahydroharman 7 und nach weiterer Oxidation Harman 8 liefert (1).[ 31 ] 

Wie in der Übersicht (Abb. 1) sehr gut zu erkennen ist, tragen viele der Alkaloide mit Isochinolin- oder β-Carbolingrundgerüst ein Chiralitätszentrum in der 1-Position. Die molekulare Chiralität ist ein zentrales Prinzip der Natur. Chirale Verbindungen sind in außerordentlich vielen biologisch und pharmakologisch wirksamen Stoffen enthalten. Der gezielte Aufbau von enantiomerenreinen Strukturen, die ein essentielles Element biologisch aktiver Substanzen darstellen, gehört zu den interessanten Aufgabenstellungen der gegenwärtigen chemischer Forschung, da meist nur eines der beiden Enantiomere die gewünschte Wirkung zeigt. Bei zahlreichen Geruchsstoffen unterscheidet sich der Geruchseindruck hinsichtlich Intensität und Ausprägung. Auch bei Pharmazeutika treten solche Effekte auf. Bei einigen Betablockern wirkt das eine Enantiomer selektiv auf das Herz, das andere an den Zellmembranen des Auges.[ 32 ] Chirale Moleküle treten in der Natur meist nur als ein Enantiomer auf – siehe Aminosäuren –, jedoch kommt es auch vor, daß z.B. Insekten in den Pheromonen beide Enantiomere bilden. Die Chiralität der von ihnen produzierten Pheromone spielt bei der selektiven Wirkung eine bemerkenswerte Rolle, sei es, daß nur ein Enantiomeres wirksam ist oder daß zum Wirkungseintritt ein bestimmtes Verhältnis zweier Enantiomere zueinander nötig ist, oder sei es, daß die Anwesenheit eines "falschen" Enantiomeren die Pheromon-Wirkung unterdrückt (z.B. bei sympatrischen, d.h. denselben Lebensraum bewohnenden Insekten).[ 33 ] Eine große Zahl von Käferpheromonen ist chiral, meist trägt nur ein bestimmtes Enantiomer oder ein definiertes Verhältnis der optischen Antipoden die biologische Wirksamkeit. Prinzipiell können die anderen Stereoformen zur Wirksamkeit beitragen, synergistisch wirken, unwirksam sein oder als Inhibitor fungieren.

Die Synthesestrategien von N-Heterocyclen mit chiralen Ringatomen basieren entweder auf Ringschluß durch Bausteine,[34 ,35 ,36 ,37 ,38 ,39 ,40 ,41 ,42 ,43 ,44 ,45 ,46 ,47 ,48 ] die schon die chirale Information enthalten, auf asymmetrischer Addition an die entsprechenden aromatischen Heterocyclen[49 ,50 ,51 ,52 ] oder durch Substitution an den ungesättigten Ringen.[51 ,52 ,53 ,54 ] Bei den letzteren beiden Strategien sind die auxiliarkontrollierte, stereoselektive Synthese und die asymmetrische Katalyse denkbar.

Die Natur beherrscht die asymmetrische Synthese nahezu perfekt. In der Zelle wirken im allgemeinen Enzyme als Katalysatoren. In wenigen Fällen wird die Biosynthese durch RNA-Moleküle katalysiert (sogenannte Ribozyme). Man kennt heute über 2000 verschiedene Enzyme. Die Wirkung dieser Biokatalysatoren ist sehr spezifisch. Das bezieht sich auf den Reaktionstyp (Wirkungsspezifität) und auf die Art der zu katalysierenden Verbindungen (Substratspezifität).

In der modernen präparativen und pharmazeutischen Chemie ist die asymmetrische Katalyse organischer Reaktionen von zentraler Bedeutung. Das Optimieren der Katalysatoren, um die perfekt zueinander passende Kombination von chiralem Ligand, Metallion und Substrat zu erzielen, läßt sich durch kombinatorische Methoden effektiver gestalten.[55 ] Wenn allerdings der Katalysator keine ausreichende „chirale Diskriminierung“ liefert, steht man anschließend vor dem Problem der Enantiomerentrennung. Im Falle der auxiliarkontrollierten Erzeugung von neuen Stereozentren werden hingegen Diastereomere gebildet, die sich im allgemeinen leichter trennen lassen.

Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit einem in unserer Arbeitsgruppe entwickelten stereoselektiven Zugang zu 1-substituierten Dihydroisochinolinen (2).[52 ] 

Prinzipiell liegt dieser Reaktion die Reissert-Reaktion (3) zugrunde, die am Anfang des vorigen Jahrhunderts entwickelt wurde und damals dazu diente Aldehyde darzustellen. Dabei wird Isochinolin 9 zuerst durch ein Säurechlorid 12 acyliert und das entstandene N-Acylisochino-liniumsalz 13 durch Addition von Cyanid in das Nitril 14 überführt. Dieses wird durch dann sauer unter Rearomatisierung des Isochinolins hydrolysiert, wobei auch die Amidbindung gespalten wird. Über alles entsteht aus dem anfänglich eingesetzten Säurechlorid 12 der entsprechende Aldehyd 15 (3).

Im wesentlichen ähnelt diese Reaktion sehr stark dem zweiten Schritt der Strecker-Synthese [56 ] von Aminosäuren (4), wo ebenfalls die Addition von Cyanid an ein Imin stattfindet. Deswegen soll in der nachfolgenden Übersicht zu stereoselektiven Additionen an C-N-Doppelbindungen außer der Reissert-Reaktion auch die Strecker-Synthese sowie Reaktionen mit anderen Nucleophilen als Cyanid mit einbezogen werden.

Synthese mit chiralen Auxiliaren

Iminiumsalze stellen sehr gute Vorläufer für substituierte Piperidine dar. Aufgrund ihres ausgeprägten elektrophilen Charakters sind sie hoch reaktiv gegenüber nucleophilen Verbindungen, wie z.B. elektronenreichen Aromaten oder Heteroaromaten, Enaminen, Enolen und Enolethern. [57 ] Reaktionen von N-Acyliminiumsalzen mit C-Nucleophilen sind unter dem Begriff Amidoalkylierungen bzw. Mannich-Typ Reaktionen bekannt. Dieses Gebiet wird besonders intensiv seit etwa 1990 bearbeitet. So diskutieren Speckamp et al.[58 ] in einem Übersichtsartikel über 400 Publikationen, die im Zeitraum von 1992 bis 2000 zu diesem Thema erschienen sind. Eine zentrale Rolle spielen dabei die Umsetzungen mit cyclischen Iminiumsalzen. Wanner und Mitarbeiter benutzten 1991[59 ] bei der Synthese des Alkaloids S-(+)-Coniin 24 eine asymmetrische α-Amidoalkylierung. Coniin ist ein stark giftiges Alkaloid und wird von den Schleimhäuten und der intakten Haut rasch resorbiert. Es bewirkt zuerst Erregung der motorischen Nervenendigungen, dann Curare-artige Lähmung der quergestreiften Muskulatur. Der Tod erfolgt nach ca. 0,5–5 h bei vollem Bewußtsein durch Lähmung der Brustkorbmuskulatur – das Vergiftungsbild hat Plato bei Sokrates Tod 399 v. Chr. geschildert. Coniin ist ein sehr gebräuchliches synthetisches Target für den Test von neuartigen Piperidinsynthesen.[60 ,61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66,67 ] Das Auxiliar wurde ausgehend von (-)-Camphansäure [ 68 ] synthetisiert. Als Nucleophile wurden verschiedene Silylenolether und zinnorganische Verbindungen eingesetzt (5).

Die Stereodiversität beruht auf der Abschirmung der unteren Seite des aus einem Enamin 21 mit Hilfe von O,O-Dimethyldithiophoshorsäure generierten Iminiumsalzes 22 durch die Phenylreste der Silylschutzgruppe. Mittels dieses Syntheseweges lassen sich substituierte Piperidine 23 stereoselektiv in moderaten bis guten Ausbeuten mit sehr guten bis exzellenten Diastereoselektivitäten darstellen. Allerdings ist die Synthese des Auxiliars sehr aufwendig und erfolgt über 5 Stufen.[ 68 ]

Ein weiteres Auxiliar mit einem ähnlichen Grundkörper entwickelte diese Arbeitsgruppe Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts.[ 69 ] Auch hier bedienten sie sich einer Auxiliartechnik zur Synthese von optisch aktiven Piperidinen 27 (6). Sie beruht auf dem Einsatz von N-Acyliminiumionen 26, die einen von Camphersäureimid abgeleiteten Acylrest tragen. Deren Generierung geschah durch Chloridabspaltung aus dem N-Acyl-α-chloramin 25. Die intramolekulare Addition des Nucleophils erfolgte in Form einer Aluminium-organischen Verbindung 26 durch Vorkomplexierung mit einem Imidcarbonyl-O-atom.

Weitere Untersuchungen zeigten,[70 ,71 ,72 ,73 ,74] daß das Auxiliar C(O)R* als Säurechlorid direkt mit Iminen zum Iminiumsalz umgesetzt werden kann. So läßt sich die Bandbreite der einsetzbaren Nucleophile beträchtlich erweitern. Im wesentlichen werden Metallorganyle wie Grignard-Verbindungen, Zinkorganyle oder auch aluminiumorganischer Verbindungen eingesetzt. Auch bei dieser Synthese ist die Darstellung des Auxiliars ausgehend von Camphersäureanhydrid über 6 Stufen sehr aufwendig.

Meyers et al. berichteten über chirale 3-Oxazolinylpyridine 30, wobei in diesem Fall das Auxiliar direkt am Pyridinring 29 aufgebaut wird. Träger der chiralen Information ist hier ein Aminoalkohol. Ziel der Synthese war ein NADH-Mimetikum 32 (R=H, CO₂Et, CONMe₂; R’=Me; R’’=H) welches als chirales Reduktionsmittel eingesetzt werden sollte.[ 75 ] Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Synthese von Nifedipin-Analoga 32 (R=CO₂Me; R’=Ph; R’’= H, Alk) (7). [ 76 ] Nifedipin wurde 1968 von der Bayer AG (Adalat^®, Bayer Vital) patentiert und ist als Generikum zur Dauerbehandlung der coronaren Herzkrankheit im Handel. Nifedipin kann auch als Wehenhemmer eingesetzt werden. Mehrere Untersuchungen haben Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Mittel im Vergleich mit anderen Wehenhemmern, wie ß2-Sympathomimetika und Prostaglandinantagonisten bestätigt. Bei bestehendem Hypert o nus oder Diabetes mellitus besitzen die Calciumantagonisten Vorteile gegenüber den ß2-Sympathomimetika. Sie haben seltenere und weniger schwere Nebenwirkungen als diese. [77 ]

Aufbauend auf diesen Ergebnissen modifizierten Mangeney et al. [78 ,79 ,80 ] den Ansatz dahingehend, daß nun formal das Oxazolin gegen ein Imidazolidin 34, ein cyclisches Aminal ausgetauscht wurde. (8) Als Nucleophile werden hauptsächlich Cuprate eingesetzt, die bewirken, daß die Addition fast ausschließlich in 1,4-Orientierung stattfindet. Beim Einsatz von Grignard-Verbindungen erhält man hingegen das 1,6-Addukt als Hauptprodukt.

Marazano und Mitarbeiter legten ihren Forschungen[81 ,82 ,83 ] eine andere Reaktion zugrunde. Ausgehend von den Untersuchungen von Zincke,[84 ,85 ,86 ] der herausgefunden hat, daß N-(2,4-Dinitrophenyl)-pyridiniumsalze 37 bei der Umsetzung mit Aminen neue Iminiumsalze geben, setzten sie als Amine chirale Vertreter 38 (R’’=H, Alk) und insbesondere chirale Aminoalkohole (R’’=OH) ein und stellten so neuartige Isochinoliniumsalze 40 (R=R’=(CH)₃) dar. Diese wurden dann mit verschiedenen Aryl- und Alkylgrignardverbindungen zu Dihydroisochinolinen 41 umgesetzt (10).

Werden nicht die Aminoalkohole, sondern die entsprechenden nicht funktionalisierten Amine für die Isochinoliniumsalzbildung eingesetzt, gehen die Stereomerenüberschüsse bei der nachfolgenden Addition stark zurück und bleiben im Durchschnitt unter 50%.

Gelas-Mialhe et al. berichteten über einen Zugang zu stereoselektiv substituierten Piperidinen[87 ,88 ,89 ,90 ] durch intramolekulare Cyclisierung von N-Acyliminiumionen 45, die mit einer Allylsilylseitenkette substituiert sind. Dieser stellt eine hervorragende Route zu Chinolizidinalkaloiden dar. Sie konnten so eine Reihe von Vertretern dieser Naturstoffklasse stereoselektiv darstellen. Die Träger der chiralen Information sind in diesem Fall β-Aminosäuren 42, die mit Glutarsäureanhydrid zu den entsprechenden Imiden 43 umgesetzt werden. Die Imide werden zu den Ethoxylactamen 44 reduziert und mit einem Cer-Reagenz,[91 ,92 ] welches man aus Cer(III)-chlorid und Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid erhält, versetzt. Nach anschließender saurer Hydrolyse erhält man die Methylenchinolizidine 46 und 47 in guter Ausbeute mit einem Diastereomerenverhältnis von 5:1 (11). Die Diastereomere lassen sich chromatographisch trennen. Ein anderer Zugang zu Chinolizidin-Analoga besteht in der Reaktion von (S)-2-(2-Hydroxy-propyl)allyltrimethylsilan mit Glutarimid unter Mitsunobu-Bedingungen. Die Stereoselektivitäten lassen hier aber doch zu wünschen übrig (7:3).

Die Gruppe um Prashad benutzte für die Synthese von (2S, 2’R)-erythro-Methylphenidat 52, welches in Form des (±)-threo-Isomers als Ritalin® bei der Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom ADHS bei Kindern eingesetzt wird, das Evans-Auxiliar 48 zur Generierung des Stereozentrums (12).[93 ,94 ,95 ,96 ] Es wird hierbei zuerst die Schutzgruppe vom Amin 49 abgespalten und dann intramolekular eine Cyclisierung zum Enamin 50 eingeleitet. Die nachfolgende Hydrierung liefert das Amin 21 in exzellenten Ausbeuten und Selektivitäten. Methanolyse mit Lanthan(III)iodid liefert das Methylphenidat 52.

Charett et al. [ 97 ] griffen den Gedanken der chiralen Aminoalkohole auch auf und setzten diese als N-benzoyl geschützte Ether 53 ein. Bei Behandlung mit Trifluormethansulfonsäurehydrid und Pyridin erhält man die entsprechenden Imidate 54, deren Konfiguration durch NOESY-Experimente als das E-Isomer bestimmt werden konnte. Diese ist für den nachfolgenden Angriff von Metallorganylen von entscheidender Bedeutung, da so die Addition in die 2-Position dirigiert werden kann und 1,4-Addukte nur in sehr geringen Ausmaßen auftreten (weit unter 10%) (13).

Generell ist hier der Einsatz verschiedenster Nucleophile denkbar, hauptsächlich wurden Gri g nard-Verbindungen und daraus abgeleitete Cuprate eingesetzt. Auch mit diesem Auxiliar konnte die stereoselektive Synthese von Coniin realisiert werden, in diesem Fall aber das andere Enantiomer (s.o. Wanner et al.).

Von Aminosäuren abgeleitete Alkohole wurden von Yamada et al. als chirales Auxiliar benutzt die.[ 98, ] Im Unterschied zu den Arbeiten vom Meyers kamen hier Nicotinamidderivate zum Einsatz [99 ,100 ,101 ] 56 einsetzten. Als Rest R bewährte sich Benzyl am besten , da so eine Geometrie im Iminiumsalz 57 zustande kommt, wo die beiden Aromaten parallel zueinander liegen und face-to-face angeordnet sind, so daß der Angriff des Nucleophils von der unabgeschirmten Seite erfolgt (14).

Martin et al. konnten bei der Totalsynthese von (+)-Geissoschizin 64 und (+)-N-Methyl-vellosimine 63 zeigen,[102 ] daß basierend auf früheren Ergebnissen [ 103 ] vinyloge Mannich-Reaktionen mit Iminiumionen sehr leistungsfähige Reaktionen in der Synthese von Naturstoffen sind. Das Dihydrocarbolin 60, welches direkt aus D-Tryptophan 59 in einem Schritt zugänglich ist, wurde als Hydrochlorid (und damit faktisch als Iminiumsalz) mit dem Vinylketenacetal 61 umgesetzt und man erhielt das Additionsprodukt 62 als einziges Produkt. Die Carboxyleinheit an C-5 schirmt die Unterseite des Moleküls so ab, daß der Angriff des Nucleophils am C-3 nur noch von der si-Seite erfolgt. Nach weiteren Transformationsschritten konnten die o.g. Naturstoffe 63 und 64 erhalten werden (15). Sie zählen zur Familie der Sarpargin-Alkaloide, welche häufig aus der Wurzelrinde von Rauwolfia nitida isoliert und in der Naturheilkunde und traditionellen Medizin als Emetikum und Kathartikum verwendet wurden.[104 ,105 ,106 ,107 ]

Da sich Aminosäuren bzw. deren Derivate als chirale Auxiliare bei der Einführung von Substituenten in Iminiumsalze bewährt haben (s.o.), wurde in unserer Arbeitsgruppe eine derartige Strategie zur Synthese von Alkaloidvorstufen verfolgt. Generell hat die Verwendung von Aminosäuren als Vertreter des chiral pool of nature in unserem Arbeitskreis eine lange Tradition.[108 ,109 ,110 ,111 ,112 ,113 ,114 ] Es wurden hierbei erstmalig Aminosäurefluoride als Acylierungsmittel für die Rei s sert-Reaktion verwendet.[51 ,52 ,115 ] Aminosäurefluoride wurden von Carpino et al. in die Peptidsynthese eingeführt.[116 ,117 ,118 ] Im Gegensatz zu den entsprechenden Chloriden bieten die Fluoride der Aminosäuren eine Reihe von Vorteilen. Am wichtigsten ist ihre geringe Racemisierungstendenz im Vergleich zu den Chloriden. Außerdem besitzen sie eine geringere Reaktivität, was zu einer besseren Selektivität der Umsetzungen führt. Die Aminosäurefluoride sind meistens stabile und gut handhabbare Feststoffe. Die Darstellung von Aminosäurefluoriden 66 gelingt ausgehend von ungeschützten Aminosäuren, über eine zweistufige Synthese (16). Zunächst wurden die entsprechende Aminosäuren 18 in bekannter Weise an der Aminogruppe geschützt. Die erhaltenen Produkte 65 wurden nach der Methode von Carpino unter Verwendung von Cyanurfluorid in nahezu quantitativen Ausbeuten in die entsprechenden Säurefluoride 66 überführt.

Die Fmoc- bzw. Z-geschützten Aminosäurefluoride 66 reagierten unter Bildung der Reissert-Verbindungen 69 (Struktur des Hauptdiastereomers). Es zeigte sich jedoch, daß die Art der Schutzgruppe PG eine entscheidende Rolle bei der Produktbildung spielt. So führten Aminosäurefluoride mit sulfonylhaltigen Schutzgruppen dagegen überwiegend zu einer hochdiastereoselektiven Cyclisierung zu Imidazoisochinolinonen 68.

Comins[119 ,120 ,121 ,122 ,123 ,124 ,125 ] ging beim Einsatz von Auxiliaren in der Acyliminiumsalz-Methodologie ein anderen Weg. Hier wurden hauptsächlich chirale Cyclohexanole verwendet, die sich in erster Linie vom Menthol ableiten (18).

Diesen Gedanken hat unsere Arbeitsgruppe aufgegriffen und daraus eine stereoselektive Reissert-Reaktion entwickelt (19). [ 52 ]

Die Versuche mit dem Chlorameisensäurementhylester 10 als Acylierungsmittel führten nach der Iminiumsalzbildung 74 zu einer hochdiastereoselektiven nucleophilen Addition von Cyanid (dv > 95 : 5). Die Reissert-Verbindungen 75 entstanden in nahezu quantitativen Ausbeuten (19). Es gelang, diese Verfahrensweise auf andere Nucleophile als CN zu übertragen. So erfolgte eine asymmetrische C-C-Knüpfung mit Zinn-Nucleophilen sowie Grignard-Verbindungen zu den Additionsprodukten 76. Die besseren Diastereoselektivitäten wurden bei der Verwendung von Grignard-Verbindungen beobachtet.

Durch Umsetzung eines chiralen Iminiumsalzes mit einer etherischen H₂O₂-Lösung gelang es erstmalig, direkt ein optisch aktives N-Acylenaminhydroperoxid 77 zu synthetisieren.[126 ] In den NMR-Spektren des Hydroperoxids zeigten sich bei Raumtemperatur für das neugebildete Stereozentrum in der 1-Position jeweils zwei Signale, wobei die Intensität unterschiedlich war. Die temperaturabhängige NMR-Messung zeigte aber, daß es sich um die Bildung von Rotameren handelt, d. h. die Umsetzung erfolgte diastereoselektiv. Das entstandene Produkt wurde als stabiler Feststoff in quantitativen Ausbeuten isoliert.

Die katalytische Variante

α-Aminonitrile sind sehr hilfreiche Intermediate für die Synthese von z. B. Aminosäuren [127 ] und Stickstoffheterocyclen wie Thiadiazolen oder Imidazolen. Der Aufbau eines stereogenen Zentrums mit Hilfe eines enantioselektiven Katalysators stellt eine große Herausforderung dar.[128 ] Es sind in der Literatur zahlreiche Beispiele für die stereoselektive Addition von Cyanid und anderen Kohlenstoffnucleophilen an Imine oder Iminiumsalze bekannt, die nachfolgend kurz dargestellt werden sollen.

Klassisch-metallkatalysierte Reaktionen

Shibasaki [ 129 ] verwendete für stereoselektive Reissert-Reaktionen einen „elektronisch getunten“ bifunktionellen Binolkatalysator 80 mit Aluminium als Zentralatom. Der Katalysator ist derart gestaltet, daß er sowohl ein Lewis-Säurezentrum (Al(III)) als auch ein Lewis-Basezentrum besitzt (P(O)). Es zeiget sich außerdem, daß Ausbeuten wie auch Stereoselektivitäten stark vom Substituenten X, der die Lewis-Acidität erhöht (Br hat sich hier als Substituent der Wahl erwiesen), und vom Gegenion Y^- am Aluminium abhängen (OTf ist hier das Gegenion mit den besten Werten)(20).

Die resultierenden Reissert-Verbindungen 79 erhielt man in durchweg hohen Stereoselektivitäten und Ausbeuten, jedoch ist diese Reaktion auf 1-substituierte Isochinoline 78 (R≠H) beschränkt. In einer weiteren Arbeit wurden die Katalysatoren dahingehend modifiziert, daß die Phosphinoxidsubstituenten gegen Sulfoxid ausgetaucht wurden.[130 ] Studien zu diesen Katalysatoren 83 haben bei der Reissert-Reaktion an substituierten Pyridinen 81 ergeben, daß die besten Ergebnisse mit Liganden, die nicht C₂-symmetrisch sind (Ligand c), erzielt wurden.

Ein von Kobayashi et al. benutzter BINOL-Ligand bildet mit Zirkonium (IV) Katalysatorkomplexe 86, an dem 3 BINOL-Moleküle und 2 Metallzentren beteiligt sind.[131 ] Mit diesen Komplexen ließ sich in Strecker-Reaktionen, guten Ausbeuten und hohe Enantioselektivitäten bis zu 92% ee erzielen (22).

BINOL und BINAP werden sehr häufig als Liganden in der enantioselektiven Katalyse eingesetzt. Ein weiteres Beispiel für die Anwendung zu BINOL-Liganden-Komplexen zeigen Itoh et al., [ 132 ] die ein Dihydroischinolin 87 mit einem Silylether allylierten (23). Angewandt wurde hier eine Shibasaki entwickelte Methode [133 ] zur Allylierung von Aldehyden, Ketonen und Iminen mit einem Katalysator, der sowohl die Carbonylkomponente als auch das Siliziumorganyl aktiviert. Die Wahl fiel hier auf eine Kombination aus Kupfer-(I)-chlorid und Tetrabutylammoniumdifluorotriphenylsilikat (TBAT). Die Arbeitsgruppe um Itoh erweiterte diese Reaktion dann um eine stereoselektive Variante.

Jacobsen et al. entwickelten für die asymmetrische Strecker-Synthese einen chiralen Metall-Salenkatalysator 91, [ 134 ] der sich schon früher in verschiedenen anderen Nucleophil-Elektrophil-Reaktionen bewährt hat (24). [49 ,135 ,136 ,137 ,138 ,139 ,140 ,141 ,142 ,143 ] Verallgemeinernd kann man bemerken, daß bei Arylsubstituenten (R=Aryl) die Ausbeuten und Stereoselektivitäten höhere Werte ergeben, wohingegen bei Alkylsubstituenten (R=Alkyl) besonders die Werte der Enantioselektivität selten die 50%-Schwelle überschreiten.

Die Gruppe um Snapper benutzte für die Synthese der Aminosäuren 94 durch Strecker-Reaktion mit TMSCN und Titantetraisopropylat einen Komplex, der sich von einem Tripeptid ableitet. [144 ] Durch Screenings von etwa 60 Tripeptiden wurde die hier gezeigte Verbindung 95 bei der Reaktion des ungesättigten Imins 92 mit TMSCN und Titan (IV) als die wirksamste ermittelt (25). Es ist noch anzumerken, daß eine 1,4 keine Rolle spielt und daß die gleiche Reaktion mit gesättigten Iminen nur sehr mäßige Ausbeuten und Enantioselektivitäten (jeweils unter 25%) lieferte.

Zhou und Mitarbeiter entwickelten einen gänzlich anderen Zugang zu chiral substituierten Chinolinen 98 und Isochinolinen 99.[ 50 ] In diesem Fall wurden nicht die Reste am Ring durch Addition eingeführt, sondern waren schon in den aromatischen Verbindungen 96 und 97 enthalten und die Chiralität wurde durch enantioselektive Hydrierung „eingeführt“. Als chiraler Katalysator wurde SEGPHOS (4,4’-Bi-1,3-benzodioxol-5,5’-diyl)bis(diphenylphosphin) mit Iridium als Metallzentrum eingesetzt (26).

Es hat sich bei diesen Untersuchungen gezeigt, daß Katalysatoren mit einer Biphenyleinheit durchweg höhere Enantioselektivitäten als solche mit einer Binaphthyleinheit lieferten.

Reaktionen unter Organokatalyse

Neben diesen klassisch katalysierten Synthesen wurden in den letzten Jahren viele Reaktionen entwickelt, die unter dem großen Stichwort „Organokatalyse“ firmieren. Organokatalyse ist die Katalyse von chemischen Reaktionen mit kleinen organischen Molekülen. Ein Metall ist hierbei typischerweise weder im Substrat vorhanden, noch ist es ein Bestandteil des katalytischen Wirkprinzips. Traditionell verwenden Chemiker fast ausschließlich metallhaltige Katalysatoren. Dies überrascht, wenn man bedenkt, daß die effizienten Katalysatoren der Natur, die Enzyme, nur etwa zur Hälfte Metalle enthalten. Erst seit kurzem realisiert man in angemessenem Maße, daß auch niedermolekulare, rein organische Katalysatoren hoch effizient und selektiv chemische Reaktionen katalysieren können. Solche organokatalytischen Reaktionen sind nicht nur von akademischem Interesse sondern insbesondere für die industrielle Synthese attraktiv: Die typischerweise verwendeten Katalysatoren sind robust, günstig erhältlich, ungiftig und einfach zu synthetisieren. Weitere Vorteile organokatalytischer Reaktionen bestehen darin, daß sie meist unempfindlich gegenüber Luft und Feuchtigkeit sind und sich häufig bei Raumtemperatur durchführen lassen.[145 ,146 ] Unterschieden wird der Bereich der Organokatalyse in kovalente Organokatalyse und nicht kovalente. Bei der kovalenten Organokatalyse werden im Katalysezyklus (reversible) kovalente Bindungen zwischen Katalysator und einem Reaktionspartner gebildet. Die nicht-kovalente Organokatalyse bedient sich schwacher, gerichteter Wechselwirkungen zwischen dem Organokatalysator und dem zu aktivierenden Substrat. Enzyme gelten als Vorbild für die Entwicklung nicht-kovalenter Organokatalysatoren. Die hohe katalytische Wirksamkeit und Selektivität Enzym-katalysierter Reaktionen wird wesentlich durch Wasserstroffbrücken, nicht-kovalente Wechselwirkungen, erreicht, die an einem elektronenreichen Zentrum des Substrates (z. B. Carbonyl-Sauerstoff) spezifisch koordinieren (Substraterkennung und -bindung), das Substrat aktivieren (Substrataktivierung), den Übergangszustand der Reaktion stabilisieren und so die Reaktion beschleunigt, möglichst selektiv zum Zielprodukt führen.

Jørgensen, der zu den Mitentwicklern der Organokatalyse gehört, benutzte für eine katalytische intramolekulare Annelierung substituierte Pyrrolidine.[147 ] Interessanterweise sind Derivate, die sich vom Prolin ableiten oder auch das Prolin selbst, in dieser Reaktion weder für die Enantio- noch für die Diastereoselektivität geeignete Katalysatoren, erst die substituierten Pyrrolidine 102, und dort besonders die Benzylvertreter, liefern Produkte, deren Ausbeute und Stereoselektivitäten gut bis sehr gut sind (27).

Die Arbeitsgruppe um Lipton entwickelte für die asymmetrische Strecker-Reaktion einen Katalysator, der sich an eine Peptidstruktur orientiert. [148 ] Der Katalysator 105 ist ein cyclisches Dipeptid, welches formal aus (S)-Phenylalanin und dem niedrigeren Homologen von (S)-Arginin, (S)-α-Amino--guanidinobuttersäure gebildet wird. Das Design von 105 ist an das von cyclo{(S)-His-(S)-Phe} 106, einem cyclischen Dipeptid, welches schon für seine katalytische Wirkung bei der enantioselektiven Bildung von Cyanhydrinen aus Aldehyden bekannt ist,[149 ,150 ,151 ,152 ] angelehnt. Ein Austausch des Imidazols gegen ein basischeres Guanidin erbrachte einen fähigeren Katalysator, den Protonentransfer in der Strecker-Synthese zu beschleunigen. Die Ausbeute und Enantioselektivitäten liegen für dieses System jeweils im guten bis sehr guten Bereich (28).

Eine enantioselektive Thioharnstoff-katalysierte Acyl-Mannich-Reaktion entwickelte Jaco b sen et al., wobei als Nucleophile Silylketenacetale 107 zum Einsatz kommen (29). [ 49 ] Ein Thioharnstoffderivat 109 wurde deshalb ausgewählt, weil es Imine durch beide Protonen aktivieren kann und so das Iminiumsalz in einer vorkomplexierten Form in einer enantioselektiven Umgebung vorliegt. Ein weiterer Ansatzpunkt ist der, daß Iminiumsalze nicht nur als Salz, sondern auch als Chloramid vorliegen, und dieses wird durch Wasserstoffbrückenbindungen am Carbonyl-Sauerstoff komplexiert und stabilisiert.

Die Gruppe von Itoh[141 ] griff die Ergebnisse von Jacobsen auf und fand, daß bei der schon für aliphatische Imine modifizierte Thioharnstoffkatalysator 113 [153 ] sich auch für cyclische Imine 110 eignet. Die Strecker-Reaktion gelang mit sehr guter Enantioselektivität und guter Ausbeute. Ausgehend vom Cyanid 111 gelang die Synthese der drei Naturstoffe Calycotomin, Salsolidin und Carnegin 112 (30), die zur Gruppe der Anhalonium-Alkaloide gehören und eine antiphypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung haben.

Der Fokus weiterer Arbeiten dieser Gruppe lag hier auf der Additionsrektion von Ketonen 115, 116 und 117 an Imine, wobei sich 9-Tosyl-3,4-dihydro-β-carbolin 114 als Edukt der Wahl erwies. [154 ,155 ,156 ] Als chiraler Katalysator hatte sich in diesem Fall Prolin bewährt, welches sehr oft in organokatalytischen Reaktionen eingesetzt wird. Bemerkenswert ist, daß sich bei Zusatz von Wasser die Enantioselektivitäten erhöhen. Wasser verlangsamt die Reaktion, indem es das Enamin, welches sich aus dem Keton und Prolin bildet, wieder hydrolysiert. Interessant ist auch der Reaktionsverlauf beim Einsatz von α,β-ungesättigten Ketonen 116 und 117, es kommt hier zu einer Mannich-Michael-Reaktion (31).

Einen neuartigen Zugang zu (R)-Arylglycinen 123 entwickelte die Arbeitsgruppe um Corey. [157 ] Als Katalysator wurde hier das chirale, C ₂ -symmetrische Guanidin 124 als bifunktionale Spezies für die Addition von HCN an achirale N-Benzhydrylarylimine 121 eingesetzt. Es hat sich gezeigt, daß die Benzhydryleinheit des Imins für die Enantioselektivität essentiell ist. Fehlt die Schutzgruppe völlig, ist fast gar keine Selektivität mehr zu beobachten (<25% ee), werden die Phenylgruppen substituiert, erhält man Aminonitrile mit ee-Werten unter denen, die man bei Benzhydryl beobachtet. Die Wirkungsweise des Katalysators läßt sich folgendermaßen beschreiben: Das Proton von HCN bindet an den Katalysator, es wird ein Guanidinium-Cyanid-Komplex generiert, der als Wasserstoffbrückenbindungdonor zum Aldimin fungieren kann und so den termolecularen „Vor-Übergangszustand“ bildet. Schließlich erfolgt der Angriff des Cyanidions an das aktivierte Aldimin und man erhält das Strecker-Produkt 122 in der (R)-Konfiguration

Die Reissert-Reaktion mit Menthylchloroformiat 10 als chiralem Acylierungsmittel hat als sich eine sehr leistungsfähige und hochstereoselektive Reaktion gezeigt, es galt daher in Rahmen der vorliegenden Arbeit unter Einbeziehung substituierter Isochinoline (33) folgende Fragestellungen zu beantworten:

• Läßt sich die absolute Konfiguration des neu erzeugten Stereozentrums, die bisher auf dem Vergleich von berechneten Drehwerten mit dem experimentell bestimmten basierte,[52 ] beweisen? Es galt im Rahmen dieser Arbeit, eindeutige Nachweise für die Stereoselektivität und die Konfiguration zu finden.

• Kann die Reissert-Reaktion mit Menthylchloroformiat auf andere Systeme mit ähnlichen Ausbeuten und Stereoselektivitäten übertragen werden?

• Durch stereoselektive Alkylierung (Weg A) (34) der Reissert-Verbindungen 126 können weitere Substituenten in die 1-Position einführt werden. Diese Transformationen sollten nun in geeigneter Weise genutzt werden, um neue Funktionalitäten einzuführen, die zusätzliche Ringschlüsse erlauben.

• Inwieweit ist diese stereoselektive Variante geeignet, als Ausgang für weitere Modifizierungen wie Abbau der Cyanidfunktion (Weg B, C) (34) und / oder weitere Cyclisierungen (Weg D, E) zum Zweck der Synthese von alkaloidähnlichen Strukturen 131 oder 132 zu dienen?

• Da für die Synthese von alkaloidähnlichen Systemen die C-C-Bindungsknüpfung außerordentlich interessant und wichtig ist, stellte sich die Frage, ob man die o.g. Reaktion auf andere Nucleophile wie z.B. Metallorganyle oder elektronenreiche Aromaten erweitern kann.

• Nachträgliches Einführen von Substituenten durch Suzuki-Reaktionen an Reissert-Verbindungen waren bisher nicht erfolgreich. [158 ] Es galt im Rahmen der vorliegenden Arbeit zu überprüfen, ob die analogen Reissert-Produkte aus Bromisochinolin, Menthylchloroformiat und elektronenreichen Aromaten in dieser Reaktion zugänglicher sind.

• Da das Menthylcarbamat nicht Bestandteil von Alkaloiden ist, mußten Reaktionen zur Abspaltung des Carbamats und damit Voraussetzungen für weitere Cyclisierungen und / oder Transformationen entwickelt werden. Auf diesem Weg sollte gleichzeitig ein weiterer Beweis für die Konfiguration gewonnen werden, da dann ein Vergleich mit literaturbekannten Substanzen möglich ist.

• Die Aminosäurefluoride haben sich als ein weiteres leistungsfähiges Auxiliar bei der Reissert-Reaktion bewährt, so daß zu überprüfen war, ob die oben beschriebenen Vorhaben wie Reaktionen der sich bildenden Acyliminiumsalzen mit z. B. elektronenreichen Aromaten sich auch auf dies Auxiliar übertragen lassen.

Wie schon eingangs gezeigt (Kap. 1.2.1), konnte durch Anwendung von Chlorameisensäurementhylester als Acylierungsmittel in der Reissert-Reaktion eine diastereoselektive Cyanid-Addition erzielt werden.[52 ,126 ] Bevor die Reaktion auf weitere Nucleophile erweitert wird, sollte nun als erstes die Cyanid-Addition auf andere N-Heterocyclen ausgedehnt und die Konfiguration des Additionsproduktes 136a ermittelt werden.

Reissert-Reaktionen an unsubstituierten und substituierten Heterocyclen 

Für die Reissert-Reaktion wurden zuerst verschiedene 4-substituierte Isochinoline aus dem käuflich erhältlichen 4-Bromisochinolin 133 dargestellt. Die Methode der Wahl war die Suzuki-Reaktion, die schon von Kurth et al. an verschieden substituierten 4-Bromisochinolinen [158 ] und 4-Brompyridinen [159 ] gezeigt wurde. Eine Kupplung mit einer Reissert-Verbindung schlug sowohl bei Kurth als auch in unserem Fall dagegen fehl. Als Grund gibt Kurth an, daß wahrscheinlich das Enamid-Bromid zu elektronenreich für die Suzuki-Kupplung ist. Wir konnten ausgehend von 4-bromisochinolinverschiedene 4-substituierte Isochinoline 73 darstellen (35). Die 4-halogenphenylsubstituierten Isochinoline 73b und 73c sind neue Vertreter ihrer Substanzklasse.

73

R

Ausbeute

a

Ph

84%

b

4-Cl-Ph

86%

c

4-F-Ph

66%

Tab. 1: Substituierte Isochinoline aus Suzuki-Kupplungen

Für die Reaktion mit (-)-(1R)-Chlorameisensäurementhylester 10 und TMSCN wurden nun verschiedene unsubstituierte und substituierte Heterocyclen eingesetzt (36). Ausgangspunkt unserer Überlegungen war die hoch diastereoselektive Addition von TMSCN an das Iminiumsalz 135.[52 ,126 ] Diese Reaktion sollte nun zuerst auf substituierte Isochinoline und andere Heterocyclen erweitert werden. Es sollte auf diesem Weg auch versucht werden, eindeutige Hinweise auf die Konfiguration des Additionsproduktes zu sammeln.

136

R

X

Y

Ausbeute

dv

A

H

CH

C

99%

1:1

B

Br

CH

C

87%

1:1

C

Ph

CH

C

69%

1:1

D

H

N

C

92%

56:44

E

H

CH

N

99%

52:48

Tab. 2: Reissert-Verbindungen aus Menthyl-Pyridiniumsalzen

Die Reissert-Verbindungen 136 werden fast durchweg in sehr guten Ausbeuten bis zu 99% erhalten. Die Bestimmung etwaiger Diastereomerenverhältnisse gestaltete sich dabei schwierig. Von den oben beschriebenen Additionsprodukten 136 sind nur der Derivate von Chinazolin 136d und Phthalazin 136e im NMR als Diastereomere erkennbar, die Cyanide 136a-c mit Isochinolin als Grundkörper verhalten sich NMR-spektroskopisch wie eine Substanz. Es kommt in der Protonenresonanz des Cyanids 136a für die Protonen 1, 3 und 4 zu einer mehrfachen Aufspaltung (Abb. 1), die sich nicht wie Peaks von Diastereomeren verhalten und bei höheren Temperaturen koaleszieren. Daher schlossen wir zunächst auf Rotamere. Ein solches Phänomen wurde schon häufig bei Carbamaten beobachtet. [160 ,161,162 ,163 ,164 ,165 ,166 ]

Abb. 2: Temperaturabhängige ¹H-NMR für 136a bei 25°C (o.) und 50°C (u.) in CDCl₃

Zur Überprüfung stellten wir nach der gleichen Methode die Reissert-Verbindung 137 aus Isochinolin, TMSCN und Chlorameisensäuremethylester her und untersuchten diese im NMR. Auch hier fanden wir eine Aufspaltung in der Protonenresonanz, die wie schon beim Cyanid 136a bei Temperaturerhöhung verschwand. (Abb. 3) Außerdem lieferte die HPLC an chiralen Phasen als auch die HPLC an RP-Material unter den Bedingungen, bei denen die Produkte 136d und 136e, die offensichtlich als Diastereomere vorliegen, zwei Signale zeigten, für 136a nur einen Peak, so daß für die Bildung von 136a-c von einem stereoselektiven Reaktionsverlauf auszugehen war (36).

Abb. 3: Temperaturabhängige 1H-NMR für 1-Cyano-2-methyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin 137 bei 25°C (o.) und 50°C (u.) in CDCl3

Nach langwierigen Versuchen gelang es schließlich, vom Cyanid 136a eine Röntgenkristallstrukturanalyse zu erhalten (Abb. 4). Diese zeigte jedoch, daß es sich bei der Reissert-Verbindung 136a um zwei Verbindungen handelt. In der Elementarzelle sind beide Diastereomere zu erkennen, die sich in der Konfiguration in Position 1 unterscheiden.

Abb. 4: Röntgenkristallstrukturanalyse der Reissert-Verbindung 136a

Weitere NMR-Untersuchungen bestätigten, daß die Diastereomere des Cyanids 136a in einem Verhältnis von 1:1 vorliegen und es sich bei den in der Röntgenkristallstrukuranalyse untersuchten Kristallen nicht um geringfügige Verunreinigungen handelte. Werden nämlich die NMR-Spektren nicht wie sonst üblich in CDCl₃, sondern in DMSO-d₆ gemessen, sieht man schon bei Raumtemperatur, daß ein doppelter Datensatz vorhanden ist, der auch bei Temperaturerhöhung nicht koalesziert, sondern im Gegensatz eher noch feiner wird (Abb. 5). So erkennt man bei Raumtemperatur für das Proton in 4-Position ein breites Dublett mit eine Kopplungskonstante von J=7.8 Hz. Bei zunehmender Temperatur spaltet diese Dublett in ein Doppeldublett auf, so daß bei 70°C Kopplungen zu 1.3 und 7.8 Hz bestimmt werden können. Ein ähnliches Verhalten ist auch für die Signale de Protons in 3-Position zu erkennen. Aus einem Triplett (J=7.1, 7.1 Hz) wird bei 70°C auch ein Doppeldublett mit Kopplungen von 4.9 und 7.8 Hz. So ist bei diesen Protonen an der Enamindoppelbindung erst bei höheren Temperaturen der diastereomere Charakter hervorgetreten. Interessant ist, daß die beiden Doppeldubletts, denn daß sind sie eigentlich auch bei Raumtemperatur, wie man an den Schultern bei dem Signal für das Proton in 4-Position erkennen kann, unterschiedlich weit auseinander liegen. Bei dem Proton in der 1-Position findet man schon bei Raumtemperatur zwei Singuletts, die hier noch ein unterschiedliches Aussehen haben. Das anfänglich breite Signal wird aber mit steigender Temperatur dem zweiten Singulett immer ähnlicher. Diese Dopplung der Signale war bei Spektren in deuteriertem Chloroform nicht zu beobachten.

Abb. 5: Temperaturabhängige ¹H-NMR für 136a bei 25°C (o.), 40°C (m.) und 70°C (u.) in DMSO-D₆

Da diese Erkenntnisse über den offensichtlich nicht stereoselektiven Verlauf der Reissert-reaktion erst zum Ende der praktischen Arbeiten zu Tage traten, entstanden die folgenden Ergebnisse in dem Glauben, daß es sich bei der zugrundeliegenden Reissert-Reaktion um eine stereoselektive Umsetzung handelt.

Durch eine aktuelle Arbeit von Gibson et al.,[167 ] der die Reissert-Verbindung 136a mit Hilfe von Tieftemperatur-NMR untersuchte, wurden diese Ergebnisse bestätigt.

Wie schon in der Einleitung erwähnt (Kap 1.2.1), wurde in unserem Arbeitskreis erfolgreich eine stereoselektive Synthese von Reissert-Verbindungen mit Aminosäurefluoriden als chiralem Auxiliar entwickelt.[51 ,52 ,115 ,126 ] Die Darstellung gelingt problemlos aus den geschätzten Aminosäuren 65 und Cyanurfluorid. [278 ] (67)

Aminosäurefluoride haben gegenüber den Chloriden einige entscheidende Vorteile. Zum einen ist ihre Racemisierungstendenz bedeutend kleiner, so daß dieser Punkt bei Synthesen nahezu vernachlässigt werden kann. Auf der anderen Seite zeichnen sie sich auch durch eine geringere Reaktivität aus, was in einer höheren Stabilität gegenüber Wasser, insbesondere Luftfeuchtigkeit resultiert. Auch ist die bei Aminsäurechloriden, besonders bei Z-geschützten, häufige Reaktion zu den Leuchs-Anhydriden bei Aminosäurefluoriden nicht zu beobachten.

Reaktionen von N-α -Aminoacylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Aromaten

Aufbauend auf den Ergebnisse mit Menthyloxycarbonylisochinoliniumsalzen versuchten wir nun, die erfolgreich angewandte Strategie des Einsatzes der elektronenreichen Aromaten als Nucleophile in einer Reissert-analogen Reaktion auf die Iminiumsalze aus Isochinolin und Aminosäurefluoriden zu übertragen. Die Umsetzung von Aminosäurefluoriden 195 mit Iminen ist nicht trivial, ihre Reaktivität ist gegenüber entsprechenden Säurechloriden beträchtlich geringer. Aus diesem Grund mußte die bisherige Prozedur abgewandelt werden und nach der Zugabe des Isochinolins zum Aluminiumchlorid / Aminosäurefluoridgemisch weitaus länger gewartet und meist auch wieder von -40°C bis auf 0°C aufgetaut werden. Erst dann konnte die Zugabe des Nucleophils erfolgen. Wir brachten nun die sich bildenden Iminiumsalze 67 mit einigen, sich bereits bewährten (Kap. 2.1.5) elektronenreichen Aromaten zur Reaktion (68).

R ¹

Nu

Ergebnis 196 /197

DV

a

Me

21% 196a

6:1

b

Bn

48% 196b

3:1

c

Bn

44% 196c

78:22

d

Me

196d / 197 1:1,6

e

Me

47% 196e

5:1

f

Bn

63% 196f

2:1

g

Me

56% 196g

2:1

h

Me

197

95:5

i

Me

197 55%

1:1

j

Me

197 35%

72:28

k

Me

197 35%

78:22

Tab. 14: Addition von elektronenreichen Aromaten an N- -Aminoacylisochinoliniumsalze

Dabei wurde eine interessante Abhängigkeit des Verlaufes der Reaktion vom eingesetzten Nucleophil beobachtet. Bei Anwendung der Nucleophile Diethylanilin, Indol und Pyrrol konnten die gewünschten Mannich-Produkte in moderaten bis guten Ausbeuten isoliert werden. Bemerkenswerterweise wurde hierbei in den meisten Fällen eine deutliche Stereoselektivität verzeichnet. Es wurden Stereoselektivitäten von bis zu 86:14 erreicht (Tab. 14). Somit stellt diese Verfahrensweise erstmalig einen stereoselektiven Zugang zu 1-aryl- und 1-heteroaryl-substituierten Dihydroisochinolinen dar, ohne den Umweg über die metallorganischen Reagenzien.

Wie schon erwähnt, baut diese Reaktion auf der in unserem Arbeitskreis entwickelten Reissert-Reaktion von Aminosäurefluoriden mit Isochinolin und TMSCN in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid auf[52 ,126 ]. Die (1S)-Konfiguration der entstandenen Produkte wurde durch Überführung in eine bekannte Verbindung, Fmoc-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure belegt. Aus diesem Grund ist davon auszugehen, daß die Hauptstereoisomere der Mannich-Produkte 196 die gleiche Konfiguration besitzen. Dies wurde durch eine MM2-Energieminimierung eines Modells des Iminiumsalzes 67 bestätigt (Abb. 9). Die obere Seite des Isochinolinrings wird durch die NH-Cbz-Gruppierung abgeschirmt, dadurch kann der Angriff des Nucleophils nur von der unteren Seite erfolgen. Durch diese Anordnung wird auch deutlich, warum bei dem eingesetzten geschützten Alanoylfluorid höhere Diastereoselektivitäten erreicht werden als bei dem geschützten Phenylalanoylfluorid. Da der Angriff aus der Richtung der Aminosäureseitenkette erfolgt, wirkt sich hier natürlich ein größerer Substituent (Bn) stärker störend als ein kleinerer (Me) aus.

Abb. 9: MM2-geometrieoptimierte Struktur des Iminiumsalzes 67

Bei den anderen eingesetzten Nucleophilen kommt es dagegen zu einem Ringschluß zwischen dem Stickstoffatom der Aminosäure und dem C1 des Isochinolins, ohne daß der elektronenreiche Aromat in das Reaktionsprodukt eingebaut wurde. Die sich bildenden Dihydroimidazoisochinoline 197 sind schon in früheren Arbeiten aufgetreten,[51 ,115 ,126 ] dort war bei der Reissert-Reaktion die Bildung des Cyanids oder des Dihydroimidazoisochinolinons schutzgruppenabhängig (69). Bemerkenswerterweise wurde die Bildung von Imidazoisochinolinonen dort aber nur mit N-Arylsulfonylaminosäuren beobachtet, während Cbz-geschütze Vertreter ohne Cyclisierung zu den Rei s sert-Verbindungen 69 abreagierten

Wir gehen davon aus, daß in Analogie zu Ergebnissen von Waldmann[ 279 ] und Wanner [69 ] das Iminiumsalz 198 nicht die alleinige Zwischenstufe bei diesem Prozeß ist, sondern in einem Gleichgewicht mit dem Halogenamid, hier dem Fluoramid 199 steht. Auf beiden Stufen kann die Aminogruppe, wenn ein anderes Nucleophil nicht schneller reagiert, nucleophil angreifen und so den Ringschluß zum Dihydroimidazoisochinolin 197 einleiten.

Reaktionen von N-α -Aminoacylisochinoliniumsalzen mit metallorganischen Verbindungen

Nach den erfolgreichen stereoselektiven Synthesen neuartiger Mannich-Produkte des Isochinolins sollte getestet werden, ob die von Aminosäurefluoriden abgeleiteten N- -Aminoacyl-isochinoliniumsalze prinzipiell auch für den Einsatz metallorganischer Reagenzien als Nucleophile geeignet sind. Wir brachten daher das Alanoylisochinoliniumsalz mit verschiedenen Grignard-Reagenzien R-M-X zur Reaktion. Die gewünschten Produkte 200 konnten in guten Ausbeuten und Stereoselektivitäten isoliert werden (Tab. 15).

200

R-M-X

Ausbeute

DV

a

50%

73:27

b

43%

2:1

c

70%

2:1

Tab. 15: Addition von Metallorganylen an N- -Aminoacylisochinoliniumsalze

Auch hier gehen wir von einem Angriff des Nucleophils von der Unterseite des Isochinolinrings aus. Das Iminiumsalz hat die gleiche Struktur wie bei der Umsetzung mit elektronenreichen Aromaten oder Cyanid. Diese Anordnung wird durch die Komplexierung des Magnesiums an den Carbonyl-Sauerstoff des Carbamids gefördert so daß der Überganszustand 201 gebildet wird.

Die optimierte Struktur des Übergangszustandes verdeutlicht die räumliche Anordnung und den daraus resultierenden Angriff des Grignard-Reagenzes von der Unterseite.

Abb. 10: MM2-geometrieoptimierte Struktur des Überganszustandes 201 (R=Ph, R’=Me)

Somit hat sich auch hier der α-Aminoacylrest als besseres chirales Auxiliar als der Menthyloxycarbonylrest erwiesen.

Die analytischen Daten wurden mit folgenden Geräten aufgenommen:

Kernresonanzspektroskopie : Die NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AMX 300 bzw. DPX 300 der Firma Bruker gemessen. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 300 MHz und ¹³C-Spektren bei 75 MHz aufgenommen. Als interner Standard diente Tetramethylsilan (δ = 0 ppm). Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm und die Kopplungskonstanten J in Hz angegeben. Die Zuordnung der ¹³C-NMR-Signale wurde anhand der zugehörigen DEPT-Spektren getroffen. Die Interpretation der ¹H-NMR-Spektren basierte häufig auf ¹H-¹³C-COSY- sowie ¹H-¹H-COSY-Experimenten. Zur Beschreibung der ¹H-NMR-Signale dienen folgende Abkürzungen: s - Singulett, d - Dublett, t - Triplett, q - Quadruplett, m - Multiplett, br - breites Signal. Alle Spektren wurden bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Bestimmung von Diastereomerenverhältnissen erfolgte aus dem Verhältnis der Intensitäten der ¹H-NMR-Signale oder aus dem Verhältnis der Intensitäten von ¹³C-NMR-Signalen unter Einbeziehung von mindestens drei Signalpaaren. Bei Diastereomerenmischungen wurden, wenn möglich, nur die Verschiebungen des Hauptdiastereomers angegeben.

Massenspektroskopie : Die hochaufgelösten EI-Massenspektren (EI-HRMS-Spektren) wurden mit einem Gerät der Firma Varian (MAT 711) bei 70 eV aufgenommen, die hochaufgelösten ESI-Massenspektren (ESI-HRMS-Spektren) an einem Finnigan LTQ FT-Massenspektrometer, Thermo Electron (HU-Berlin) gemessen.

Elementaranalyse : Die Elementaranalysen wurden mit einem Leco CHNS 932-Analysator durchgeführt.

Schmelzpunkte : Die nicht korrigierten Schmelzpunkte wurden mit einem Boetius-Heiztisch-mikroskop der Firma WAGEMA gemessen.

Spezifische optische Drehung : Die spezifische Drehung wurde an einem Perkin Elmer-241 Polarimeter gemessen. Die Messungen erfolgten bei einer Wellenlänge von 589 nm (100 x 3.5 mm Küvette). Die Konzentration c ist in g / 100 ml Lösung angegeben.

Röntgenstrukturanalyse : Die Bestimmung der Kristallstrukturen wurde an einem IPDS- bzw. STADI-4 - Diffraktometer der Firma STOE & Cie durchgeführt. Die zugehörigen Daten finden sich im Anhang.

Angaben zu den experimentellen Bedingungen:

Dünnschichtchromatographie : Es wurden Kieselgel-60-Aluminiumplatten mit UV-Fluoreszenzindikator F₂₅₄ der Firma Merck verwendet. Die Detektion erfolgte durch UV-Licht bzw. die folgenden Reagenzien. 1) Gemisch aus 1.0 g Ce(SO₄)₂ ^. 4H₂O und 2.5 g (NH₄)₆Mo₇O₂₄ ^. 4H₂O in 100 ml 1.8 M H₂SO₄. 2) Iod. 3) Gemisch aus 3.0 g KMnO₄, 20.0 g K₂CO₃ und 5 ml 5%ige NaOH in 300 ml H₂O. 4) 5% Molybdatophosphorsäure in Ethanol. 5) 0.3% Ninhydrin in Ethanol/ Essigsäure

Säulenchromatographie : Als stationäre Phase diente Kieselgel-60 (40 - 63 μm) der Firma Fluka sowie Aluminiumoxid (50 – 200 μm) der Firma Acros. Aluminiumoxid wurde vor dem Gebrauch aktiviert. Die verwendeten Eluenten wurden vom Gebrauch destilliert.

HPLC : Für die analytische HPL-Chromatographie wurden die folgenden Geräte unter den angeführten Bedingungen eingesetzt. HPLC-Anlage Waters 2695 Alliance, Photodiode-Array-Detektor 996 (Waters), ESI-MS-Detektor ZQ 2000 (Waters), RP-18-5μm Säule (2.1 x 150 mm, XTerra), mobile Phase: Wasser : Acetonitril (0 : 100 bis 50 : 50), Fluß : 0.2 ml/min. Die HPLC-Lösungsmittel wurden von Firma Baker bezogen.

Schutzgastechnik : Als Schutzgas diente Argon 4.8 (Messer-Griesheim). Es wurde eine Wechselhahnanlage mit einer Vakuumpumpe (Vakuumbrand, ca. 5 mbar) verwendet. Die Reaktionsapparaturen wurden mit einem Heißluftfön im Vakuum ausgeheizt, abgekühlt und dann mit Argon befüllt.

Lösungsmittel : Alle verwendeten Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer von höhersiedenden Verunreinigungen befreit. Lösungsmittel für feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen wurden wie folgt behandelt:[280, ] THF wurde mit KOH vorgetrocknet, zweimal über Natrium getrocknet und unmittelbar vor Gebrauch unter Argon von Natrium/Benzophenon abdestilliert. Diethylether wurde dreimal über Natrium getrocknet und abdestilliert. Dic h lormethan wurde mehrere Stunden mit Phosphorpentoxid gekocht und anschließend unter Argon abdestilliert. Toluol wurde zweimal über Natrium getrocknet und abdestilliert

Verwendete Reagenzien : Chemikalien wurden von den Firmen Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster und Merck bezogen. Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden, falls nichts anders angegeben, ohne weitere Reinigung verwendet.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV1): Suzuki-Kupplungen mit 4-Bromisochoinolinen

Bromisochinolin 133 (1,04 g; 5 mmol) wurde in 20 ml Dimethoxyethan gelöst. Danach wurden 6,25 mmol (1,25 Äq.) der entsprechenden Arylboronsäure zugegeben. Nach 10 minütigem Rühren wurden 230 mg (0,88 mmol; 0,175 Äq) Triphenylphosphin, 2,10 g Natriumcarbonat (18,75 mmol; 3,75 Äq.) und 250 mg Palladium auf Aktivkohle (20% Pd/C, 52% H₂O; 0,045 Äq.) in der Reihenfolge zugegeben und die entstandene Suspension mit 10 ml Wasser verdünnt. Diese Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 90°C (Ölbadtemperatur) unter Rückflußbedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Essigester (3x40 ml) extrahiert. Die Vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man die substituierten Isochinoline 73 und 183.

4-Phenylisochinolin 73a 

Nach AAV 1 reagierten 1,04g (5mmol) Bromisochinolin 133 mit 0,75g Phenylboronsäure, 0,23g Triphenylphosphin, 2,1g Natriumcarbonat und 250mg Palladium auf Aktivkohle zu 861mg (4,2mmol, 84%) 4-Phenylisochinolin 73a.

Gelblicher Feststoff

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 7.59-7.45 (m, 5H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.14, 2.08 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 124.8 (CH_ar.), 127.2 (CH_ar.), 127.9 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 128.6 (CH_ar.), 130.1 (CH_ar.), 130.6 (CH_ar.), 133.3 (C_q,ar), 134.2 (C_q,ar), 137.0 (C_q,ar), 142.8 (CH_ar.) 152.0 (CH_ar.)

4-(4-Chlorophenyl)isochinolin 73b

Nach AAV 1 reagierten 416mg (2mmol) Bromisochinolin 133 mit 390mg 4-Chlorphenylboronsäure, 105mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 63mg Palladium auf Aktivkohle zu 410mg (1,7mmol, 8%) 4-(4-Chlor-phenyl)isochinolin 73b.

Gelber Feststoff

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =7.78-7.63 (m, 4H), 7.89 (dd p, J = 8.47, 8.47, 8.47, 8.47, 4.20, 1.92 Hz, 3H), 8.09 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.22, 1.93 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =124.4 (CH_ar.), 127.3 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 128.9 (CH_ar.), 130.8 (CH_ar.), 131.4 (CH_ar.), 132.1 (C_q,ar.), 134.0 (C_q,ar.), 134.1 (C_q,ar.), 135.4 (C_q,ar.), 142.7 (CH_ar.), 152.3 (CH_ar.)

EA: C₁₅H₁₀ClN

1.1.1. ber.:

1.1.2. C: 75,16

1.1.3. H: 4,21

1.1.4. N: 5,84

1.1.5. Cl: 14,79

1.1.6. gef.:

1.1.7. C: 75,97

1.1.8. H: 4,41

1.1.9. N: 5,83

1.1.10. Cl: 14,47

1.1.11. HRMS (EI) m/z: C₁₅H₁₀ClN

1.1.12. ber.: 239,0502

1.1.13.

1.1.14. gef.: 239,0502

4-(4-Fluorophenyl)isochinolin 73c

Nach AAV 1 reagierten 418mg (2mmol) Bromisochinolin 133 mit 418mg 4-Fluorphenylboronsäure, 105mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 63mg Palladium auf Aktivkohle zu 296mg (1,33mmol, 66%) 4-(4-Fluor-phenyl)isochinolin 73c.

Gelber Schaum

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 7.13 (t, J = 8.68, 8.68 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.74, 5.40 Hz, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 11.85, 4.06 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 115.3 (d, J = 21.32 Hz CH_ar.), 124.5 (CH_ar.), 127.3 (CH_ar.), 128.0 (CH_ar.), 130.7 (CH_ar.), 131.7 (d, J = 8.03 Hz, CH_ar.), 132.3 (d, J = 3.42 Hz, C_q,ar), 132. (d, J = 3.39 Hz, C_q,ar), 134.2 (C_q,ar), 142,7 (CH_ar.), 152.1 (CH_ar.), 162.7 (d, J = 247.48 Hz, C_q,ar-F)

EA: C₁₅H₁₀FN

ber.:

C: 80,70

H: 4,51

N: 6,27

gef.:

C: 80,49

H: 4,77

N: 6,44

(1 R )-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-4-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 183a

Nach AAV 1 reagierten 400mg (0,79mmol) 172o mit 151mg Phenylboronsäure, 42mg Triphenylphosphin, 795mg Natriumcarbonat und 25mg Palladium auf Aktivkohle zu 383mg (0,76mmol, 96%) 183a.

Gelber Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =1H 0.51-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.86-4.55 (m, 1H, CH-O), 6.78-6.46 (m, 2H, CH_ar.), 6.86 (t, J = 9.66, 9.66 Hz, 1H, CH_ar.), 7.14 (ddq, J = 13.97, 13.97, 13.97, 8.69, 6.42 Hz, 8H, CH_ar.), 7.46-7.26 (m, 5H, CH_ar.), 7.99-7.82 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.2 (CH), 20.4 (CH₃), 21.7 (CH₃), 22.9 (CH₂), 25.7 (CH), 31.0 (CH), 33.9 (CH₂), 41.0 (CH₂), 46.8 (CH), 51.2 (CH-N), 76.1 (CH-O), 110.6 (CH_ar), 117.0 (C_q,ar), 119.5 (C=CH-N), 120.0 (CH_ar), 121.7 (CH_ar), 122.8 (CH_ar), 123.6 (CH_ar), 124,1 (CH_ar), 126,5 (C_q,ar), 126.9(CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.9 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar), 152.77 (CO)

1.1.15. HRMS (EI) m/z: C₃₄H₃₆N₂O₂

1.1.16. ber.: 504,27768

1.1.17.

1.1.18. gef.:504,27767

(1R)-Menthyl 4-(4-acetylphenyl)-1-(4-(diethylanilino)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 183b

Nach AAV 1 reagierten 390mg (0,73mmol) 172n mit 150mg 4-Acetylphenylboronsäure, 40mg Triphenylphosphin, 290mg Natriumcarbonat und 25mg Palladium auf Aktivkohle zu 344mg (0,6mmol, 81%) 183b.

Hellgelber Schaum

R_f: 0,375 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0,53-2,10 (m, 24H, Menthyl+2xCH₃), 2.56 (s, 3H, CH₃), 3.21 (q, J = 7.02, 7.02, 7.01 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.69 (m, 1H, CH-O), 6.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H, CH_ar.), 7.17-6.97 (m, 6H, CH_ar.), 7.47 (t, J = 7.59, 7.59 Hz, 2H, CH_ar.),7.93 (dd, J = 8.24, 1.30 Hz, 2H, CH_ar.), 7.65 u. 7.99 (d, J = 8.53 Hz, 1H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (CH₃), 20.8 (CH), 22.0 (CH₃), 26.6 (CH₃), 31.5 (CH₃), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.3 (CH), 57.4(CH), 111.1 (CH_ar), 123.8 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 127.7(CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.1 (CH_ar), 135.8, 136.6 (C_q,ar), 142.9 (C_q,ar), 144.3 (C_q,ar), 147.2 (C_q,ar), 153.7 (CO₂), 197.7(CO)

1.1.19. HRMS (EI): C₃₈H₄₆N₂O₃

1.1.20. ber.: 578,35084

1.1.21.

1.1.22. gef.: 578,35080

AAV 2: Darstellung der Reissert verbindungen aus Menth y lisochinolinium-Salzen

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2.00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Nach dem die Lösung langsam gelb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2.00 mmol des entsprechenden Nucleophils in 20 ml Dichlormethan über 45 min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Die farblos gewordene Lösung wurde mit 50 ml Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase noch 3mal mit je 60 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ und dem Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum wurde das Produkt durch SC gereinigt.

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin 136a

Gemäß AAV 2 reagierten 3.60 ml (3.710 g, 16.96 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 0.452g (3.39 mmol) AlCl₃, 2.00 ml (2.192 g, 16.96 mmol) Isochinolin und 1.53 ml (1.68 g, 16.96 mmol) TMSCN zu 5.741 g (16.62 mmol, 98%) 136a. Im Wasserbad des Rotations-verdampfers (40 °C) ist das Produkt ein zähes farbloses Öl, das bei RT zu einem weißen Feststoff erstarrt. Bei Verunreinigungen (DC-Kontrolle) konnte das Produkt mittels SC (CH₂Cl₂) gereinigt werden.

Weißer Feststoff, F_P = 37-39°C, [α= - 59.6° (c = 1, CH₂Cl₂), R_f = 0.80 (Hexan / EtOAc 6:4), R_f = 0.90 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.19 (m, 18 H, Menthyl), 4.75 (m, 1H, CH-O, Menthyl), 6.01 (d, 1H, J = 5.2, CHCH-N), 6.39 (s, 1H, CH-CN), 6.81-6.92 (m, 2H, CH_ar.), 7.00 (d, 1H, J = 5.2, CHCH-N), 7.11-7.40 (m, 2H, CH_ar.).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.8 (CH₃), 22.2 (CH(CH₃)₂), 22.4 (2 CH₃), 23.4 (CH₂), 26.6 (CH-CH₃), 31.8 (CH), 34.4 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 78.6 (CH), 109.1 (CHCH-N), 117.1 (CN), 123.8 (C_ar.), 124.4 (CH_ar.), 126.0 (CH_ar.), 126.8 (CH_ar.), 128.4 (CHCH-N), 130.4 (CH_ar.), 130.7 (C_ar.), 152.3 (CO).

ber.:

C: 74.51

H: 7.75

N: 8.28

gef.:

C: 74.71

H: 7.77

N: 8.28

EA:

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-4-brom-1,2-dihydroisochinolin 136b

Nach AAV 2 wurden 3.60 ml (3.710 g, 16.96 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 0.452g (3.39 mmol) AlCl₃, 3.459 g (16.96 mmol) 4-Bromisochinolin und 1.53 ml (1.68 g, 16.96 mmol) TMSCN zu 6.77 g (16.28 mmol, 96%) 136b. Bei Verunreinigungen (DC-Kontrolle) konnte das Produkt mittels SC (CH₂Cl₂) gereinigt werden.

Weißer Feststoff, F_P = 62-64°C, [α= - 62.1° (c = 1, CH₂Cl₂), R_f = 0.85 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.79-2.20 (m, 18 H, Menthyl), 4.74 (m, 1H, CH-O, Menthyl), 6.41 (s, 1H, CH-CN), 7.18-7.45 (m, 5H, 4 CH_ar. und Br-C-CH-N),).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.8 (CH(CH₃)₂), 21.9 (2 CH₃), 23.3 (CH₂), 26.2 (CH-CH₃), 30.9 (CH), 34.0 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.1 (CH), 78.8 (CH), 84.0 (CH), 103.9 (C-CH-N), 116.2 (CN), 124.7 (CH_ar.), 126.3 (CH_ar.), 129.4 (C_ar.), 130.4 (C-CH-N), 130.4 (CH_ar.), 149.9 (C_ar.), 151.0 (CO).

1.1.23. HRMS (+EI): C₂₁H₂₅N₂O₂Br

1.1.24. ber.: 416.1099

1.1.25.

1.1.26. gef.: 416.1099

1-Cyano-2-(1 R )-menthyloxycarbonyl-4-phenyl-1,2-dihydroisochinolin 136c

Nach AAV 2 wurden 550mg (2,5 mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 65mg (0,5mmol) AlCl₃, 430mg (2,1mmol) 4-Phenylisochinolin und 210mg (2,1mmol) TMSCN zu 604mg (1,46mmol, 69%) 136c umgesetzt.

R_f: 0,85 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.10 (m, 18H, Menthyl), 4.75 (m, 1H, CH-O), 6.17 u. 6.83 (d, J = 8.5, 1H, CH_ar), 6.36 u. 7.01 (d, J = 6.1, 1H, CH_ar), (7.09 (s, 1H, CH-CN), 7.13-7.29 (m, 3H, CH_ar), 7.32-7.41 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH₃), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 46.1 (CH), 47.1(CH), 78.3 (CH-O), 116.7 (CN), 122.2 (CH_ar.), 122.8 (C_q,ar), 125.1 (CH_ar.), 126.6 (CH_ar.), 127.9 (CH_ar.), 128.3 (CH_ar.), 128.7 (CH_ar.), 129.3 (CH_ar.), 129.9 (CH_ar.), 131.5 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 152.1 (CO)

1.1.27. HRMS (+EI): C₂₇H₃₀N₂O₂

1.1.28. ber.: 414,23073

1.1.29.

1.1.30. gef.: 414,23066

2-(1R)-Menthyl-1-cyanophthalazin-2(1H)-carboxylat 136d

Nach AAV 2 wurden 240mg (1,1mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 30mg (0,2mmol) AlCl₃, 131mg (1,0mmol) Phthalazin und 100mg (1,1mmol) TMSCN zu 313mg (0,92mmol, 92%) 136d umgesetzt.

R_f: 0,32 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.1 (m, 18H, Menthyl), 4.83 (m, 1H, CH-O), 6.33 u. 6.35 (s, 1H, CH-CN), 7.32 (t, J = 7.59, 7.59 Hz, 2H, CH_ar), 7.41-7.55 (m, 2H, CH_ar), 7.74 (s, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.3 (CH₃), 20.7 (CH), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.5 (CH₃), 34.1 (CH₂), 40.9 (CH₂), 43.5(CH), 47.0 (CH), 78.8 (CH-O), 115.6 (CN), 123.4 (C_q,ar), 125.1 (C_q,ar), 125.2 (C_q,ar), 126.4 (CH_ar.), 126.9 (CH_ar.), 128.8 (CH_ar.), 130.7 (CH_ar.), 132. (CH_ar.), 142.3 (CH_ar.), 153.2 (CO),

2-(1R)-Menthyl-1-cyanochinazolin-2(1H)-carboxylat 136e

Nach AAV 2 wurden 240mg (1,1mmol) (-)-(R)-Menthylchloroformiat, 28mg (0,2mmol) AlCl₃, 132mg (1,0mmol) Phthalazin und 100mg (1,1mmol) TMSCN zu 340mg (1,0mmol, quant) 136e umgesetzt.

R_f: 0,14 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.1 (m, 18H, Menthyl), 4.84 (m, 1H, CH-O), 6.08 u. 6.11 (s, 1H, CH-CN), 7.18-7.42 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.7 (CH), 21.9 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.6 (CH), 31.5 (CH₃), 33.9 (CH₂), 40.6 (CH₂), 43.7 (CH), 47.0 (CH-CN), 80.1 (CH-O), 116.0 (CN), 120.8 (C_q,ar), 123.6 (C_q,ar), 126.6 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 128.5 (CH_ar), 131.1 (CH_ar), 140.5 (CH_ar), 150.9 (CO),

AAV 3 Alkylierung der Reissert-Verbindung

In einem unter Vakuum ausgeheizten und unter Argonüberdruck abgekühlten Schlenkkolben wurden 338 mg (1mmol) des Nitrils 136a in 50 ml trockenem THF gelöst. Nach dem die Lösung auf -78°C abgekühlt wurde, wurde sie tropfenweise mit 1,2 ml LDA-Lösung (1,8 M in THF/ Heptan/ Ethylbenzol; 2,2 mmol; 2,2 Äq.) versetzt. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden 1 mmol (1 Äq.) des betreffenden Alkylierungsmittels in 3 ml trockenem THF langsam über ½ Stunde zugetopft. Die Reaktionsmischung wurde noch ca. 6 h bei -78°C gerührt, wobei ein Farbumschlag von dunkelrot zu dunkelgrün zu beobachten war (DC-Kontrolle des Reaktionsablaufs). Anschließend wurde die Lösung bei -78°C mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und dann auf RT aufgetaut. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3x40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach der Reinigung mittels SC (CH₂Cl₂) wurden die Alkylierungsproduktes erhalten.

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.31 (t, 1 H, J = 12.6, ArCH); 3.60-3.95 (m, 1 H, ArCH); 4.70-5.00 (m, 1 H, CH-O); 5.37+5.47 (d+d, 1 H, J = 7.18+8.12); 6.60-7.50 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.9; 22.0; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 60.8 (C-CN); 78.1; 105.4 (CH-CH-N); 118.8 (CN); 124.3; 124.7; 127.0; 127.2 (CH_ar); 127.3; 127.6 (CH_ar); 127.9 (CH_ar); 128.0; 129.4 (CH_ar); 129.5; 130.7; 130.8; 132.9; 152.0 (CO)

1.1.31. HRMS (EI): C₂₈H₃₂N₂O₂

1.1.32. ber.: 428.2464

1.1.33.

1.1.34. gef.: 428.2465

1-Cyan-1-(3-methoxybenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138b

87% R_f = 0,68 (CH₂Cl₂) 0,27 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.28 (m, 1 H, ArCH); 3.61 (s, 3 H, OCH₃); 3.65-3.90 (m, 1 H, ArCH); 4.92 (m, 1 H, CH-O); 5.40 (d, 1 H, J = 7.74 Hz); 6.20 (s, 1H, CH_ar); 6.42 (d, J = 7.36, CH_ar); 6.65-6.85 (m, 2H, CH_ar); 6.94 (m, 1H, CH_ar); 7.0-7.5 (m, 4H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2 (CH₃); 20.9; 22.9; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 54.9 (OCH₃); 60.8 (C1); 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 113.7; 115.7; 118.8 (CN); 123.1; 124.4; 124.7; 127.2 (C_arH); 128.0 (C_arH); 128.8; 128.9 (C_arH); 129.4 (C_arH); 129.6; 134.3; 152.0 (CO); 159.0 (COCH₃).

1.1.35. HRMS (EI) C₂₉H₃₄N₂O₃:

1.1.36. ber.: 458.2569

1.1.37.

1.1.38. gef.: 458.2570

1-(4-Chlor)but-2-enyl-1-cyano-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138c

84% R_f: 0,31 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl

¹ H-NMR (CDCl₃): δ 0.59-2.17 (m, 18H, Menthyl), 2.87-2.69 (m, 1H, C_q-CH ₂-CH=), 3.19 (dd, J = 14.09, 7.81 Hz, 1Hm C_q-CH ₂-CH=), 3.86-3.55 (m, 2H, CH₂-Cl), 4.94-4.62 (m, 1H, CH-O), 5.50-5.31 (m, 1H, CH=CH-CH₂-Cl), 5.60 (d, J = 8.17 Hz, 1H, N-CH=CH), 5.80-5.64 (m, 1H, CH=CH-CH₂-Cl), 6.83 (d, J = 8.05 Hz, 1H, N-CH=CH), 6.95 (dd, J = 7.09, 1.77 Hz, 1H, CH_ar), 7.16-7.05 (m, 1H, CH_ar), 7.20 (dt, J = 6.80, 6.66, 1.62 Hz, 2H, CH_ar), 7.46 (d, J = 7.18 Hz, 1H CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.2 (CH₂), 26.5 (CH), 31.5 (CH), 34.0 (CH₂), 37.9 (CH₂), 38.4 (CH₂), 40.9 (CH₂), 47.1 (CH), 59.5 (C_q), 78.4 (CH-O), 105.5 (CHCH-N), 118.0 (CN), 124.8 (CH_ar.), 124.95 (CH_ar.), 125.1 (CH_ar.), 125.6 (C_q,ar), 126.8 (CH_ar.), 127.5 (CH_ar.), 127.8 (CH_ar.), 128.3 (CH_ar.), 129.0 (C_q,ar), 129.6 (CH_ar.), 131.6 (CH_ar.), 151.9 (CO),

1-Allyl-1-cyan-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138d

75% R_f: 0,56 (CyH/EE 95:5)

Farbloses Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 23 H), 2.70-2.85 (m, 1 H, =CHCH ₂), 3.15-3.35 (m, 1 H, =CHCH ₂), 4.75-4.95 (m, 1 H, CH-O), 4.95-5.15 (m, 2 H), 5.64 (m, 2 H), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3; 20.8; 22.0; 23.4; 26.5; 31.6; 34.2; 41.1; 45.7 (=CHCH₂); 47.3; 59.8 (C_q); 78.2 (CHO); 105.4 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 121.5 (=CH₂); 125-130 viele Signale; 152.0 (C=O).

1.1.39. HRMS (ESI) m/z: C₂₄H₃₀N₂O₂+H⁺

1.1.40. ber.: 379.2380

1.1.41.

1.1.42. gef.: 379.2380

AAV 4 Alkylierung der Reissert-Anionen mit Elektrophilen

1 mmol Reissert-Verbindung 136a und 1 mmol Elektrophil werden in einem Gemisch aus DMF und Et₂O gelöst (der Ether verhindert Gefrieren des DMF bei Kühlung mit Trockeneis und dient als Lösungsvermittler zwischen DMF und Mineralöl vom Natriumhydrid, kann bei Ar-beiten bei 0 °C auch wegfallen) und unter Schutzgas gerührt. Zu der Lösung wurde NaH (als 60% Dispersion in Mineralöl, an Luft abgewogen) gegeben. Die hellbraun trübe Suspension, welche bei 0 °C sichtbar Gas entwickelt, wird zwei Stunden im Eisbad gerührt. Durch Zugabe von Methanol wird eventuell noch vorhandenes NaH zersetzt. DMF wird abrotiert, der Rück-stand mit Toluol noch mal abrotiert. Einfacher kann das DMF entfernt werden, indem die Lö-sung mit DCM verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die DCM-Lös. wird noch mit 0,1 M HCl und ges. NaCl gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und einrotiert. Es bleibt ein braunes Öl, welches für R = Benzyl oder Allyl genügend rein für weitere Umsetzung ist. Reinigung kann durch Säulenchromatographie mit CyHex/EtOAc (7:3) oder Dichlormethan erfolgen.

1-Allyl-1-cyan-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138f

Nach AAV 4 wurden 1,696 g (5,00 mmol) 138a mit 606 mg (5,0 mmol) Allylbromid in 4 ml DMF + 1 ml Et₂O mit 202 mg (5,05 mmol) NaH (60% in Öl) bei -78 °C umgesetzt.

Farbloses Öl, 1,90 g (95%) mit 5% Edukt.

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 23 H), 2.70-2.85 (m, 1 H, =CHCH ₂), 3.15-3.35 (m, 1 H, =CHCH ₂), 4.75-4.95 (m, 1 H, CH-O), 4.95-5.15 (m, 2 H), 5.64 (m, 2 H), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3; 20.8; 22.0; 23.4; 26.5; 31.6; 34.2; 41.1; 45.7 (=CHCH₂); 47.3; 59.8 (C_q); 78.2 (CHO); 105.4 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 121.5 (=CH₂); 125-130 viele Signale; 152.0 (C=O).

1-Cyan-1-(2-methylallyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138g

Nach AAV 4 wurden 1,692 g (5,00 mmol) 136a mit 566 mg (6,25 mmol) Methallylchlorid in 5 ml DMF + 5 ml Et₂O mit 246 mg (6,15 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Nach SC 1,94g (99%).

Farbloses Öl, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0,6-2,2 (m, 21 H, Menthyl + Methyl), 2,71 (d, 1 H, J = 13,0, CH₂), 3,06 (d, 1 H, J = 13,0, CH₂), 4,53 (s, 1 H, =CH₂), 4,80(m, 2 H, =CH₂, CH-O), 5,63 (d, 1 H, J = 8,1, CHCH-N), 6,84 (d, 1 H, J = 7,9, CH_ar), 6,96 (m, 1H, CH_ar), 7,18 (m, 2 H, CH_ar), 7,54 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.6; 20.6; 21.8; 23.0; 23.3; 26.2; 31.3; 33.9; 40.8; 46.9; 47.6; 59.4 (C_q); 77.8 (CHO); 105.5 (CH-CH-N); 117.9 (CN); 118.9 (=CH₂); 124.4; 124.8; 126.7; 127.2; 128.7; 128.9; 129.2; 138.2 (=C_q); 151.7 (CO).

1.1.43. HRMS (EI): C₂₅H₃₂N₂O₂

1.1.44. ber.: 392,2464

1.1.45.

1.1.46. gef.: 392,2465

Chirale HPLC : 9,8 min (100%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 3 :97)

1-Cyan-1-(3-chlorpropyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138h

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 200 mg (0,98 mmol) 1-Chlor-3-iodpropan in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 41 mg (1,03 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Abdestillieren des Lösungsmittels, in 20ml Et₂O gelöst mit 2*10 ml Wasser waschen, Trocknen, Filtrieren über Kieselgel, Abdestillieren des Ethers lieferte 421 mg (101%) Produkt (10% Edukt).

Farbloses Öl, R_f = 0,74 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 25 H), 2.50-2.90 (m, 1 H), 3.20-3.50 (m, 2 H), 4.65-4.90 (m, 1 H, CH-O), 5.60 (m, 1 H, CHCH-N), 6.80-7.60 (m, 5H, 4*CH_ar + CHCH-N)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.0; 20.5; 21.7; 23.0; 26.1; 31.2; 33.8; 38.4; 40.7; 43.6; 46.9; 59.1 (C_q); 77.9 (CHO); 105.0 (CH-CH-N); 118.5 (CN); 125-130 viele Signale; 151.6 (C=O).

1-Cyan-1-(4-iodbutyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138i

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 310 mg 1,4-Diiodbutan in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 41 mg (1 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Die säulenchromatographische Reinigung lieferte ein Gemisch von 359 mg (69%) Produkt mit 40 mg (11%) Edukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,74 (CH₂Cl₂).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 23 H, Menthyl + Butyl); 2.56 (m, 1 H, Butyl); 3.04 (m, 2 H, Butyl); 4.86 (m, 1 H, CHO); 5.67 (d, 1 H, J = 8.10, CHCH-N); 6.94 (d, 1 H, J = 8.30, CHCH-N); 7.03 (d, 1 H, J = 8.90, CH_ar); 7.26 (m, 2 H, CH_ar); 7.52 (d, 1 H, J = 8.70, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 5.5 (-CH₂I); 16.3; 20.8; 21.9; 23.3; 24.0; 26.4; 31.4; 32.5; 34.0; 39.8; 40.9; 47.1; 59.6; 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 118.8 (CN); 124.6; 125.0; 126.5; 127.6; 128.2; 129.0; 129.3; 151.8 (CO).

1.1.47. HRMS (EI): C₂₅H₃₃IN₂O₂

1.1.48. ber.: 520.1587

1.1.49.

1.1.50. gef.: 520.1587

1-Cyan-1-(3-iodpropyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138j

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 435 mg 1,3-Diiodpropan (1,47 mmol) in 1 ml DMF + 0,5 ml Et₂O mit 51 mg (1,28 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. SC (30*275, DCM) lieferte ein Gemisch von 322 mg (64%) Produkt mit 28 mg (8%) Edukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 21 H , Menthyl + Propyl); 2.70 (m, 1 H, Propyl); 3.00 (m, 2 H, Propyl); 4.84 (m, 1 H, CHO); 5.65 (d, 1 H, J = 8.31, CHCH-N); 6.94 (d, 1 H, J = 8.12, CHCH-N); 7.01 (d, 1 H, J = 8.12, CH_ar); 7.25 (m, 2 H, CH_ar); 7.53 (d, 1 H, J = 8.13, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 4.4 (-CH₂I); 16.2; 20.8; 21.9; 23.2; 26.3; 27.0; 31.4; 33.9; 40.9; 47.1; 59.1; 78.2; 105.2 (CH-CH-N); 118.6 (CN); 124.5; 125.1; 126.4; 127.6; 128.0; 128.9; 129.4; 151.7 (CO)

1-Cyan-1-butyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138k

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 188 mg 1-Iodbutan (1,00 mmol) in 1,5 ml DMF + 0,5 ml Et₂O mit 40 mg (1,00 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung ohne SC lieferte 375 mg (95%) fast reines Gemisch aus Produkt mit Eduktspuren.

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.60-2.20 (m, 31 H , Menthyl + Butyl); 2.53 (m, 1 H, Butyl); 4.84 (m, 1 H, CHO); 5.63 (t, 1 H, J = 6.89, CHCH-N); 6.97 (m, 2 H); 7.23 (m, 2 H); 7.52 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 13.7; 16.1; 20.7; 21.9; 22.0; 23.2; 25.0; 26.3; 31.4; 34.0; 40.9; 47.1; 59.9; 77.8; 105.2 (CH-CH-N); 119.1 (CN); 124.6-129.1 (Aromaten, nicht zuzuordnen); 151.8 (CO)

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

Nach AAV 4 wurden 1,695 g (5,00 mmol) 136a mit 368 mg (5,04 mmol) Benzylchlorid in 3 ml DMF + 2 ml Et₂O mit 210 mg (5,25 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Auf-arbeitung lieferte 2,288 g (107%) Rohprodukt, welches durch SC (40*335, DCM, EV 380-600ml) gereinigt wurde: 1,93 g (90%) Produkt mit 0,14 g (8%) Edukt verunreinigt.

Analytische Daten entsprechen 138a

Chirale HPLC: 9,4 min + 10,9 min + 11,4 min (90% + 4% + 5%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 3:97)

1-Cyan-1-(2-brombenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138l

Nach AAV 4 wurden 1,35 g (4,0 mmol) 136a mit 825 mg (4,0 mmol) 2-Brombenzylchlorid in 3 ml DMF + 1 ml Et₂O bei mit 161 mg (4,0 mmol) NaH (60% in Öl) bei -30 °C umgesetzt. Aufarbeitung lieferte 2,14 g Rohprodukt, welches durch SC (40*345, DCM) gereinigt wurde: 1,667 g (82%) Reinprodukt mit Eduktspuren.

Hellgelbes Öl, R_f = 0,84 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.46 (m, 1 H, ArCH); 3.95 (m, 1 H, ArCH); 4.86 (m, 1 H, CH-O); 5.56 (d, 1 H, J = 7.93); 6.70-7.50 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1; 20.9; 22.0; 23.1; 26.4; 31.5; 34.0; 41.0; 43.8; 47.0; 47.1; 53.5; 60.9; 78.2; 105.9 (CH-CH-N); 118.4 (CN); 124.5-132.9 (Aromaten); 151.9 (CO).

1-Cyan-1-(3-methoxybenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138m

Nach AAV 4 wurden 1,692 g (5,00 mmol) 136a mit 1,946 g (6,58 mmol) 3-Methoxybenzyl-bromid (68%ig) in 5 ml DMF + 5 ml Et₂O mit 241 mg (6,03 mmol) NaH (60% in Öl) umge-setzt (in 2 h von -20 °C auf 0 °C erwärmt). Bei 6 mbar und 60 °C wurden Kresolmethylether und DMF abdestilliert, der Rückstand wurde in 25 ml DCM gelöst und mit 2*25 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, das DCM abdestilliert und der Rückstand über 35 g KG in einer konischen Säule mit DCM eluiert, wobei aus den Produktfraktionen nach Einengen 2,846 g (124%) gewonnen wurden. Erneute Chromatographie über 200 g KG mit DCM in einer Säule 40*350 (EV = 540-1000 ml) gab 2,040 g (89%) Reinprodukt.

Farbloses Öl, R_f = 0,68 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.28 (m, 1 H, ArCH); 3.61 (d, 3 H, OCH₃); 3.65-3.90 (m, 1 H, ArCH); 4.92 (m, 1 H, CH-O); 5.39+5.47 (d+d, 1 H, J = 7.74+8.12); 6.20+6.26 (s+s, 1H, CH_ar); 6.42 (d, J = 7.36, CH_ar); 6.65-6.85 (m, 2H, CH_ar); 6.94 (~t, 1H, CH_ar); 7.0-7.5 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.9; 22.9; 23.2; 26.5; 31.5; 34.1; 41.0; 46.0 (CH₂Ph); 47.1; 54.9 (OCH₃); 60.8 (C1); 78.1; 105.3 (CH-CH-N); 113.7; 115.7; 118.8 (CN); 123.1; 124.4; 124.7; 127.2 (C_arH); 128.0 (C_arH); 128.8; 128.9 (C_arH); 129.4 (C_arH); 129.6; 134.3; 152.0 (CO); 159.0 (COCH₃).

1.1.51. HRMS (EI): C₂₉H₃₄N₂O₃

1.1.52. ber.: 458.2569

1.1.53.

1.1.54. gef.: 458.2570

Chirale HPLC: 10,6 min (96%; 0,5 ml/min Isopropanol/Hexan 5:95)

1-Cyan-1-(2-brommethylbenzyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138n

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 136a mit 324 mg (1,23 mmol) α, α’-Dibrom-o-xylol in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 48 mg (1,20 mmol) NaH (60% in Öl) umgesetzt, wobei weitere 1,5 ml Et₂O zugesetzt wurden damit das Gemisch nach Ausfallen von Salz rührbar bleibt. SC (30*275, DCM) lieferte ein Gemisch aus 350 mg (67%) Produkt und 39 mg (12%) Edukt.

Weißer Schaum, R_f = 0,77 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.7-2.3 (m, 18 H, Menthyl); 3.40-3.70 (m, 2 H, ArCH₂); 3.70-4.00 (m, 1 H, ArCH₂); 4.10-4.20 (m, 1 H, ArCH₂); 4.70-5.10 (m, 1 H, CH-O); 5.70+5.73 (d+d, 1 H, J = 8.31+8.50); 6.80-7.40 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1; 20.8; 21.9; 23.0; 26.3; 31.3; 33.9; 40.0; 40.9; 47.0 (CH₂Ph); 61.0 (C1); 78.0; 105.7 (CH-CH-N); 117.7 (CN); 124.3; 124.8; 126.3; 126.7; 127.6; 128.9; 129.6; 130.5; 131.4; 132.9; 138.0; 151.7 (CO).

1-Cyan-1-benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 138a

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 230 mg (1,00 mmol) TEBA in 0,7 ml DMF + 0,3 ml Et₂O mit 40 mg (1,00 mmol) NaH (60% in Öl) bei 0 °C umgesetzt. Nach Auftauen über Nacht wurde mit MeOH gequencht, mit 20 ml Et₂O versetzt und mit 2*10 ml H₂O, 5 ml 0,1 M HCl und 5 ml 0,1 M NaOH gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungmittel am Rotationsverdampfer entfernt. SC (30*330, EtOAc/CyHex 3:7) lieferte ein Gemisch von 298 mg (69%) Produkt mit 94 mg (28%) Edukt verunreinigt.

Klares hellgelbes Öl, R_f = 0,84 (EtOAc/CyHex 3:7). NMR wie 138a.

Kohlensäure-(-)-menthylester-isochinolin-1-yl-phenyl-methylester 138o

Nach AAV 4 wurden 338 mg (1,00 mmol) 45a mit 114 mg (1,1 mmol) Benzaldehyd (ohne Reinigung aus Flasche) in 0,8 ml DMF mit 43 mg (1,1 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung und SC (30*330, DCM) lieferte 324 mg Produkt (73%).

Gelbes Öl, R_f = 0,61 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.60-2.15 (m, 18 H, Menthyl); 4.57 (m, 1 H, CH-O); 7.27 (m, 3 H); 7.35-7.65 (m, 6 H); 7.71 (m, 1 H); 8.24 (m, 1 H); 8.57 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2; 20.8; 22.0; 23.2; 25.8; 26.9; 31.4; 34.1; 40.8; 47.1; 79.4; 120.8; 124.5; 125.6; 127.2; 127.4; 127.5; 128.2; 128.3; 129.6; 136.5; 137.7; 141.5; 154.3; 156.8. (Aromaten-Signale teilweise doppelt so daß keine Zuordnung möglich)

Kohlensäure-(-)-menthylester-isochinolin-1-yl-(4-methoxy-phenyl)-methylester 138p

Nach AAV 4 wurden 339 mg (1,00 mmol) 136a mit 144 mg (1,06 mmol) Anisaldehyd (ohne Reinigung aus Flasche) in 2 ml DMF mit 41 mg (1,0 mmol) NaH (60% in Öl) bei RT umgesetzt. Aufarbeitung und SC (30*330, CyHex/EtOAc 7:3) lieferte 202 mg Produkt (45%)

Gelbes Öl, R_f = 0,73 (CyHex/EtOAc 7:3)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.50-2.10 (m, 18 H, Menthyl); 3.69 (s, 1 H, OCH₃); 4.51 (m, 1 H, CH-O); 6.82 (d, 2 H, J = 8.12); 7.36 (m, 1 H, J = 7.75); 7.40-7.52 (m, 2 H); 7.57 (m, 2 H); 7.75 (m, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 8.56 (m, 1 H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.9; 20.7; 21.9; 23.1; 25.7; 26.9; 31.3; 34.1; 40.7; 47.0; 55.1; 78.7; 113.9; 120.7; 124.6; 125.6; 127.3; 127.4; 129.4; 129.8; 136.6; 141.6; 154.5; 157.0; 159.6. (Aromaten-Signale teilweise doppelt so daß keine Zuordnung möglich)

2-(1 S )-Menthyloxycarbonyl-1,2-dihydroisochinolin-1-carbonsäureamid 144

1,05g (3,1 mmol) des Nitrils 136a wurden in 20 ml Aceton gelöst und unter Eiskühlung mit 5 ml 25%iger Ammoniak-Lösung und 7 ml 30%iger H₂O₂ (60 mmol) versetzt und 2 h weiter bei 0°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 6,30 g (60 mmol) Natriumhydrogensulfit in 20 ml Wasser langsam zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 0°C stieg. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand 5x mit je 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (CyH / EE 1:1) und ergab 930 mg (2,61 mmol; 84%) 144 als gelben Feststoff.

R_f: 0,31(CyH/EE 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.17(m, 18H, Menthyl), 4.94-4.62 (m, 1H, CH-O), 6.34-5.65 (m, 4H, NH₂, CH=CH-N; C(O)-CH-N), 7.41-6.92 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.0 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.241 (CH₂), 47.2 (CH), 58.5 (CH), 77.5 (CH-O), 107.8 (CH=CH-N), 125.0 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 128.8(CH_ar), 129.9 (C_q,ar), 153.1 (CO₂), 172.0 (C(O)NH₂)

1.1.55. HRMS (EI) m/z: C₂₁H₂₈N₂O₃

1.1.56. ber.: 356,20999

1.1.57.

1.1.58. gef.: 356,20996

2-(1 S )-Menthyloxacarbonyl-1-aminomethyl-1,2-dihydroisochinolin 149

Zu einer Lösung von 340 mg (1 mmol) Nitril 136a in 30 ml tockenem Ethanol wurden 25 mg Nickel-(II)-Chlorid (0,1 mmol; 0,1 Äq.) gegeben und die Lösung bei RT für 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 266 mg Natriumborhydrid (7 mmol; 7 Äq.) in fünf gleichen Portionen langsam zugegeben (Vorsicht, starke Schaumbildung!). Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Lösung unter reduziertem Druck auf 1/10 eingeengt und mit 60ml Essigester aufgenommen. Nach zweimaligem Waschen mit je 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Säulenschromatographische Reinigung ergab 220 mg (0,64 mmol; 64%) des Amins 149 als gelbes Öl.

R_f: 0,13(CyH/EE 1:1)

braunes Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.11(m, 18H, Menthyl), 2.59-2.99- (m, 1H, CH₂-NH₂), 3.49 (ddd, J = 19.11, 13.78, 7.26 Hz, 1H, CH₂-NH₂), 4.51-4.94- (m, 1H, CH-O), 5.68-5.35 (m, 1H, CH-CH₂), 5.70-6.00 (m, 1H, CH=CH-N), 6.77-7.35 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.2 (CH), 30.9 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH₂-CH-N), 54.0 (CH₂-NH₂), 76.3 (CH-O), 108.1 (CH=CH-N), 124.3 (CH_ar), 124.9 (C_q,ar), 126.5 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 130.7 (C_q,ar), 153.2 (CO)

1.1.59. HRMS (EI) m/z: C₂₁H₃₀N₂O₂

1.1.60. ber.: 342,23073

1.1.61.

1.1.62. gef.: 342,23077

(1R)-Menthyloxycarbonyl-1-(aminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 151

0.7 g (2 mmol) des Amids 14 wurden in THF abs. gelöst und die Lösung mit einem Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 0.63 g (16 mmol) NaBH₄ zugegeben. Dabei enstand eine weiße Suspension. Danach wurden mit einer Spritze 2.1 mL (17 mmol) BF₃ ^. Et₂O zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit 5 mL 3M HCl versetzt und erneut über Nacht gerührt. dabei setzte sich ein rötlicher Feststoff ab. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Mischung wurde mit festem KOH basisch gemacht und 4x mit 50 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Zurück blieb eine ölige Substanz, die mittels Flash-Säulenchromatographie (CH₂Cl₂:Aceton = 7:3) gereinigt wurde.

Ausbeute: 0.39 g (1.1 mmol, 55 %)

R_f = 0.23 (CH₂Cl₂)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =0.89 – 2.16 (18 H, m, 18 x CH-Menthyl), 2.80 (2 H, d, J = 12.9 Hz, NH ₂), 2.98 (2 H, d, J = 5.4 Hz, CH ₂CH₂-N), 3.41 (2 H, m, CH ₂NH₂), 4.22 – 4.16 (2 H, m, CH₂CH ₂-N), 4.63 (1 H, m, O-CH-Menthyl), 4.98 – 5.40 (1 H, m, NH₂CH₂-CH-N), 7.17 (2 H, m, C_ar-H), 7.18 (2 H, m, C_ar-H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 20.7 (CH₃), 22.0 (2 x CH₃), 24.3 (CH₂), 29.2 (CH(CH₃)₂), 29.6 (CH₂CH₂-N), 31.4 (CH-CH₃), 34.3 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.4 (CH₂ CH₂-N), 49.5 (CH-CH₂-NH₂), 55.0 (CH-iPr), 57.8 (CH₂-CH-N), 75.4 (CH-O-CO), 126.0 (CH_ar), 126.7 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.5 (CH_ar) 127.6 (C_q,ar), 128.7 (C_q,ar), 134.9 (C_q,ar)

2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin-11-carbamid 154

461 mg (0,97 mmol) 138m wurden in 10 ml Et₂O gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 10 ml 6,6 M HCl in Et₂O versetzt. Nach neun Tagen war keine Veränderung zu erkennen. Daher wurde der Ether verdampft und der Rückstand in 20 ml 6,6 M HCl in Et₂O gelöst. Nach fünf Tagen bei 0 °C war ein weißer Niederschlag ausgefallen. Dieser wurde nach Abdestillieren des Ethers in DCM/MeOH (9:1) gelöst, aus der Lösung fielen beim Abkühlen auf -24 °C 50 mg weißer Feststoff aus. Die überstehende Lösung wurde konzentriert und der Rückstand chro-matographisch gereinigt (SC 30*230, DCM/MeOH 9:1): 50 mg (17%) + 178 mg (62%).

Weißes Pulver, R_f = 0,67 (DCM/MeOH 9:1).

Fp = 249-251 °C (aus MeOH)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.65 (d, 1 H, J = 15.86); 3.11 (q, 2 H, J =); 3.38 (d*d, 1 H, J = 16.06+5.29); 3.60 (s, 3 H, OCH₃); 4.40 (d, 1 H, J = 4.53); 6.51 (d, 1 H, J = 2.26); 6.65 (d*d, 1H, J = 8.31+2.64); 6.92 (m, 1 H); 7.04 (m, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.50); 7.15 (m, 1H, NH); 7.32 (m, 1H, NH); 7.44 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 38.2 (CH₂); 40.5 (CH₂); 50.2 (CH); 55.3 (OCH₃); 59.4 (C_q); 112.8 (CCOCH₃); 113.8 (CCOCH₃); 125.0 (C_arH); 126.3 (C_arH); 127.3 (C_arH); 127.7 (C_arH); 129.7; 131.5 (C_q); 133.6 (C_q); 135.6 (C_q); 138.2 (C_q); 157.9 (COCH₃); 177.1 (CONH₂)

MS: 295 (MH⁺, 100%), 250 (M⁺-CH₂NO, 40%)

N-((-)-Menthyloxycarbonyl)-2-Methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo[a,e]cycloocten-5,11-imin-11-carbonitril 157

235 mg (0,51 mmol) 138m wurden in 10 ml DCM gelöst und mit 60 µl (0,53 mmol) Methyl-triflat versetzt. Nach 12 Tagen bei RT hatte sich etwas farbloser Feststoff abgesetzt, welcher durch Zugabe von etwas MeOH gelöst werden konnte. Waschen mit 5 ml ges. NaHCO₃ und Abdestillieren des DCM ergab 201 mg hellgelben Schaum, welcher durch SC (30*260, DCM, EV = 280-420 ml) gereinigt wurde: 152 mg (65%) Produkt.

Fast farbloses Öl, R_f = 0,70 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5 – 2.3 (m, 18H, Menthyl); 2.91 (d, 1 H, J = 16.5, ArCH); 3.21 (m, 1 H, ArCH); 3.58 (m, 1 H, ArCH); 3.72 (s, 3 H, OCH₃); 4.07 (m, 1 H, ArCH); 4.76 (m, 1 H, CH-O); 5.75 (m, 1H, CH-N); 6.50 (s, 1H); 6.76 (~d, 1 H, CH_ar); 7.00-7.15 (m, 2H, CH_ar); 7.22 (t, 1H, J = , CH_ar); 7.30 (t, 1H, ); 7.70-7.80 (m, 1H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.9; 20.6; 22.0; 23.2; 26.1; 31.4; 34.1; 36.5; 41.1; 47.1; 51.8; 55.1 (OCH₃); 77.5; 113.1; 113.5; 120.6 (CN); 126.7-133.6 (doppelter Datensatz, nicht unterscheidbar); 154.8; 155.6; 158.6 (COCH₃).

7-Brom-2-brommethyl-6-methoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2 H [1,3]oxazino[4,3- a ]isochinolin-4-on-11b-carbonitril 159a

385 mg (1,0 mmol) 138f wurden in 7 ml DCM + 0,5 ml (12 mmol) MeOH gelöst und im Eis-bad unter Ar gerührt. Eine Lösung von 332 mg (2,1 mmol) Brom in 2 ml DCM wurde wäh-rend 15 min zugetropft und anschließend weitere 15 min gerührt. Die gelbe Lösung wurde mit 3*10 ml Wasser und 10 ml ges. NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und das DCM abdestilliert, wobei 634 mg hellgelbes Öl zurückblieben. Beim Lösen in EtOAc/CyHex (3:7) fiel feinkri-stalliner weißer Feststoff aus. Dieser wurde als Suspension auf eine Säule 30*330 gebracht und mit EtOAc/CyHex (3:7) eluiert (Elutionsvolumen 500-700 ml). Abdestillieren des Lö-sungsmittels lieferte 151 mg weißen Schaum, der aus etwa 5 ml EtOAc heiß umkristallisiert wurde und dabei 97 mg (23%) Kristalle lieferte.

Farblose klare Kristalle,

R_f = 0,46 (CyHex/EtOAc 7:3)

Fp = 207-209 °C (Zersetzung)

¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ = 2.27 (d*d, 1 H, J = 12.08, 1.89, 11.90); 3.35 (d*d, 1 H, J = 2.83, 10.96, 3.02); 3.43 (s, 3 H, OCH₃); 3.81-4.01 (m, 2 H, CH₂Br); 5.11 (m, 1 H); 5.65 (d, 1 H, J = 2.26); 6.07 (d, 1H, J = 2.26); 7.50-7.71 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (DMSO-d₆): δ = 36.0 (CH₂); 38.8 (CH₂); 45.8 (CHBr); 52.9 (C_q); 57.7 (OCH₃); 74.6 (CH-O); 84.9 (C-O CH₃); 120.5 (CN); 127.3 (C_arH); 130.5 (C_{ar, q}); 131.2 (C_arH); 131.6 (C_arH); 131.9 (C_arH); 132.7 (C_{ar, q}); 151.7 (CO)

Chirale HPLC : 28,1 min (100%, Isopropanol/Hexan 20 :80)

EA: C₁₅H₁₄N₂O₃

ber.:

C: 41,89

H: 3,23

N: 6,52

Br: 37,16

gef.:

C: 41,97

H: 3,48

N: 6,81

Br: 33,60

7-Brom-2-brommethyl-2-methyl-6-methoxy-1,6,7,11b-tetrahydro-2 H [1,3]oxazino[4,3- a ]isochinolin-4-on-11b-carbonitril 159b

393 mg (1,00 mmol) 138g wurden in 5 ml DCM + 0,4 ml (10 mmol) MeOH gelöst und im Eisbad gerührt. 711 mg (2,00 mmol) Pyridiumhydrobromid-Perbromid (90% technisch) wurden zugegeben und die Lösung 45 min bei 0 °C gerührt, anschließend mit je 5 ml ges. NaHCO₃, 5% Na₂S₂O₃ und ges. NaCl gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit 10 ml DCM reextrahiert und die vereinten organischen Phasen getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. SC (30*255, DCM, EV = 410-570 ml) lieferte 292 mg (66%) weißen Schaum, der beim Zerkleinern mit einem Spatel zu Pulver zerfällt.

Weißes Pulver

R_f = 0,31 (CH₂Cl₂)

Fp = 160-162 °C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.99 (s, 1 H, CH₃); 2.72 (q, 2 H, J = 14.16, 17.00, 14.16, CH₂); 3.51 (q, 2 H, J = 10.76, 22.48, 10.95, CH₂Br); 3.53 (s, 3 H, OCH₃); 5.21 (d, 1 H, J = 2.27); 6.08 (d, 1 H, J = 2.27); 7.35-7.55 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 25.8 (CH₃); 41.3 (CH₂); 44.0 (CH₂Br); 44.4 (CHBr); 50.6 (C_q); 57.5 (OCH₃); 79.1 (C-O); 83.9 (C-O); 119.3 (CN); 126.1 (C_ar); 130.0 (C_ar); 130.2 (C_ar); 130.3 (C_ar); 130.8 (C_ar); 131.2 (C_ar); 152.0 (CO)

Chirale HPLC : 22,5 min (100%, Isopropanol/Hexan 20 :80)

EA: C₁₆H₁₆Br₂N₂O₃

ber.:

C: 43,27

H: 3,63

N: 6,31

Br: 35,98

gef.:

C: 43,28

H: 3,78

N: 6,20

Br: 33,99

AAV 5: Halocyclisierungen mit Reissert folgeprodukten

0,56 mmol des Carbonsäureamids 144 oder des Amins 149 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der klaren Lösung wurde 510 mg (2 mmol; 2Äq.) elementares Jod gegeben. Die nun tiefdunkelrote Reaktionsmischung wurde mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und das entstandene Zweipahsengemisch intensiv über Nacht gerührt. Der Überschuß an Jode wurde durch Zugabe von 20 ml einer gesättigten Natriumsulfitlösung entfernt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x 40 ml), die vereinten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch.

(1R)-Menthyl- 8-iodo-11-oxo-10,12-diazatricyclo-[7.2.1.0 ^2,7 ]-dodeca-2,4,6-trien-12-carboxylat 160a ChB204 (207)

98% R_f: 0,22 (CyH/EE 1:1)

braunes Öl

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.79-2.13 (m, 18 H, Menthyl), 4.60-4.78 (m, 1H, CH-O), 5.23-5.31 (m, 1H, CH-N), 5.93-6.12 (m, 1H, N-CH-N), 7.23-7.75 (m, 5H, CH_ar, CH-I)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 15.7 (CH₃), 20.2 (CH₃), 21.4 (CH₃), 22.6 (CH₂). 25.1 (CH-I), 31.4 (CH), 34.0 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.1 (CH), 59.8 (CH-C=O), 70.0 (N-CH-N), 76.7 (CH-), 127.1 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 130.2 (CH_ar), 133.9 (C_q,ar), 140.5 (C_q,ar), 156.4 (CO₂), 175.8 (CO)

(1R)-Menthyl-8-iodo-10,12-diazatricyclo-[7.2.1.0 ^2,7 ]-dodeca-2,4,6-trien-12-carboxylat 160b ChB208

21% Rf: 0,21(DCM/Aceton 7:3)

braunes Öl,

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.75-2.15 (m, 20H, Menthyl, CH₂-NH), 4.44-4.86 (m, 1H, CH-O), 5.77-6.05 (m, 1H, CH-N), 6.77-7.65(m, 6H, CH_ar, CH-I, N-CH-N)

AAV 6: Cyclisierungen mit Grignard -Reagenzien

Die alkylierte Reissert-verbindung 138 (1,00 mmol) wurde in 5 ml trockenem Diethylehter gelöst. Das entsprechende Grignard-Reagenz (3,00 mmol bei einfache Addition, 4,00 mmol bei doppelter Addition; als Lösung in Diethylether oder THF) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung hinzugefügt. Nach drei Stunden wurde die nun trüben Lösung zur Zerstörung von überschüssigem Grignard-Reagenz mit 5 ml Methanol vorsichtig versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene evaporiert und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Abtrennung der Nebenprodukte erfolgte durch Säulenchromatographie (EtOAc/Cyclohexan 1:1). Eine abschließende Reinigung konne in einigen Fällen durch Kristallisation aus Essigester durch Abdampfen des Lösungsmittels erreicht werden.

(1S,10bR)-10b-Allyl-1-ethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 165a

Fp: 168-175°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.18 (t, 3H, J = 7.41, CH₃), 1.90-2.20 (m, 2H, Ethyl), 2.39 (dq, 2H, J = 14.37, 14.36, 14.36, 7.19 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 2H, =CH₂), 5.66-5.82 (m, 2H, =CH-, NH), 5.86 (d, 1H, J = 7.43 Hz, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.42 Hz), 7.06-7.14 (m, 2H, CH_ar), 7.15-7.26 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.2 (CH₃), 24.1 (CH₂), 39.7 (CH₂), 63.5 (C_q), 64.3 (CH), 107.7 (CH), 118.7 (CH₂), 122.2 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 126.7 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 131.1 (C_q); 132.6 (CH_ar), 134.8 (C_q), 157.1 (CO)

(1S,10bR)-10b-Benzyl-1-ethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 165b

Fp: 224-226°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.19 (t, 3H, J = 7.39, CH₃), 2.00-2.30 (m, 2H, Ethyl CH₂), 2.69 (d, 1H, J = 13.12 Hz, Ar-CH₂), 3.06 (d, 1H, J = 13.13 Hz, Ar-CH₂); 4.14 (dd, J = 10.82, 2.30 Hz, 1H); 5.23 (d, 1H, J = 7.48), 6.57 (d, 1H, J = 7.47), 4.60-6.20 (br s, 1H, NH), 6.63-6.70 (m, 2H, CH_ar), 6.81-6.89 (m, 1H, CH_ar), 6.98-7.06 (m, 2H, CH_ar), 7.09-7.17 (m, 1H, CH_ar), 7.17-7.26 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.4 (CH₃), 24.0 (CH₂), 43.0 (ArCH₂), 64.6 (C_q), 66.0 (CH), 106.7 (CH), 123.1 (CH_ar), 123.1 (CH_ar), 124.8 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 130.7 (CH_ar), 132.3 (C_q), 133.5 (C_q), 135.5 (C_q), 157.6 (CO)

10b-Butyl-1,1-dimethyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 166b

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.76 (t, 3 H, J = 7,22, CH₃); 0.95-1.25 (m, 3 H, Butyl); 1,21 (s, 3 H, CH₃); 1.35-1.70 (m, 2 H, Butyl); 1.61 (s, 3 H, CH₃); 1.90-2.10 (m, 1 H, Butyl); 5.56 (d, 1 H, J = 7.58 Hz); 5.60-6.00 (br s, 1H, NH); 6.86 (d, 1 H, J = 7.56 Hz); 6.92-7.04 (m, 2H, CH_ar); 7.04-7.18 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 13.9 (CH₃); 22.8 (CH₃); 23.1 (CH₂); 25.6 (CH₂); 27.6 (CH₃); 40.1 (CH₂); 63.8 (Cq); 67.9 (Cq); 105.3 (CH); 123.6 (CH); 124.4 (CH); 125.0 (CH); 126.1 (CH); 127.4 (CH); 132.2 (Cq); 132.3 (Cq); 157.6 (CO)

10b-Benzyl-1,1-dimethyl-1,10b-dihydro-2 H -imidazo[5,1- a ]isochinolin-3-on 166c

Fp: 237.0-237.5°C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.77 (s, 3H, CH₃), 2.77 (d, 1H, J = 12.65 Hz, Ar-CH₂), 3.34 (d, 1H, J = 12.66 Hz, Ar-CH₂), 4.40-5.60 (br s, 1H, NH), 4.93 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.56 Hz), 6.60-6.67 (m, 2H, CH_ar), 6.69-6.75 (m, 1H, CH_ar), 6.95-7.05 (m, 2H, CH_ar), 7.08-7.25 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 22.9 (CH₃); 27.6 (CH₃); 45.2 (CH₂); 64.2 (Cq); 69.1 (Cq); 104.8 (CH); 123.3 (CH); 124.8 (CH); 125.1 (CH); 126.1 (CH); 126.2 (CH); 127.3; 127.9; 130.8;L 131.0 (Cq); 133.2 (Cq); 135.9; 157.1 (CO)

1,1-Diallyl-10b-benzyl-1,2-dihydroimidazo[5,1-a]isochinolin-3(10b H )-on (166d)

Fp: 162-164 °C

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.45-2.56 (m, 1 H), 2.73-86 (m, 1H), 2.77 (d, J = 12.29, 1H, ArCH₂), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.31 (d, J = 12.41, 1H, ArCH₂), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 2H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.41-5.58 (m, 1H), 5.93-6.15 (m, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 7.59), 6.59-6.65 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.29-7,35 (m, 1H).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 39.5 (CH₂), 41.9 (CH₂), 46.3 (CH₂), 68.3 (Cq), 68.9 (Cq), 104.4 (CH); 119.3 (CH₂), 120.1 (CH₂), 123.0 (CH), 124.9 (CH), 125.2 (CH), 125.9 (CH), 126.2 (CH), 127.1 (CH), 127.8 (CH), 130.4 (Cq), 131.0 (CH), 131.2 (CH), 133.2 (CH), 133.5 (Cq), 135.2 (Cq), 157.3 (CO).

Die Reissert-Verbindung 136a (1.00 mmol) wurde in 20 ml trockenem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde eine Allylmagnesiumchlorid Lösung (2.0M in THF, 5ml, 10eq.) langsam zugetropft. Nach 2tägigem Rühren bei Rt wurde überschüssiges Grignard-Reagenz zu vorsichtige Zugabe von 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zerstört. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (DCM/acetone 8:2) und ergab 166a (120 mg, 0.568 mmol, 57%) als gelb-braunes Öl und 164 (75 mg, 0.33 mmol, 33%) als braunes Öl.

1,1-Diallyl-1,2-dihydroimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(10b H )-on 166a:

R_f: 0.44 (DCM/(CH₃)₂C=O 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): #SYMBOL#δ = 2.25 (dd, J = 14.02, 7.99 Hz, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 14.52, 5.95 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 19.73, 13.54 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.49 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.56-5.68 (m, 1H), 5.73-5.99 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.93 Hz, 1H, CH_ar), 6.97-7.17 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 40.4 (CH₂), 42.9 (CH₂), 60.2 (CH), 64.6 (C_q), 105.6 (CH), 119.4 (CH₂), 120.0 (CH₂), 122.8 (CH), 124.4 (CH), 125.7 (CH), 126.3 (CH), 127.9 (CH), 131.1 (CH), 132.4 (C_q), 132.7 (CH), 156.7 (C=O)

1.1.63. HRMS (EI) m/z: C₁₇H₁₈N₂O

1.1.64. ber.: 266,1419

1.1.65.

1.1.66. gef.: 266,1404

1-Allylimidazo[5,1- a ]isochinolin-3(2 H )-on 164:

R_f: 0.09 (DCM/(CH₃)₂C=O 8:2)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.59 (m, 2 H, CH ₂-CH=CH₂), 5.05-5.20 (m, 2 H, =CH₂), 5.85-6.00 (m, 1 H, -CH=CH₂), 6.19 (d, 1 H, J = 7.61 Hz, ), 7.11-7.27 (m, 3 H, CH_ar), 7.30 (d, 1 H, J = 7.61 Hz ), 7.50-7.55 (m, 1H, CH_ar), 11.26 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 30.4 (CH₂), 110.4 (C_q-NH), 111.8 (C_q), 115.4 (C_q), 117.3 (=CH₂); 120.3 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 125.9; 126.7 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 129.0 (C_q,ar), 132.8 (C_q,ar), 148.9 (C=O)

AAV 7: Reaktionen von N -Acylisochinoliniumsalzen mit elektronenreichen Arom a ten

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem Dichlormethan werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2,00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Lösung langsam gelb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2,00 mmol des entsprechenden elektronenreichen Aromaten in 20 ml Dichlormethan über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. das Lösungsmittels wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.

(1R)-Menthyl-1-(4-(dimethylamino)-naphthalen-1-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172a

57% hellgelber Schaum

R_f: 0,63(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.4-2.13 (m, 18H, Menthyl), 2.81 (s, 6H, N(CH ₃)₂), 4.50 (m, 1H, CH-O), 5.88 (d, J = 7.55 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.79-7.43 (m, 7H, CH_ar), 7.44-7.56 (m, 1H, CH_ar), 7.55-7.85 (m, 2H, CH_ar), 8.28 (d, J = 8.22 Hz, 1H, CH_ar), 8.37-8.96 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.4 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.4 (CH₂), 45.2 (CH), 46.6 , 54.3 (CH), 76.3 (CH), 105.6 (CH=CH-N), 114.3 (CH_ar), 123.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.3 (CH_ar), 126.0 (C_q,ar), 126.2 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.8 (C_q,ar), 133.8 (C_q,ar), 137.6 (C_q,ar), 137.9 (C_q,ar), 150.5 (C_q,ar), 153.7(CO),

EA: C₃₂H₃₈N₂O₂

ber.:

C: 79.63

H: 7.94

N: 5.80

gef.:

C: 79,50

H: 8,34

N: 5,57

1.1.67. HRMS (EI) m/z: C₃₂H₃₈N₂O₂

1.1.68. ber.: 482,29333

1.1.69.

1.1.70. gef.: 482,29337

(1R)-Menthyl-1-(2-hydroxy-4-morpholinophenyl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172b

70% weißer Schaum

R_f: 0,22 (DCM )

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.03 (dd, J = 5.42, 4.31 Hz, 4H, CH₂-N), 3.68-3.75 (m, 4H, CH₂-O), 4.57-4.80 (m, 1H, CH-O), 5.93 (t, J = 7.36, 7.36 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.14 (td, J = 8.47, 2.77, 2.77 Hz, 1H, CH_ar), 6.29-6.49 (m, 3H, CH_ar), 6.58 (dd, J = 11.00, 7.92 Hz, 1H, CH_ar), 6.93 (d, J = 7.44 Hz, 1H, CH=CH-N), 7.04-7.16 (m, 2H, CH_ar), 7.15-7.25 (m, 1H, CH_ar), 9.26 (s, 1H, OH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.1 (CH), 48.4 (CH₂-N), 52.2 (CH), 67.0 (CH₂-O), 78.0 (CH-O), 104.1 (CH_ar), 107.1 (CH=CH-N), 109.9 (CH_ar), 119.1 (C_q,ar), 123.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 131.3(CH=CH-N), 131.9 (C_q,ar), 152.1 (CO), 154.8 (C_q,ar), 155.1 (C_q,ar)

1.1.71. HRMS (EI) m/z: C₃₀H₃₈N₂O₄

1.1.72. ber.: 490,28316

1.1.73.

1.1.74. gef.: 490,28315

(1R)-Menthyl-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172c

42%, hellroter Schaum

R_f: 0,48(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 3.48 (s, 3H, N-CH₃), 4.70-4.85 (m, 1H, CH-O), 5.83 (dd, J = 7.61, 2.21 Hz, 1H, CH=CH-N), 5.88-5.99 (m, 1H, CH_ar), 6.00-6.17 (m, 1H, CH_ar), 6.18-6.34 (m, 1H, CH_ar), 6.37-6.54 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.30, 7.30 Hz, 1H, CH_ar), 6.97-7.37 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.2 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 36.1 (N-CH₃), 41.2 (CH₂), 47.3 (CH), 52.2 (CH), 107.6 (CH_ar), 107.9 (CH=CH-N), 108.2 (CH_ar), 120.4 (CH_ar), 121.6 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.4 (C_q,ar), 125.7 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 130.6 (C_q,ar), 132.6 (C_q,ar), 153.1 (CO)

EA: C₂₅H₃₂N₂O₂

ber.:

C: 75,88

H: 8,10

N: 6,81

gef.:

C: 76,49

H: 8,22

N: 7,14

1.1.75. HRMS (EI) m/z: C₂₅H₃₂N₂O₂

1.1.76. ber.: 392,24628

1.1.77.

1.1.78. gef.: 392,24632

(1R)-Menthyl-1-(4- tert -butyl-2-(pyrrolidin-1-yl)thiazol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172d

62%, gelber Schaum

R_f: 0,27(DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.01 (m, 27H, Menthyl+t-Butyl)3.22 (t, J = 6.35, 6.35 Hz, 4H, 2xCH₂), 3.36 (t, J = 6.54, 6.54 Hz, 4H, 2xCH₂-N), 4.62 (m, 1H, CH-O), 5.83 (d, J = 7.80 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.83 (s, 1H, CH-N), 7.02-6.95 (m, 1H, CH_ar), 7.06 (dt, J = 6.41, 6.40, 1.61 Hz, 2H, CH_ar), 7.22-7.10 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 25.7 (CH₂), 26.3 (CH), 29.7 (CH), 31.3 (CH₃), 34.2 (CH₂), 37.5 (C(CH₃)₃), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH), 48.9 (CH₂), 51.9 (CH), 76.6 (CH-O), 96.8 (CH=CH-N), 120.6 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 129.0 (C_q,ar), 133.9 (C_q,ar)

1.1.79. HRMS (EI) m/z: C₃₁H₄₃N₃O₂S

1.1.80. ber.: 521,30760

1.1.81.

1.1.82. gef.: 521,30763

(1R)-Menthyl-1-(6-hydroxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172e

33%, weißer Schaum

R_f: 0,57 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.62-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.74 (dq, J = 10.77, 10.77, 10.77, 4.40 Hz, 1H, CH-O), 5.77 (s, 2H, O-CH₂-O), 5.97 (t, J = 7.49, 7.49 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.10 (d, J = 11.52 Hz, 1H, CH_ar), 6.57-6.45 (m, 2H, CH_ar), 6.70 (dd, J = 11.45, 7.84 Hz, 1H, CH_ar), 6.99 (d, J = 7.70 Hz, 1H, CH_ar), 7.16 (dd, J = 11.77, 5.92 Hz, 2H, CH_ar), 7.25 (t, J = 7.05, 7.05 Hz, 1H, CH_ar), 9.16 (s, 1H, OH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.2 (CH), 52.6 (CH), 78.1 (CH-O), 100.1 (CH_ar), 101.0 (O-CH₂-O), 109.0 (CH=CH-N), 109.6 (CH_ar), 120.3 (C_q,ar-CH), 123.5 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 130.2 (C_q,ar), 132.0 (C_q,ar), 141.2 (C_q,ar-O), 148.0 (C_q,ar-O), 149.0 (C_q,ar-OH), 155.3 (CO)

EA: C₂₇H₃₁NO₅

ber.:

C: 72,14

H: 6,95

N: 3,12

gef.:

C: 72,27

H: 7,29

N: 3,09

1.1.83. HRMS (EI) m/z: C₂₇H₃₁NO₅

1.1.84. ber.: 449,22022

1.1.85.

1.1.86. gef.: 449,22021

(1R)-Menthyl-1-(thieno[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172f

39%, weißerSchaum

R_f: 0,44 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.51-2.02 (m, 18H, Menthyl), 4.04-4.11 (m, 2H, CH₂-O), 4.14 (d, J = 4.21 Hz, 2H, CH₂-O), 4.60 (dt, J = 10.82, 10.71, 3.93 Hz, 1H, CH-O), 5.82 (t, J = 7.44, 7.44 Hz, 1H, CH=CH), 5.89-6.00 (m, 1H, CH_ar), 6.49-6.77 (m, 1H, CH_ar), 6.80-7.31 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.6 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.1 (CH₂), 47.3 (CH), 51.3 (CH), 64.5 (O-CH₂-O), 76.6 (CH-O), 96.6 (CH=CH-N), 108.3 (C _ar,thiophen-CH), 118.9 (C_q,ar), 124.7 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 129.7 (C_q,ar), 132.2 (C_q,ar), 141.0 (C_q,ar-O), 152.4 (C_q,ar-O), 153.1 (CO)

EA: C₂₅H₂₉NO₄S

ber.:

C: 68,85

H: 6,84

N: 3,10

S: 7,07

gef.:

C: 68,25

H: 6,86

N: 3,09

S: 6,93

(1R)-Menthyl 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172g

75%, gelb-oranger Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =0.51-2.12 (m, 18H, Menthyl) 2.47 (s, 3H, C_q,ar-CH₃), 4.67-4.39 (m, 1H, CH-O), 5.88 (d, J = 7.96 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.63 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.93 (qd, J = 22.27, 7.39, 7.39, 7.17 Hz, 7H, CH_ar), 7.10 (d, J = 8.30 Hz, 1H, N-CH=CH), 7.57 (s, 1H, CH_ar), 7.75 (s, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =12.4 (CH₃), 16.3 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.3 (CH), 51.9 (CH), 76.0 (CH-O), 106.5 (C _ar,Indol-CH), 110.0 (CH=CH-N), 119.4 (CH_ar), 120.9 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 126.6 (C_q,ar), 126.9 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 132.7 (CH_ar), 132.8 (C_q,ar), 135.0 (C_q,ar), 151.8 (CO)

EA: C₂₉H₃₄N₂O₂

ber.:

C: 78,70

H: 7,74

N: 6,33

gef.:

C: 78,33

H: 7,99

N: 6,27

(1R)-Menthyl-1-(3-methyl-1H-indol-2-yl)isochinoline-2(1H)-carboxylat 172h

77%, brauner Feststoff

R_f: 0,68 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.49-2.18 (m, 18H, Menthyl), 2.23 (s, 3H, C_q,ar-CH₃), 4.63 (dq, J = 11.13, 10.95, 10.95, 4.29 Hz, 1H, CH-O), 5.85 (d, J = 7.54 Hz, 1H CH=CH-N), 6.80 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.90-7.15 (m, 8H, CH_ar), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 1H, CH_ar), 7.40 (dd, J = 7.20, 4.25 Hz, 1H, CH_ar), 7.48 (d, J = 7.58 Hz, 1H, CH=CH-N), 8.09 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 9.7 (CH₃), 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.6 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.4 (CH), 51.4 (CH), 77.3 (CH), 107.6 (CH_ar), 110.7 (CH=CH-N), 111.6 (C_q,Indol-CH₃), 118.8 (CH_ar), 119.1 (CH_ar), 121.6(CH_ar), 121.9 (CH_ar), 122.3(CH_ar), 125.0(CH_ar), 127.7, 128.2(CH_ar), 135.4 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 153.2 (CO),

1.1.87. HRMS (EI) m/z: C₂₉H₃₄N₂O₂

1.1.88. ber.: 442,26203

1.1.89.

1.1.90. gef.: 442,26205

(1R)-Menthyl-1-(5-(diphenylamino)thiophen-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172i

83%, gelb-grüner Schaum

R_f: 0,57 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.08 (m, 18H, Menthyl), 4.68 (dt, J = 10.68, 10.61, 4.24 Hz, 1H, CH-O), 5.83 (dd, J = 24.22, 7.81 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.24 (dd, J = 22.17, 3.73 Hz, 1H, CH_ar), 6.33 (d, J = 3.66 Hz, 1H, CH_ar), 6.55 (s, 1H, CH-C_q,Thiophen), 6.75 (dd, J = 7.11, 5.37 Hz, 1H, CH_ar), 6.83-7.07 (m, 8H, CH_ar), 7.07-7.26 (m, 7H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.6 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.4 (CH), 54.1 (CH), 76.8 (CH-O), 108.4 (CH=CH-N), 120.2 (CH_ar), 122.4 (CH_ar), 122.5 (CH_ar), 124.2 (CH_ar), 124.8 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 139.4 (C_q,ar), 147.7 (2xC_q,Ph-N), 150.9 (C_q,ar-CH), 152.783,

EA: C₃₆H₃₈N₂O₂S

ber.:

C: 76,83

H: 6,81

N: 4,98

S: 5,70

gef.:

C: 76,70

H: 6,84

N: 4,89

S: 5,62

(1R)-Menthyl-1-(2-(piperidin-1-yl)-4- p -tolylthiazol-5-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172j

66%, gelbes hochviskoses Öl

R_f: 0,38 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.62-2.13 (m, 20H, Menthyl + CH₂), 2.44 (s, 1H, CH ₃-Ph), 3.41 (s, 4H, 2x CH₂), 4.63-4.88 (m, 1H, CH-O), 5.92 (d, J = 7.81 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.90 (s, 1H, CH-C_q,Thiazol), 7.02 (dd, J = 14.59, 7.08 Hz, 2H, CH_ar), 7.16 (dd, J = 17.26, 7.28 Hz, 3H, CH_ar), 7.26-7.36 (m, 2H, CH_ar), 7.64-7.94 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 21.0 (CH₃), 21.9 (CH₃), 22.2 (CH₃), 23.1 (CH₂), 24.1 (CH₂), 25.1 (CH₂), 31.6 (CH), 34.5 (CH₂), 41.2 (CH₂), 49.1 (CH₂), 50.1 (CH), 52.8 (CH), 76.7 (CH), 100.0 (CH=CH-N), 125.9 (C_q,ar), 126.0 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 130.8 (C_q,ar), 132.8 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar),

1.1.91. HRMS (EI) m/z: C₃₅H₄₃N₃O₂S

1.1.92. ber.: 569,30760

1.1.93.

1.1.94. gef.: 569,30764

(1R)-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172k

83%, roter Schaum

R_f: 0,55 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.04 (m, 18H, Menthyl), 4.50-4.81 (m, 1H, CH-O), 5.89 (d, J = 7.68 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.53-6.75 (m, 1H, CH_ar), 6.80 (d, J = 5.73 Hz, 1H, CH_ar), 6.96-7.15 (m, 6H, CH_ar), 7.14-7.29 (m, 2H, CH_ar), 7.84 (dd, J = 15.96, 10.60 Hz, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.3 (CH), 51.3 (CH), 76.3 (CH-O), 108.7 (C _q,Indol-CH), 109.4 (CH_ar), 110.9 (CH=CH-N), 119.8 (CH_ar), 120.4 (CH_ar), 122.0 (CH_ar), 124.5 (CH_ar), 127.0 (CH_ar) (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 130.8 (C_q,ar), 132.2 (C_q,ar), 136.4 (C_q,ar), 153.1 (CO)

EA: C₂₈H₃₂N₂O₂

ber.:

C: 78,47

H: 7,53

N: 6,54

gef.:

C: 78,43

H: 7,75

N: 6,47

(1R)-Menthyl-1-(4-(diethylanilino)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172l

77%, gelbes hochviskoses Öl

R_f: 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.10 (m, 24H, Menthyl+ 2xCH₃), 3.18 (q, J = 7.01, 7.01, 6.98 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.64 (dt, J = 10.79, 10.75, 4.27 Hz, 1H. CH-O), 5.79 (dd, J = 14.50, 7.84 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.42 (d, J = 8.62 Hz, 2H, CH_ar), 6.73 (t, J = 7.32, 7.32 Hz, 1H, CH_ar), 7.04 (ddd, J = 26.80, 14.16, 5.75 Hz, 7H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (CH₃), 16.4 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.3 (CH), 57.0 (CH), 108.2 (CH=CH-N), 111.10 (CH_{ar, Aniilin}), 124.6 (CH_ar), 124.9 (CH_ar), 125.9 (CH_ar), 126.5 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 130.7 (C_q,ar), 132.1 (C_q,ar), 147.1 (C_q,ar-NEt₂), 153.1 (CO)

1.1.95. HRMS (ESI) m/z: C₃₀H₄₁N₂O₂ (M+H₊)

1.1.96. ber.: 461,3163

1.1.97.

1.1.98. gef.: 461,3159

(1R)-Menthyl-1-(5-morpholino-3-phenyl-4- p -tolylthiophen-2-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172m

51%, weißer Schaum

R_f: 0,23 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53-2.10 (m, 18H, Menthyl), 2.15 (s, 3H, Ph-CH₃), 2.69 (m, 2H, 2x CH₂-N), 3.50 (t, J = 3.78, 3.78 Hz, 2H, 2xCH₂-O), 4.47-4.78 (m, 1H, CH-O), 5.82 (d, J = 7.87 Hz, 1H, CH=CH-N), 6.16 (s, 1H, N-CH-C_q,Thiohen), 7.55-6.52 (m, 14H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.1 (CH₃), 21.2 (CH₃), 22.2 (CH₃), 23.1 (CH₂), 25.8 (CH), 31.6 (CH), 34.5 (CH₂), 45.0 (CH₂), 50.1 (CH), 52.8 (CH₂-N), 53.7 (CH), 66.7 (CH₂-O), 76.8 (CH), 107.8 (CH=CH-N), 124.7 (CH_ar), 126.2 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.3 (2xCH_ar), 129.9 (2xCH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 136.6 (C_q,ar), 150.6 (CO),

1.1.99. HRMS (ESI) m/z: C₄₁H₄₆N₂O₃S (M+H⁺)

1.1.100. ber.: 647,3312

1.1.101.

1.1.102. gef.: 647,3302

(1R)-Menthyl-4-bromo-1-(4-(diethylanilino)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172n

70%, farbloses Öl

R_f: 0,54 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.07 (m, 24H, Menthyl+ 2xCH₃), 3.20 (q, J = 7.03, 7.03, 6.96 Hz, 4H, 2xCH₂), 4.55-4.77 (m, 1H, CH-O), 6.42 (t, J = 8.45, 8.45 Hz, 3H, CH_ar+N-CH), 6.83-7.08- (m, 3H, CH_ar), 7.20 (td, J = 14.37, 5.93, 5.93 Hz, 3H, CH_ar), 7.46 (d, J = 7.60 Hz, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.5 (CH₃), 16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.3 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.2 (CH), 57.2 (CH), 77.1 (CH), 103.6 (C_q-Br), 111.1 (CH=CH-N), 124.6 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 129.9 (C_q,ar), 147.2 (C_q,ar-NEt₂), 152.4 (CO)

(1R)-Menthyl-4-bromo-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172o

93%, zart roter Schaum

R_f: 0,62 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.04 (m, 18H, Menthyl), 4.73 (ddd, J = 23.73, 11.37, 5.66 Hz, 1H, CH-O), 6.32 u. 6.50 u. 6.57 (3xs, zus. 1H, N-CH), 6.80 (d, J = 9.92 Hz, 1H, CH_ar), 7.05 (ddd, J = 35.13, 20.83, 12.86 Hz, 4H, CH_ar ), 7.15-7.36 (m, 3H, CH_ar), 7.51 (d, J = 7.58 Hz, 1H, CH_ar), 7.79 (d, J = 7.48 Hz, 1H, CH_ar), 7.91 (d, J = 12.53 Hz, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.2 (CH₂), 26.1 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.1 (CH), 51.5 (CH), 76.9 (CH), 101.1 (C_q-Br), 107.8 (C _q,Indol-CH), 111.0 (CH_ar,Indol), 120.0 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 124.6 (CH_ar), 124.7 (C_q,ar), 125.5 (C_q,ar), 126.5 (CH_ar), 127.9 (C_q,ar), 128.0 (CH_ar), 128.4 (CH_ar)

(1 R )-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-4-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 172p

82% Hellgelber Schaum

R_f: 0,42 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ =1H 0.51-2.13 (m, 18H, Menthyl), 4.86-4.55 (m, 1H, CH-O), 6.78-6.46 (m, 2H, CH_ar.), 6.86 (t, J = 9.66, 9.66 Hz, 1H, CH_ar.), 7.14 (ddq, J = 13.97, 13.97, 13.97, 8.69, 6.42 Hz, 8H, CH_ar.), 7.46-7.26 (m, 5H, CH_ar.), 7.99-7.82 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.2 (CH), 20.4 (CH₃), 21.7 (CH₃), 22.9 (CH₂), 25.7 (CH), 31.0 (CH), 33.9 (CH₂), 41.0 (CH₂), 46.8 (CH), 51.2 (CH-N), 76.1 (CH-O), 110.6 (CH_ar), 117.0 (C_q,ar), 119.5 (C=CH-N), 120.0 (CH_ar), 121.7 (CH_ar), 122.8 (CH_ar), 123.6 (CH_ar), 124,1 (CH_ar), 126,5 (C_q,ar), 126.9(CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 132.6 (C_q,ar), 135.9 (C_q,ar), 137.3 (C_q,ar), 152.77 (CO)

1.1.103. HRMS: C₃₄H₃₆N₂O₂

1.1.104. ber.: 504,27768

1.1.105.

1.1.106. gef.: 504,27767

(1R)-Menthyl-4-(4-chlorophenyl)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172q

quant, brauner Schaum

R_f: 0,63 (DC)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.53-2.06 (m, 18H), 4.70 (tdd, J = 15.47, 10.96, 5.68, 5.68 Hz, 1H, CH-O), 6.64 (s, 1H, CH-N), 6.83 (d, J = 8.97 Hz, 1H, CH_ar.), 6.93-7.12 (m, 3H, CH_ar.), 7.19 (dd, J = 10.21, 7.10 Hz, 4H, CH_ar.), 7.37-7.24 (m, 3H, CH_ar.), 7.38-7.64 (m, 1H, CH_ar.), 7.66-8.10 (m, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.3 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.3 (CH), 31.5 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.2 (CH), 51.6 (CH), 76.7(CH-O), 111.0 (CH_ar,Indol), 119.9 (CH_ar), 120.3 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 123.3 (CH_ar), 123.7 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 125.8, 127.1 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.7 (CH_ar), 130.4 (CH_ar), 133.0 (C_q,ar), 136.1 (C_q,ar), 153.1(CO)

1.1.107. HRMS (EI) m/z: C₃₄H₃₅ClN₂O₂

1.1.108. ber.: 538,2387

1.1.109.

1.1.110. gef.: 538,2385

(1R)-Menthyl-4-(4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-3-yl)isochinolin-2(1H)-carboxylat 172r

quant, weißer Schaum

R_f: 0,61 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.61-2.02 (m, 18H, Menthyl), 4.56-4.85 (m, 1H, CH-O), 6.49 u. 6.62 u. 6.69 (3xs, zus. 1H, CH-N), 6.80 (ddd, J = 9.67, 8.00, 6.08 Hz, 1H, CH_ar.), 6.93-7.10 (m, 5H, CH_ar.), 7.10-7.25 (m, 4H, CH_ar.), 7.25-7.44 (m, 2H, CH_ar.), 7.89 (dd, J = 26.14, 9.23 Hz, 2H, CH_ar.)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ =16.2 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.4 (CH₂), 26.3 (CH), 31.5 (CH), 34.2 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.2 (CH), 51.5 (CH), 76.6 (CH-O), 111.0 (CH_ar,Indol), 115.5 (d, J = 23.10 Hz, F-C_q-CH_ar), 119.9 (CH_ar), 120.3 (CH_ar), 122.1 (CH_ar), 123.2 (CH_ar), 123.7 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 130.7 (CH_ar), 133.5 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 162.1 (d, J = 246.00 Hz, F-C_q)

AAV 8: Reaktionen von N -Acylisochinoliniumsalzen mit metallorganischen Verbindu n gen

Zu einer Lösung von 2,00 mmol (-)-(R)-Menthylchloroformiat in 50 ml trockenem THF werden bei -40°C 20 mol% wasserfreies AlCl₃ zugesetzt. Zu dieser Lösung wurde nach 5 Minuten langsam unter Feuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 2,00 mmol Isochinolin in 5 ml trockenem THF zugegeben. Nachdem die Lösung langsam weiß-gelblich trüb geworden ist (ca. 45-60 min), wurde sie auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 2,00 mmol des entsprechenden metallorganischen Reagenzes über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3x40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach der Reinigung mittels SC (CH₂Cl₂) wurden die Mannich-Produkte 181 erhalten.

(1R)-Menthyl-1-phenylisochinolin-2(1H)-carboxylat 181a

82% Hellgelbes klares Öl

R_f = 0,73 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 18H, Menthyl); 4.65-4.80 (m, 1H, CH-O); 5.87 (m, 1H, N-CH=CH); 6.28 + 6.30 + 6.55 (s, zus. 1 H, ArCHN); 6.80-7.40 (m, 10H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.2 (CH₂), 41.4 (CH₂), 47.4 (CH), 57.7 (CH-Ph), 76.9 (CH-O), 108.4 (N-CH=CH), 124.8 (CH_ar), 125.0 (CH_ar), 125.1 (CH_ar), 125.8 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 126.5 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.1 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 130.5 (C_q,ar), 131.4 (C_q,ar), 141.9 (C_q,ar), 146.8 (C_q,ar), 153.1 (CO)

1.1.111. HRMS (EI) m/z: C₂₆H₃₁NO₂

1.1.112. ber.: 389,23548

1.1.113.

1.1.114. gef.: 389,23554

1-(3-Methoxyphenyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181b

60% Hellgelbes klares Öl

R_f = 0,74 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 18H, Menthyl), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 4.65-4.85 (m, 1H, CH-O), 5.90 (m, 1H, N-CH=CH), 6.27 + 6.31 + 6.56 (1 H, Ar-CHN), 6.70-7.30 (m, 9H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.7 (CH), 31.5 (CH), 34.3 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 55.1 (OCH₃), 57.7 (ArCH-N), 76.9 (CHO), 108.6 (CH=CH-N), 112.8 (CCOCH₃), 119.3 (CH_ar), 124.9 (CH_ar), 126.9 (CH_ar), 127.2 (CH_ar), 127.4 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 153.2 (C=O), 159.6 (COCH₃)

(1R)-Menthyl-1-(4-bromophenyl)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 181c

62% gelbes hochviskoses Öl

R_f : 0,66 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.42-2.06 (m, 18H, Menthyl), 4.64 (dt, J = 10.83, 10.81, 4.25 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 13.73, 8.66 Hz, 1H, N-CH=CH), 6.16 u. 6.20 u. 6.43 (3xd, J =5.50, 6.79, 15.87 Hz, 1H, Ph-CH-N), 6.78 (t, J = 8.09, 8.09 Hz, 1H, CH_ar), 6.92-7.23 (m, 7H, CH_ar), 7.22-7.38 (m, 2H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.4 (CH₃), 20.8 (CH₃), 21.9 (CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH), 31.4 (CH), 34.1 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.3 (CH), 57.1 (CH), 76.8 (CH-O), 108.0 (CH=CH-N), 121.5 (C_q,ar-Br), 124.9 (CH_ar), 125.8, 127.2 (CH_ar), 127.8 (CH_ar), 128.1 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 131.5 (C_q,ar), 140.9 (C_q,ar), 153.0 (CO)

1.1.115. HRMS (EI) m/z: C₂₆H₃₀BrNO₂

1.1.116. ber.: 467,14599

1.1.117.

1.1.118. gef.: 467,14598

1-Benzyl-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181d

87% farbloses Öl,

R_f = 0,82 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.6-2.2 (m, 18 H, Menthyl); 2.70-3.10 (m, 2 H, ArCH₂); 4.55-4.75 (m, 1H, CH-O), 5.27 (t, J = 6.99, 6.99 Hz, 0,4H) u. 5.46 (t, J = 7.11, 7.11 Hz, 0,6H)(zus 1H, CH₂-CH-N), 5.73 (t, J = 7.41, 7.41 Hz, 0,6H), 5.85 (t, J = 8.11, 8.11 Hz, 0,4H)(zus. 1H, CH_ar), 6.54-6.66 (m, 1H, CH_ar), 6.69-6.82 (m, 1H, CH_ar), 6.83-7.03 (m, 4H, CH_ar), 7.04-7.33 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.7 (CH₃), 20.7 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.3 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 41.3 (CH₂), 47.3 (CH), 57.0 (Ar-CH-N), 76.3 (CH-O), 108.1 (CH-CH-N), 124.4 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.9 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 129.8 (CH_ar), 130.3 (C_q,ar), 131.8 (C_q,ar), 137.1 (C_q,ar), 153.1 (C=O)

1.1.119. HRMS (EI) m/z: C₂₇H₃₃NO₂

1.1.120. ber.: 403,25113

1.1.121.

1.1.122. gef.: 403,25116

(1R)-Menthyl-1-(3-methoxybenzyl)-isochinolin-2(1H)-carboxylat 181e

52%, farbloses Öl

R_f = 0,73 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.70-2.20 (m, 18H, Menthyl), 3.72 (t, J = 6.26, 6.26 Hz, 2H, CH₂), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 4.51-4.73 (m,1H, O-CH), 5.36 (dd, J = 12.32, 5.85 Hz, 0,4H) u. 5.56 (dd, J = 11.22, 6.86 Hz, 0,6H)(zus 1H, CH₂-CH-N), 5.81 (dd, J = 11.39, 7.80 Hz, 0,6H) u. 5.93 (dd, J = 13.27, 7.80 Hz, 0,4H)(zus. 1H, CH_ar), 6.57-6.68 (m, 1H, CH_ar), 6.68-6.83- (m, 4H, CH_ar), 6.83-6.98 (m, 1H, CH_ar), 6.98-7.33 (m, 4H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.7 (CH₃), 21.5 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.0 (CH), 31.4 (CH), 34.3 (CH₂), 37.8 (CH₂), 41.2 (CH₂), 47.2 (CH), 55.1 (OCH₃), 56.8 (CH), 76.3 (CH-O), 108.0 (CH-CH-N), 112.2 (CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 115.1 (CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 122.3 (CH_ar), 124.4 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 129.6 (CH_ar), 130.4 (C_q,ar), 131.8 (C_q,ar), 137.0 (C_q,ar), 138.7 (C_q,ar), 143.4 (C_q,ar), 152.4 (CO), 159.6 (C_q,ar-OCH₃)

1-(4-Methoxyphenyl)-2-((-)-menthyloxycarbonyl)-1,2-dihydroisochinolin 181f

18% Hellgelbes klares Öl,

R_f = 0,73 (DCM).

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.5-2.2 (m, 19 H statt 18 H, Menthyl); 3.74 (m, 3 H, OCH₃); 4.65-4.80 (m, 1 H, CH-O); 5.87 (m, 1H, N-CH=CH); 6.24 + 6.27 + 6.51 (1 H, ArCHN); 6.77 (d, 2H, J = 8.50, CH_ar); 7.00-7.30 (m, 6H, CH_ar).

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 21.0 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.7 (CH), 31.6 (CH), 34.4 (CH₂), 41.5 (CH₂), 47.5 (CH), 55.3 (OCH₃) 76.5 (CH-O), 106.1 (CH-CH-N), 113.7 (CCOCH₃), 113.8 (CCOCH₃), Aromaten schwach und schlecht aufgelöst; 159.1 (COCH₃)

AAV 9 Hydrierung der Enamindoppelbindung

1,5 mmol der Reissert-(analogen-)Verbindung wurden in 50 ml Methanol gelöst. Bei Löslichkeitsproblemen wurde eine gerade zur Lösung notwendige Menge Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wurde mit einer Spatelspitze (50-100 mg) Palladium auf Aktivkohle (20% Pd/C, 52% H₂O) versetzt und der Kolben mit einem Ballon mit Wasserstoff verbunden. Nach 4stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung filtriert und das Filtrat auf etwa 1/10 eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit 20 ml DCM aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man die Tetrahydroisochinoline. Bei Bedarf wurden die Produkte säulenchromatographisch gereinigt.

(1R)-Menthyl-1-(1H-indol-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188a

84%, rötlicher Schaum

R_f = 0,34 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.54 - 2.16(m, 18H, Menthyl), 2.68 (ddd, J = 11.59, 6.06, 3.03 Hz, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.82-3.03 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.11 (dd, J = 12.01, 8.82 Hz, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.82-4.07 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.39-4.87 (m, 1H, CH-O), 6.53 (m, 1H, C_q,Indol-CH-N), 6.72 (s, 1H, CH_ar), 7.00-7.21 (m, 6H, CH_ar), 7.27 (d, J = 8.15 Hz, 1H, CH_ar), 7.73 (s, 1H, CH_ar), 7.96 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 20.7 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.3 (CH), 28.7 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 37.3 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.6 (CH), 51.3 (CH), 75.0 (CH-O), 110.9 (CH_ar,Indol), 119.7 (CH_ar), 122.3 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 128.4 (C_q,ar), 129.0 (CH_ar), 130.6 (C_q,ar), 134.8 (C_q,ar), 136.3 (C_q,ar), 155.0 (CO)

EA: C₂₈H₃₄N₂O₂

ber.:

C: 78,10

H: 7,74

N: 6,51

gef.:

C: 77,59

H: 8,15

N: 6,66

(1R)-Menthyl-1-(4-( N,N -diethylanilino)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188b

83%, gelbes Öl

R_f = 0,4 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.71-2.14 (M, 24H, Menthyl + 2x CH₃) 2.67-2.84 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.85-3.08 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.31 (q, J = 7.01, 7.01, 6.95 Hz, 4H, 2xCH ₂ -CH₃), 3.22 (ddd, J = 13.22, 11.24, 4.35 Hz, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.83-4.25 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.65 (dt, J = 10.67, 10.60, 3.92 Hz, 1H, CH-O), 6.31 (2xs zus. 1H, CH-C_q,ar), 6.56 (d, J = 8.18 Hz, 2H, CH_ar), 7.04 (dd, J = 19.78, 7.23 Hz, 3H, CH_ar), 7.09-7.29 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 12.6 (2x CH₃), 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.6 (CH₂), 26.4 (CH), 28.5 (CH₂-CH₂-N), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 37.6 (CH₂), 41.7 (CH₂-CH₂-N), 44.3 (2xCH₂), 47.5 (CH), 57.0 (CH-C_q,ar), 75.0 (CH-O), 111.0 (CH_ar), 125.8 (CH_ar), 125.9 (CH_ar), 126.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 135.0 (C_q,ar), 136.2 (C_q,ar), 146.9 (C_q,ar-N), 155.1 (CO)

(1R)-Menthyl-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188c

54%, farbloses Öl

R_f = 0,67 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.65-2.11 (m, 18H, Menthyl), 2.56-2.77 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.76-3.00 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.03-3.31 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.78-4.23 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.58 (dt, J = 10.84, 10.83, 4.29 Hz, 1H, CH-O), 6.16 u. 6.40 (2xs, zus. 1H, CH-C_q,Ph), 6.97 (d, J = 6.85 Hz, 1H, CH_ar), 7.03-7.28 (m, 8H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.9 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.5 (CH), 28.5 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.2 (CH₂), 41.7 (CH₂), 47.6 (CH), 57.5 (CH-C_q,Ph), 75.3 (CH-O), 126.1 (CH_ar), 126.4 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 127.3 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 135.1 (C_q,ar), 135.5 (C_q,ar), 142.9 (C_q,ar), 155.3 (CO)

1.1.123. HRMS (EI) C₂₆H₃₃NO₂ m/z:

1.1.124. ber.: 391,25113

1.1.125.

1.1.126. gef.: 391,25118

(1R)-Menthyl-1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188d

quant, farbloses zähflüssiges Öl

R_f = 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.64-2.18 (m, 18H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.88-3.14 (m, 1H), 3.30 (ddd, J = 13.17, 10.26, 4.61 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.93-4.27 (m, 1H), 4.71 (dt, J = 10.84, 10.84, 4.33 Hz, 1H), 6.27 u..6.48 (2xs, zus. 1H), 6.80 (td, J = 9.18, 5.96, 5.96 Hz, 3H), 7.05-7.33 (m, 5H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.6 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.0 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.5 (CH), 28.4 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.2 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.5 (CH), 55.1 (O-CH₃), 57.6 (CH), 75.3 (CH-O), 112.7 (CH_ar), 114.3 (CH_ar), 120.6 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.0 (CH_ar), 128.6 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.1 (C_q,ar), 135.4 (C_q,ar), 144.4 (C_q,ar), 155.3 (CO), 159.5 (C_q,ar)

EA: C₂₇H₃₅NO₃

ber.:

C: 76,92

H: 8,37

N: 3,32

gef.:

C: 76,50

H: 8,56

N: 3,30

(1R)-Menthyl-1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-carboxylat 188e

99%, farbloses Öl

R_f = 0,62 (DCM)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ = 0.56-2.12 (m, 18H, Menthyl), 2.68-2.92 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 2.91-3.12 (m, 1H, CH ₂-CH₂-N), 3.17-3.42 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.95-4.28 (m, 1H, CH₂-CH ₂ -N), 4.69 (ddd, J = 22.76, 11.38, 4.49 Hz, 1H, CH-O), 6.27 u, 6.48 (2xs, zus. 1H, CH-C_q,ar), 6.84 (dd, J = 8.58, 1.51 Hz, 2H, CH_ar), 7.07 (d, J = 8.61 Hz, 1H, CH_ar), 7.34-7.11 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ = 16.5 (CH₃), 20.8 (CH₃), 22.1 (CH₃), 23.7 (CH₂), 26.4 (CH), 28.5 (CH₂), 31.4 (CH), 34.4 (CH₂), 38.0 (CH₂), 41.6 (CH₂), 47.5 (CH), 55.2 (O-CH₃), 56.9 (CH-C_q,ar), 75.4 (CH-O), 113.4 (2x CH_ar-C_q,ar-OCH₃), 126.0 (CH_ar), 126.8 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 130.6 (CH_ar), 132.7 (C_q,ar), 137.2 (C_q,ar), 139.3 (C_q,ar), 155.2 (CO), 158.7 (C _q,ar-OCH₃)

2-(1 R )-Menthyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäureamid 150

quant., farbloses zähflüssiges Öl

R_f = 0.34 (DCM/Aceton, 95:5)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.77 – 2.08 (18 H, m, 18 x CH, Menthyl), 2.92 (2 H, m, CH ₂CH2-N), 3.83 (2 H, m, CH₂CH ₂-N), 4.67 (1 H, m, O-CH, Menthyl), 5.64 (1 H, s, O=C-CH-N), 6.10 (2 H, s, NH ₂), 7.28 – 7.18 (4 H, m, 4x C_ar-H)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 20.8 (CH₃), 22.0 (2x CH₃), 23.5 (CH₂), 26.5 (CH-(CH₃)₂), 28.5 (CH₂CH₂-N), 29.3 (CH-CH₃), 34.3 (CH₂), 40.7 (CH₂), 41.6 (CH₂ CH₂-N), 47.3 (CH-iPr), 53.4 (O=C-N-CH), 76.3 (CH-O-C=O), 126.6 (CH_ar), 127.7 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.4 (CH_ar), 135.1 (C_q,ar), 135.2 (C_q,ar), 173.3 (C_q, C=O)

1-(1H-Indol-3-yl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 192

Zu einer Suspension von 650 mg Lithiumaluminiumhydrid (17.1 mmol) in 50 ml trockenem THF wurde eine Lösung von 352 mg (0.81mmol) des Carbamates 188a in 5 ml trockenem THF zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die erhaltenene Suspension 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde sie mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase noch 3 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 85 mg (0,32mmol 40%) 192 als hellbraunes Öl.

R_f = 0.11 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =1H 2.37 (s, 3H, N_CH₃), 2.73 (ddd, J = 16.60, 9.85, 4.33 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.90-3.11 (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.17-3.44 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 4.76 (s, 1H, CH-C_q,Indol), 7.01 (ddd, J = 31.52, 24.41, 13.76 Hz, 4H, CH_ar), 7.19 (ddd, J = 14.95, 9.93, 8.51 Hz, 3H, CH_ar), 7.30 (d, J = 8.12 Hz, 1H, CH_ar), 7.51 (d, J = 7.91 Hz, 1H, CH_ar), 8.77 (s, 1H, NH)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) =29.2 (CH₂CH₂-N), 44.3 (N-CH₃), 51.8 (CH₂ CH₂-N), 62.8 (CH-C_q,ar), 111.2 (CH_ar,Indol), 117.3 (CH-C _q,Indol), 119.4 (CH_ar), 120.0 (CH_ar), 121.8 (CH_ar), 124.7 (CH_ar), 125.7 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.2 (C_q,ar), 128.2 (CH_ar), 134.1 (C_q,ar), 136.5 (C_q,ar), 138.6 (C_q,ar)

1-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194a

185 mg (0,47mmol) des Carbamates 188d wurden in 20 ml trockenem Toluol vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden 3ml (10mmol, 21 Äq.) einer Natrium-bis(methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid-Lösung (3,5M in Toluol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde sie mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase noch 3 mal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigtern organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der braune Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 53 mg (0,21mmol, 45%) 194a als braunes Öl.

R_f = 0.18 (DCM/Aceton, 97,5:2,5)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.17 (s, 3H, N-CH₃), 2.71-2.85- (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.99 (td, J = 11.72, 5.72, 5.72 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.25-3.51 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 3.78 (s, 3H, O-CH₃), 4.87 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.80 (dd, J = 7.96, 2.34 Hz, 1H, CH_ar), 6.90 (d, J = 7.57 Hz, 1H, CH_ar), 6.99 (s, 1H, CH_ar), 7.11-7.29 (m, 4H, CH_ar), 7.30-7.40 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.3 (CH₂CH₂-N), 44.3 (N-CH₃), 52.2 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 65.1 (CH-C_q,ar), 112.8 (CH_ar), 115.2 (CH_ar), 122.2 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 127.5 (CH_ar), 128.3 (CH_ar), 129.2 (CH_ar), 134.1 (C_q,ar), 138.2 (C_q,ar), 141.0 (C_q,ar), 145.2 (C_q,ar), 159.6 (C_q,ar)

1.1.127. HRMS (EI) C₁₇H₁₉NO m/z:

1.1.128. ber.: 253,14666

1.1.129.

1.1.130. gef.: 253,14675

4- N,N -Diethylanilino-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin194b

100 mg des Carabamates 188b wurden in 30 ml einer 6M Salzsäurelösung gelöst und 6 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer 10M Natriumhydoxid bis auf etwa pH 9 gebracht. Die wäßrige Lösung wurde nun 3 mal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhielt man das Amin 194b als braunen Feststoff (36 mg, 0,13 mmol, 61%).

R_f = 0.09 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.07 (t, J = 7.07, 7.07 Hz, 6H, 2x CH₃), 2.53-2.85 (m, 2H, CH ₂CH₂-N), 2.87-3.08 (m, 2H, CH₂CH ₂-N), 3.25 (q, J = 7.05, 7.05, 7.01 Hz, 4H, 2x CH₂), 4.94 (s, 1H, CH-C_q,ar), 6.54 (d, J = 8.76 Hz, 2H, CH_ar), 6.76 (d, J = 7.54 Hz, 1H, CH_ar), 6.90-7.08 (m, 5H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 12.6 (2xCH₃), 29.6 (CH₂CH₂-N), 41.9 (CH₂ CH₂-N), 44.3 (2xCH₂), 61.2 (CH-C_q,ar), 111.4 (CH_ar), 125.5 (CH_ar), 126.0 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 129.9 (CH_ar), 131.1 (C_q,ar), 135.2 (C_q,ar), 138.6 (C_q,ar), 147.1 (C_q,ar)

1.1.131. HRMS (EI) C₁₉H₂₄N₂ m/z:

1.1.132. ber.: 280,19395

1.1.133.

1.1.134. gef.: 280,19340

AAV 10: Abspaltung des Auxiliars mit Trifluoressigsäure

In ein Druckröhrchen mit Schraubverschluß wurden 2.00 mmol des Carbamates 188 gegeben, Anschließend wurden 15 ml konzentrierte Trifluoressigsäure hinzugefügt, Das Röhrchen wurde fest verschlossen und in einem Aluminiumblock bei 110°C Blocktemperatur 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und vorsichtigem Öffnen wurde die Reaktionsmischung mit einer 10M Natriumhydoxid bis auf etwa pH 9 gebracht. Die wäßrige Lösung wurde nun 3 mal mit je 30 ml Essigester extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhielt man das Amin 194.

4- N,N -Diethylanilino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194b

69%, analytisch Daten s.o.

1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194c

90%, weißer Feststoff

R_f = 0.14 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.89 (td, J = 9.09, 5.70, 5.70 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.96-3.17 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.24 (dd, J = 12.79, 7.57 Hz, 1H, CH₂CH ₂-N), 5.15 (s, 1H, CH-N), 6.74 (d, J = 7.56 Hz, 1H, CH_ar), 7.05 (dt, J = 8.60, 8.26, 4.23 Hz, 1H, CH_ar), 7.16 (d, J = 3.86 Hz, 2H, CH_ar), 7.21 (dd, J = 7.61, 1.84 Hz, 2H, CH_ar), 7.25-7.37 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 26.6 (CH₂CH₂-N), 39.5 (CH₂ CH₂-N), 59.9 (CH-N), 126.6 (CH_ar), 127.6 (CH_ar), 128.2 (CH_ar), 128.8 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 129.5 (CH_ar), 132.9 (C_q,ar), 133.0 (C_q,ar), 138.9 (C_q,ar)

EA: C₁₅H₁₅N

ber.:

C: 86,08

H: 7,22

N: 6,69

gef.:

C: 85,88

H: 7,41

N: 6,67

1-(3-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194d

96%, hellbraunes Öl

R_f = 0.29 (DCM/Aceton, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.85 (td, J = 8.54, 6.35, 6.35 Hz, 1H, CH ₂CH₂-N), 3.00-3.17 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.31 (td, J = 15.66, 6.97, 6.97 Hz, 1H, CH₂CH ₂-N), 3.80 (s, 3H, O-CH₃), 5.11 (s, 1H, CH-NH), 6.73-6.94 (m, 4H, CH_ar), 6.98-7.13 (m, 1H, CH_ar), 7.17 (d, J = 3.84 Hz, 2H, CH_ar), 7.22-7.34 (m, 1H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.7 (CH₂CH₂-N), 42.2 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 62.0 (CH-NH), 112.8 (CH_ar), 114.6 (CH_ar), 121.4 (CH_ar), 125.6 (CH_ar), 126.3 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 129.0 (CH_ar), 129.3 (CH_ar), 135.3 (C_q,ar), 138.0 (C_q,ar), 146.4 (C_q,ar), 159.6 (C_q,ar)

1.1.135. HRMS (EI) C₁₆H₁₇NO m/z:

1.1.136. ber.: 239,13101

1.1.137.

1.1.138. gef.: 239,13102

1-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 194e

59%, hellbraunes Öl

R_f = 0.14 (CyH/EE, 1:1)

¹ H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.79-2.91 (m, 1H, CH ₂CH₂-N), 2.97-3.16 (m, 2H, CH ₂CH₂-N u. CH₂CH ₂-N), 3.23-3.36 (m, 1H, CH₂CH ₂-N), 3.81 (s, 1H, OCH₃), 5.09 (s, 1H, CH-N), 6.77 (d, J = 7.62 Hz, 1H, CH_ar), 6.83-6.91 (m, 2H, CH_ar), 7.06 (td, J = 8.55, 3.99, 3.99 Hz, 1H, CH_ar), 7.15 (d, J = 3.86 Hz, 2H, CH_ar), 7.17-7.24 (m, 3H, CH_ar)

¹³ C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 29.2 (CH₂CH₂-N), 42.1 (CH₂ CH₂-N), 55.2 (O-CH₃), 61.3 (CH-N), 113.7 2x(CH_ar), 125.6 (CH_ar), 126.2 (CH_ar), 128.0 (CH_ar), 128.9 (CH_ar), 130.0 2x(CH_ar), 135.3 (C_q,ar), 136.8 (C_q,ar), 138.3 (C_q,ar), 158.9 (C_q,ar)

1.1.139. HRMS (EI) C₁₆H₁₇NO m/z:

1.1.140. ber.: 239,13101

1.1.141.

1.1.142. gef.: 239,13102

AAV 11: Darstellung der Aminosäurefluoride