Alkaloide

Alkaloide sind organische, stickstoffhaltige und meist (das Alkaloid des Pfeffers Piperin zum Beispiel ist nicht basisch) alkalische – daher auch der Name – natürlich vorkommende Verbindungen. Der Name geht auf den Apotheker C. F. W. Meissner zurück, der den Begriff 1819 einführte. Chemisch ist diese Stoffgruppe nicht einheitlich definiert. Sie enthalten ein oder mehrere meist heterozyklisch eingebaute Stickstoffatome, haben allerdings kein charakteristisches Strukturelement. Die Stickstoff-Atome entstammen überwiegend Aminosäuren. Die Einteilung in der Literatur ist nicht einheitlich, man findet hauptsächlich Einteilungen nach ihrer Herkunft (Am a ryllidaceen-, China-, Coca-, Curare-, Erythrina-, Kaktus-, Rauvolfia-, Mutterkorn-, Opium-, Salamander-Alkaloide u.a.), nach ihren herausragenden Strukturmerkmalen ( Aporphin-, Cinolin-, Berberin-, Carbolin-, Diterpen-, Indol-, Isochinolin-, Morphin-, Peptid-, Steroid-, Terpen-, Tropan-Alkaloide), nach ihrer Biogenese (Ornithin-abgeleitete Alkaloide oder Lysin-abgeleitete Alkaloide) oder nach ihrer pharmakologischen Wirkung (Halluzinogene). Die Namen der Alkaloide leiten sich oft von den Naturprodukten ab (Tropan = Stammbase des Atropins und des Cocains) oder von der Pflanze, in der die Alkaloide vorkommen (Solanin, Vincamin), manchmal auch von ihren physiologischen Eigenschaften, wie z.B. Morphin (griech.: Morpheus = Gott des Schlafes) und Emetin (Emetikum = Brechmittel).[1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ]

Zahlreiche Alkaloide sind pharmakologisch außerordentlich wirksam und werden in Form von Extrakten oder Tinkturen bzw. als formulierte Reinsubstanzen als Arzneimittel eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise Analgetika (Morphin), Spasmolytika (Papaverin), Lokalanästhetika (Cocain), Muskel-Relaxantien (Curare-Alkaloide), Antihypertonika (Rauvolfia-Alkaloide – verwendet bei der Therapie von Schlangenbissen und fiebrigen Erkrankungen – z.B. Yohimbin oder Reserpilin) oder Zytostatika (Catharanthus-Alkaloide).[7 ,8 ] Galantamin ist ein kräftiges Analgeticum sowie ein Cholinesterase-Inhibitor. Galantamin wurde 1996 in Japan zur Therapie der Alzheimer-Krankheit zugelassen, in den USA befindet es sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. In Europa wurde Galantamin für die Behandlung leichter Formen der Alzheimer-Krankheit zugelassen.[9 ,10 ,11 ,12 ,13 ,14 ] Der Arzneistoff Praziquantel (Abb. 1) wird als Racemat bei Bandwurmbefall sowie als Bilharziosemittel eingesetzt.[ 15 ] Alkaloide dienen darüber hinaus als Leitstrukturen für die Entwicklung neuer synthetischer Arzneimittel. Nachfolgend sind einige der schon erwähnten Alkaloide aufgeführt.

Abb. 1: Übersicht über einige Alkaloide

Der Einsatz von Alkaloide als chirales Auxiliar in der asymmetrischen Synthese ist eine weitere Verwendungsmöglichkeit. Es wurden bisher u.a. asymmetrische Hydrierungen, [16 ,17 ,18 ,19 ] asymmetrische katalytische Oxidationen bzw. Bishydroxylierungen, [20 ,21 ,22 ] Fluoridierungen[23 ]und Alkylierungen[24 ] untersucht. Des weiteren sind Alkaloide oder deren Derivate erfolgreich als Teil von chiralen Trägermaterialen in der HPLC getestet worden.[25 ,26 ]

Alkaloide sind vor allem in höheren Pflanzen enthalten. Besonders alkaloidreich sind Vertreter der Familien Ap o cynaceae (ca. 800 Alkaloide), Rutaceae, Papaveraceae, Solanaceae und Euphorbiaceae. Heterocyclische Alkaloide wurden auch vereinzelt in Tieren gefunden, so in Salamandern (Salamander-Alkaloide), Kröten (Indolylalkylamine) oder Fischen (Tetrodotoxin).[27 ]

Zu den Alkaloiden der Säugetiere gehören substituierte Isochinoline und β-Carboline. Sie werden in vivo durch Reaktion von Carbonylverbindungen mit biogenen Aminen (Catecholamine, Indolamine) gebildet.

Die Isochinolin-Alkaloide[28 ,29 ] leiten sich von Dopamin 1 ab, welches biosynthetisch aus L-Tyrosin entsteht. Die biochemische Cyclisierung von Dopamin mit Pyruvat 3 ähnelt der Pictet-Sprengler-Reaktion[ 30 ] und führt zum Isochinolin-Grundgerüst. Die anschließende Decarboxylierung liefert Salsolinol 6. Analog werden die Indol-Alkaloide, die β-Carboline aufgebaut. Das notwendige Tryptamin 2 stammt aus L-Tryptophan. Die Cyclisierung bei der Umsetzung mit Pyruvat 3 ergibt das β-Carbolin-System, das durch anschließende Decarboxylierung Tetrahydroharman 7 und nach weiterer Oxidation Harman 8 liefert (1).[ 31 ]

Wie in der Übersicht (Abb. 1) sehr gut zu erkennen ist, tragen viele der Alkaloide mit Isochinolin- oder β-Carbolingrundgerüst ein Chiralitätszentrum in der 1-Position. Die molekulare Chiralität ist ein zentrales Prinzip der Natur. Chirale Verbindungen sind in außerordentlich vielen biologisch und pharmakologisch wirksamen Stoffen enthalten. Der gezielte Aufbau von enantiomerenreinen Strukturen, die ein essentielles Element biologisch aktiver Substanzen darstellen, gehört zu den interessanten Aufgabenstellungen der gegenwärtigen chemischer Forschung, da meist nur eines der beiden Enantiomere die gewünschte Wirkung zeigt. Bei zahlreichen Geruchsstoffen unterscheidet sich der Geruchseindruck hinsichtlich Intensität und Ausprägung. Auch bei Pharmazeutika treten solche Effekte auf. Bei einigen Betablockern wirkt das eine Enantiomer selektiv auf das Herz, das andere an den Zellmembranen des Auges.[ 32 ] Chirale Moleküle treten in der Natur meist nur als ein Enantiomer auf – siehe Aminosäuren –, jedoch kommt es auch vor, daß z.B. Insekten in den Pheromonen beide Enantiomere bilden. Die Chiralität der von ihnen produzierten Pheromone spielt bei der selektiven Wirkung eine bemerkenswerte Rolle, sei es, daß nur ein Enantiomeres wirksam ist oder daß zum Wirkungseintritt ein bestimmtes Verhältnis zweier Enantiomere zueinander nötig ist, oder sei es, daß die Anwesenheit eines "falschen" Enantiomeren die Pheromon-Wirkung unterdrückt (z.B. bei sympatrischen, d.h. denselben Lebensraum bewohnenden Insekten).[ 33 ] Eine große Zahl von Käferpheromonen ist chiral, meist trägt nur ein bestimmtes Enantiomer oder ein definiertes Verhältnis der optischen Antipoden die biologische Wirksamkeit. Prinzipiell können die anderen Stereoformen zur Wirksamkeit beitragen, synergistisch wirken, unwirksam sein oder als Inhibitor fungieren.

Die Synthesestrategien von N-Heterocyclen mit chiralen Ringatomen basieren entweder auf Ringschluß durch Bausteine,[34 ,35 ,36 ,37 ,38 ,39 ,40 ,41 ,42 ,43 ,44 ,45 ,46 ,47 ,48 ] die schon die chirale Information enthalten, auf asymmetrischer Addition an die entsprechenden aromatischen Heterocyclen[49 ,50 ,51 ,52 ] oder durch Substitution an den ungesättigten Ringen.[51 ,52 ,53 ,54 ] Bei den letzteren beiden Strategien sind die auxiliarkontrollierte, stereoselektive Synthese und die asymmetrische Katalyse denkbar.

Die Natur beherrscht die asymmetrische Synthese nahezu perfekt. In der Zelle wirken im allgemeinen Enzyme als Katalysatoren. In wenigen Fällen wird die Biosynthese durch RNA-Moleküle katalysiert (sogenannte Ribozyme). Man kennt heute über 2000 verschiedene Enzyme. Die Wirkung dieser Biokatalysatoren ist sehr spezifisch. Das bezieht sich auf den Reaktionstyp (Wirkungsspezifität) und auf die Art der zu katalysierenden Verbindungen (Substratspezifität).

In der modernen präparativen und pharmazeutischen Chemie ist die asymmetrische Katalyse organischer Reaktionen von zentraler Bedeutung. Das Optimieren der Katalysatoren, um die perfekt zueinander passende Kombination von chiralem Ligand, Metallion und Substrat zu erzielen, läßt sich durch kombinatorische Methoden effektiver gestalten.[55 ] Wenn allerdings der Katalysator keine ausreichende „chirale Diskriminierung“ liefert, steht man anschließend vor dem Problem der Enantiomerentrennung. Im Falle der auxiliarkontrollierten Erzeugung von neuen Stereozentren werden hingegen Diastereomere gebildet, die sich im allgemeinen leichter trennen lassen.

Die Reissert-Reaktion und artverwandte Reaktionen

Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit einem in unserer Arbeitsgruppe entwickelten stereoselektiven Zugang zu 1-substituierten Dihydroisochinolinen (2).[52 ]

Prinzipiell liegt dieser Reaktion die Reissert-Reaktion (3) zugrunde, die am Anfang des vorigen Jahrhunderts entwickelt wurde und damals dazu diente Aldehyde darzustellen. Dabei wird Isochinolin 9 zuerst durch ein Säurechlorid 12 acyliert und das entstandene N-Acylisochino-liniumsalz 13 durch Addition von Cyanid in das Nitril 14 überführt. Dieses wird durch dann sauer unter Rearomatisierung des Isochinolins hydrolysiert, wobei auch die Amidbindung gespalten wird. Über alles entsteht aus dem anfänglich eingesetzten Säurechlorid 12 der entsprechende Aldehyd 15 (3).

Im wesentlichen ähnelt diese Reaktion sehr stark dem zweiten Schritt der Strecker-Synthese [56 ] von Aminosäuren (4), wo ebenfalls die Addition von Cyanid an ein Imin stattfindet. Deswegen soll in der nachfolgenden Übersicht zu stereoselektiven Additionen an C-N-Doppelbindungen außer der Reissert-Reaktion auch die Strecker-Synthese sowie Reaktionen mit anderen Nucleophilen als Cyanid mit einbezogen werden.

Synthese mit chiralen Auxiliaren

Iminiumsalze stellen sehr gute Vorläufer für substituierte Piperidine dar. Aufgrund ihres ausgeprägten elektrophilen Charakters sind sie hoch reaktiv gegenüber nucleophilen Verbindungen, wie z.B. elektronenreichen Aromaten oder Heteroaromaten, Enaminen, Enolen und Enolethern. [57 ] Reaktionen von N-Acyliminiumsalzen mit C-Nucleophilen sind unter dem Begriff Amidoalkylierungen bzw. Mannich-Typ Reaktionen bekannt. Dieses Gebiet wird besonders intensiv seit etwa 1990 bearbeitet. So diskutieren Speckamp et al.[58 ] in einem Übersichtsartikel über 400 Publikationen, die im Zeitraum von 1992 bis 2000 zu diesem Thema erschienen sind. Eine zentrale Rolle spielen dabei die Umsetzungen mit cyclischen Iminiumsalzen. Wanner und Mitarbeiter benutzten 1991[59 ] bei der Synthese des Alkaloids S-(+)-Coniin 24 eine asymmetrische α-Amidoalkylierung. Coniin ist ein stark giftiges Alkaloid und wird von den Schleimhäuten und der intakten Haut rasch resorbiert. Es bewirkt zuerst Erregung der motorischen Nervenendigungen, dann Curare-artige Lähmung der quergestreiften Muskulatur. Der Tod erfolgt nach ca. 0,5–5 h bei vollem Bewußtsein durch Lähmung der Brustkorbmuskulatur – das Vergiftungsbild hat Plato bei Sokrates Tod 399 v. Chr. geschildert. Coniin ist ein sehr gebräuchliches synthetisches Target für den Test von neuartigen Piperidinsynthesen.[60 ,61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66,67 ] Das Auxiliar wurde ausgehend von (-)-Camphansäure [ 68 ] synthetisiert. Als Nucleophile wurden verschiedene Silylenolether und zinnorganische Verbindungen eingesetzt (5).

Die Stereodiversität beruht auf der Abschirmung der unteren Seite des aus einem Enamin 21 mit Hilfe von O,O-Dimethyldithiophoshorsäure generierten Iminiumsalzes 22 durch die Phenylreste der Silylschutzgruppe. Mittels dieses Syntheseweges lassen sich substituierte Piperidine 23 stereoselektiv in moderaten bis guten Ausbeuten mit sehr guten bis exzellenten Diastereoselektivitäten darstellen. Allerdings ist die Synthese des Auxiliars sehr aufwendig und erfolgt über 5 Stufen.[ 68 ]

Ein weiteres Auxiliar mit einem ähnlichen Grundkörper entwickelte diese Arbeitsgruppe Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts.[ 69 ] Auch hier bedienten sie sich einer Auxiliartechnik zur Synthese von optisch aktiven Piperidinen 27 (6). Sie beruht auf dem Einsatz von N-Acyliminiumionen 26, die einen von Camphersäureimid abgeleiteten Acylrest tragen. Deren Generierung geschah durch Chloridabspaltung aus dem N-Acyl-α-chloramin 25. Die intramolekulare Addition des Nucleophils erfolgte in Form einer Aluminium-organischen Verbindung 26 durch Vorkomplexierung mit einem Imidcarbonyl-O-atom.

Weitere Untersuchungen zeigten,[70 ,71 ,72 ,73 ,74] daß das Auxiliar C(O)R* als Säurechlorid direkt mit Iminen zum Iminiumsalz umgesetzt werden kann. So läßt sich die Bandbreite der einsetzbaren Nucleophile beträchtlich erweitern. Im wesentlichen werden Metallorganyle wie Grignard-Verbindungen, Zinkorganyle oder auch aluminiumorganischer Verbindungen eingesetzt. Auch bei dieser Synthese ist die Darstellung des Auxiliars ausgehend von Camphersäureanhydrid über 6 Stufen sehr aufwendig.

Meyers et al. berichteten über chirale 3-Oxazolinylpyridine 30, wobei in diesem Fall das Auxiliar direkt am Pyridinring 29 aufgebaut wird. Träger der chiralen Information ist hier ein Aminoalkohol. Ziel der Synthese war ein NADH-Mimetikum 32 (R=H, CO₂Et, CONMe₂; R’=Me; R’’=H) welches als chirales Reduktionsmittel eingesetzt werden sollte.[ 75 ] Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Synthese von Nifedipin-Analoga 32 (R=CO₂Me; R’=Ph; R’’= H, Alk) (7). [ 76 ] Nifedipin wurde 1968 von der Bayer AG (Adalat^®, Bayer Vital) patentiert und ist als Generikum zur Dauerbehandlung der coronaren Herzkrankheit im Handel. Nifedipin kann auch als Wehenhemmer eingesetzt werden. Mehrere Untersuchungen haben Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Mittel im Vergleich mit anderen Wehenhemmern, wie ß2-Sympathomimetika und Prostaglandinantagonisten bestätigt. Bei bestehendem Hypert o nus oder Diabetes mellitus besitzen die Calciumantagonisten Vorteile gegenüber den ß2-Sympathomimetika. Sie haben seltenere und weniger schwere Nebenwirkungen als diese. [77 ]

Aufbauend auf diesen Ergebnissen modifizierten Mangeney et al. [78 ,79 ,80 ] den Ansatz dahingehend, daß nun formal das Oxazolin gegen ein Imidazolidin 34, ein cyclisches Aminal ausgetauscht wurde. (8) Als Nucleophile werden hauptsächlich Cuprate eingesetzt, die bewirken, daß die Addition fast ausschließlich in 1,4-Orientierung stattfindet. Beim Einsatz von Grignard-Verbindungen erhält man hingegen das 1,6-Addukt als Hauptprodukt.

Marazano und Mitarbeiter legten ihren Forschungen[81 ,82 ,83 ] eine andere Reaktion zugrunde. Ausgehend von den Untersuchungen von Zincke,[84 ,85 ,86 ] der herausgefunden hat, daß N-(2,4-Dinitrophenyl)-pyridiniumsalze 37 bei der Umsetzung mit Aminen neue Iminiumsalze geben, setzten sie als Amine chirale Vertreter 38 (R’’=H, Alk) und insbesondere chirale Aminoalkohole (R’’=OH) ein und stellten so neuartige Isochinoliniumsalze 40 (R=R’=(CH)₃) dar. Diese wurden dann mit verschiedenen Aryl- und Alkylgrignardverbindungen zu Dihydroisochinolinen 41 umgesetzt (10).

Werden nicht die Aminoalkohole, sondern die entsprechenden nicht funktionalisierten Amine für die Isochinoliniumsalzbildung eingesetzt, gehen die Stereomerenüberschüsse bei der nachfolgenden Addition stark zurück und bleiben im Durchschnitt unter 50%.

Gelas-Mialhe et al. berichteten über einen Zugang zu stereoselektiv substituierten Piperidinen[87 ,88 ,89 ,90 ] durch intramolekulare Cyclisierung von N-Acyliminiumionen 45, die mit einer Allylsilylseitenkette substituiert sind. Dieser stellt eine hervorragende Route zu Chinolizidinalkaloiden dar. Sie konnten so eine Reihe von Vertretern dieser Naturstoffklasse stereoselektiv darstellen. Die Träger der chiralen Information sind in diesem Fall β-Aminosäuren 42, die mit Glutarsäureanhydrid zu den entsprechenden Imiden 43 umgesetzt werden. Die Imide werden zu den Ethoxylactamen 44 reduziert und mit einem Cer-Reagenz,[91 ,92 ] welches man aus Cer(III)-chlorid und Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid erhält, versetzt. Nach anschließender saurer Hydrolyse erhält man die Methylenchinolizidine 46 und 47 in guter Ausbeute mit einem Diastereomerenverhältnis von 5:1 (11). Die Diastereomere lassen sich chromatographisch trennen. Ein anderer Zugang zu Chinolizidin-Analoga besteht in der Reaktion von (S)-2-(2-Hydroxy-propyl)allyltrimethylsilan mit Glutarimid unter Mitsunobu-Bedingungen. Die Stereoselektivitäten lassen hier aber doch zu wünschen übrig (7:3).

Die Gruppe um Prashad benutzte für die Synthese von (2S, 2’R)-erythro-Methylphenidat 52, welches in Form des (±)-threo-Isomers als Ritalin® bei der Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom ADHS bei Kindern eingesetzt wird, das Evans-Auxiliar 48 zur Generierung des Stereozentrums (12).[93 ,94 ,95 ,96 ] Es wird hierbei zuerst die Schutzgruppe vom Amin 49 abgespalten und dann intramolekular eine Cyclisierung zum Enamin 50 eingeleitet. Die nachfolgende Hydrierung liefert das Amin 21 in exzellenten Ausbeuten und Selektivitäten. Methanolyse mit Lanthan(III)iodid liefert das Methylphenidat 52.

Charett et al. [ 97 ] griffen den Gedanken der chiralen Aminoalkohole auch auf und setzten diese als N-benzoyl geschützte Ether 53 ein. Bei Behandlung mit Trifluormethansulfonsäurehydrid und Pyridin erhält man die entsprechenden Imidate 54, deren Konfiguration durch NOESY-Experimente als das E-Isomer bestimmt werden konnte. Diese ist für den nachfolgenden Angriff von Metallorganylen von entscheidender Bedeutung, da so die Addition in die 2-Position dirigiert werden kann und 1,4-Addukte nur in sehr geringen Ausmaßen auftreten (weit unter 10%) (13).

Generell ist hier der Einsatz verschiedenster Nucleophile denkbar, hauptsächlich wurden Gri g nard-Verbindungen und daraus abgeleitete Cuprate eingesetzt. Auch mit diesem Auxiliar konnte die stereoselektive Synthese von Coniin realisiert werden, in diesem Fall aber das andere Enantiomer (s.o. Wanner et al.).

Von Aminosäuren abgeleitete Alkohole wurden von Yamada et al. als chirales Auxiliar benutzt die.[ 98, ] Im Unterschied zu den Arbeiten vom Meyers kamen hier Nicotinamidderivate zum Einsatz [99 ,100 ,101 ] 56 einsetzten. Als Rest R bewährte sich Benzyl am besten , da so eine Geometrie im Iminiumsalz 57 zustande kommt, wo die beiden Aromaten parallel zueinander liegen und face-to-face angeordnet sind, so daß der Angriff des Nucleophils von der unabgeschirmten Seite erfolgt (14).

Martin et al. konnten bei der Totalsynthese von (+)-Geissoschizin 64 und (+)-N-Methyl-vellosimine 63 zeigen,[102 ] daß basierend auf früheren Ergebnissen [ 103 ] vinyloge Mannich-Reaktionen mit Iminiumionen sehr leistungsfähige Reaktionen in der Synthese von Naturstoffen sind. Das Dihydrocarbolin 60, welches direkt aus D-Tryptophan 59 in einem Schritt zugänglich ist, wurde als Hydrochlorid (und damit faktisch als Iminiumsalz) mit dem Vinylketenacetal 61 umgesetzt und man erhielt das Additionsprodukt 62 als einziges Produkt. Die Carboxyleinheit an C-5 schirmt die Unterseite des Moleküls so ab, daß der Angriff des Nucleophils am C-3 nur noch von der si-Seite erfolgt. Nach weiteren Transformationsschritten konnten die o.g. Naturstoffe 63 und 64 erhalten werden (15). Sie zählen zur Familie der Sarpargin-Alkaloide, welche häufig aus der Wurzelrinde von Rauwolfia nitida isoliert und in der Naturheilkunde und traditionellen Medizin als Emetikum und Kathartikum verwendet wurden.[104 ,105 ,106 ,107 ]

Da sich Aminosäuren bzw. deren Derivate als chirale Auxiliare bei der Einführung von Substituenten in Iminiumsalze bewährt haben (s.o.), wurde in unserer Arbeitsgruppe eine derartige Strategie zur Synthese von Alkaloidvorstufen verfolgt. Generell hat die Verwendung von Aminosäuren als Vertreter des chiral pool of nature in unserem Arbeitskreis eine lange Tradition.[108 ,109 ,110 ,111 ,112 ,113 ,114 ] Es wurden hierbei erstmalig Aminosäurefluoride als Acylierungsmittel für die Rei s sert-Reaktion verwendet.[51 ,52 ,115 ] Aminosäurefluoride wurden von Carpino et al. in die Peptidsynthese eingeführt.[116 ,117 ,118 ] Im Gegensatz zu den entsprechenden Chloriden bieten die Fluoride der Aminosäuren eine Reihe von Vorteilen. Am wichtigsten ist ihre geringe Racemisierungstendenz im Vergleich zu den Chloriden. Außerdem besitzen sie eine geringere Reaktivität, was zu einer besseren Selektivität der Umsetzungen führt. Die Aminosäurefluoride sind meistens stabile und gut handhabbare Feststoffe. Die Darstellung von Aminosäurefluoriden 66 gelingt ausgehend von ungeschützten Aminosäuren, über eine zweistufige Synthese (16). Zunächst wurden die entsprechende Aminosäuren 18 in bekannter Weise an der Aminogruppe geschützt. Die erhaltenen Produkte 65 wurden nach der Methode von Carpino unter Verwendung von Cyanurfluorid in nahezu quantitativen Ausbeuten in die entsprechenden Säurefluoride 66 überführt.

Die Fmoc- bzw. Z-geschützten Aminosäurefluoride 66 reagierten unter Bildung der Reissert-Verbindungen 69 (Struktur des Hauptdiastereomers). Es zeigte sich jedoch, daß die Art der Schutzgruppe PG eine entscheidende Rolle bei der Produktbildung spielt. So führten Aminosäurefluoride mit sulfonylhaltigen Schutzgruppen dagegen überwiegend zu einer hochdiastereoselektiven Cyclisierung zu Imidazoisochinolinonen 68.

Comins[119 ,120 ,121 ,122 ,123 ,124 ,125 ] ging beim Einsatz von Auxiliaren in der Acyliminiumsalz-Methodologie ein anderen Weg. Hier wurden hauptsächlich chirale Cyclohexanole verwendet, die sich in erster Linie vom Menthol ableiten (18).

Diesen Gedanken hat unsere Arbeitsgruppe aufgegriffen und daraus eine stereoselektive Reissert-Reaktion entwickelt (19). [ 52 ]

Die Versuche mit dem Chlorameisensäurementhylester 10 als Acylierungsmittel führten nach der Iminiumsalzbildung 74 zu einer hochdiastereoselektiven nucleophilen Addition von Cyanid (dv > 95 : 5). Die Reissert-Verbindungen 75 entstanden in nahezu quantitativen Ausbeuten (19). Es gelang, diese Verfahrensweise auf andere Nucleophile als CN zu übertragen. So erfolgte eine asymmetrische C-C-Knüpfung mit Zinn-Nucleophilen sowie Grignard-Verbindungen zu den Additionsprodukten 76. Die besseren Diastereoselektivitäten wurden bei der Verwendung von Grignard-Verbindungen beobachtet.

Durch Umsetzung eines chiralen Iminiumsalzes mit einer etherischen H₂O₂-Lösung gelang es erstmalig, direkt ein optisch aktives N-Acylenaminhydroperoxid 77 zu synthetisieren.[126 ] In den NMR-Spektren des Hydroperoxids zeigten sich bei Raumtemperatur für das neugebildete Stereozentrum in der 1-Position jeweils zwei Signale, wobei die Intensität unterschiedlich war. Die temperaturabhängige NMR-Messung zeigte aber, daß es sich um die Bildung von Rotameren handelt, d. h. die Umsetzung erfolgte diastereoselektiv. Das entstandene Produkt wurde als stabiler Feststoff in quantitativen Ausbeuten isoliert.

Die katalytische Variante

α-Aminonitrile sind sehr hilfreiche Intermediate für die Synthese von z. B. Aminosäuren [127 ] und Stickstoffheterocyclen wie Thiadiazolen oder Imidazolen. Der Aufbau eines stereogenen Zentrums mit Hilfe eines enantioselektiven Katalysators stellt eine große Herausforderung dar.[128 ] Es sind in der Literatur zahlreiche Beispiele für die stereoselektive Addition von Cyanid und anderen Kohlenstoffnucleophilen an Imine oder Iminiumsalze bekannt, die nachfolgend kurz dargestellt werden sollen.

Klassisch-metallkatalysierte Reaktionen

Shibasaki [ 129 ] verwendete für stereoselektive Reissert-Reaktionen einen „elektronisch getunten“ bifunktionellen Binolkatalysator 80 mit Aluminium als Zentralatom. Der Katalysator ist derart gestaltet, daß er sowohl ein Lewis-Säurezentrum (Al(III)) als auch ein Lewis-Basezentrum besitzt (P(O)). Es zeiget sich außerdem, daß Ausbeuten wie auch Stereoselektivitäten stark vom Substituenten X, der die Lewis-Acidität erhöht (Br hat sich hier als Substituent der Wahl erwiesen), und vom Gegenion Y^- am Aluminium abhängen (OTf ist hier das Gegenion mit den besten Werten)(20).

Die resultierenden Reissert-Verbindungen 79 erhielt man in durchweg hohen Stereoselektivitäten und Ausbeuten, jedoch ist diese Reaktion auf 1-substituierte Isochinoline 78 (R≠H) beschränkt. In einer weiteren Arbeit wurden die Katalysatoren dahingehend modifiziert, daß die Phosphinoxidsubstituenten gegen Sulfoxid ausgetaucht wurden.[130 ] Studien zu diesen Katalysatoren 83 haben bei der Reissert-Reaktion an substituierten Pyridinen 81 ergeben, daß die besten Ergebnisse mit Liganden, die nicht C₂-symmetrisch sind (Ligand c), erzielt wurden.

Ein von Kobayashi et al. benutzter BINOL-Ligand bildet mit Zirkonium (IV) Katalysatorkomplexe 86, an dem 3 BINOL-Moleküle und 2 Metallzentren beteiligt sind.[131 ] Mit diesen Komplexen ließ sich in Strecker-Reaktionen, guten Ausbeuten und hohe Enantioselektivitäten bis zu 92% ee erzielen (22).

BINOL und BINAP werden sehr häufig als Liganden in der enantioselektiven Katalyse eingesetzt. Ein weiteres Beispiel für die Anwendung zu BINOL-Liganden-Komplexen zeigen Itoh et al., [ 132 ] die ein Dihydroischinolin 87 mit einem Silylether allylierten (23). Angewandt wurde hier eine Shibasaki entwickelte Methode [133 ] zur Allylierung von Aldehyden, Ketonen und Iminen mit einem Katalysator, der sowohl die Carbonylkomponente als auch das Siliziumorganyl aktiviert. Die Wahl fiel hier auf eine Kombination aus Kupfer-(I)-chlorid und Tetrabutylammoniumdifluorotriphenylsilikat (TBAT). Die Arbeitsgruppe um Itoh erweiterte diese Reaktion dann um eine stereoselektive Variante.

Jacobsen et al. entwickelten für die asymmetrische Strecker-Synthese einen chiralen Metall-Salenkatalysator 91, [ 134 ] der sich schon früher in verschiedenen anderen Nucleophil-Elektrophil-Reaktionen bewährt hat (24). [49 ,135 ,136 ,137 ,138 ,139 ,140 ,141 ,142 ,143 ] Verallgemeinernd kann man bemerken, daß bei Arylsubstituenten (R=Aryl) die Ausbeuten und Stereoselektivitäten höhere Werte ergeben, wohingegen bei Alkylsubstituenten (R=Alkyl) besonders die Werte der Enantioselektivität selten die 50%-Schwelle überschreiten.

Die Gruppe um Snapper benutzte für die Synthese der Aminosäuren 94 durch Strecker-Reaktion mit TMSCN und Titantetraisopropylat einen Komplex, der sich von einem Tripeptid ableitet. [144 ] Durch Screenings von etwa 60 Tripeptiden wurde die hier gezeigte Verbindung 95 bei der Reaktion des ungesättigten Imins 92 mit TMSCN und Titan (IV) als die wirksamste ermittelt (25). Es ist noch anzumerken, daß eine 1,4 keine Rolle spielt und daß die gleiche Reaktion mit gesättigten Iminen nur sehr mäßige Ausbeuten und Enantioselektivitäten (jeweils unter 25%) lieferte.

Zhou und Mitarbeiter entwickelten einen gänzlich anderen Zugang zu chiral substituierten Chinolinen 98 und Isochinolinen 99.[ 50 ] In diesem Fall wurden nicht die Reste am Ring durch Addition eingeführt, sondern waren schon in den aromatischen Verbindungen 96 und 97 enthalten und die Chiralität wurde durch enantioselektive Hydrierung „eingeführt“. Als chiraler Katalysator wurde SEGPHOS (4,4’-Bi-1,3-benzodioxol-5,5’-diyl)bis(diphenylphosphin) mit Iridium als Metallzentrum eingesetzt (26).

Es hat sich bei diesen Untersuchungen gezeigt, daß Katalysatoren mit einer Biphenyleinheit durchweg höhere Enantioselektivitäten als solche mit einer Binaphthyleinheit lieferten.

Reaktionen unter Organokatalyse

Neben diesen klassisch katalysierten Synthesen wurden in den letzten Jahren viele Reaktionen entwickelt, die unter dem großen Stichwort „Organokatalyse“ firmieren. Organokatalyse ist die Katalyse von chemischen Reaktionen mit kleinen organischen Molekülen. Ein Metall ist hierbei typischerweise weder im Substrat vorhanden, noch ist es ein Bestandteil des katalytischen Wirkprinzips. Traditionell verwenden Chemiker fast ausschließlich metallhaltige Katalysatoren. Dies überrascht, wenn man bedenkt, daß die effizienten Katalysatoren der Natur, die Enzyme, nur etwa zur Hälfte Metalle enthalten. Erst seit kurzem realisiert man in angemessenem Maße, daß auch niedermolekulare, rein organische Katalysatoren hoch effizient und selektiv chemische Reaktionen katalysieren können. Solche organokatalytischen Reaktionen sind nicht nur von akademischem Interesse sondern insbesondere für die industrielle Synthese attraktiv: Die typischerweise verwendeten Katalysatoren sind robust, günstig erhältlich, ungiftig und einfach zu synthetisieren. Weitere Vorteile organokatalytischer Reaktionen bestehen darin, daß sie meist unempfindlich gegenüber Luft und Feuchtigkeit sind und sich häufig bei Raumtemperatur durchführen lassen.[145 ,146 ] Unterschieden wird der Bereich der Organokatalyse in kovalente Organokatalyse und nicht kovalente. Bei der kovalenten Organokatalyse werden im Katalysezyklus (reversible) kovalente Bindungen zwischen Katalysator und einem Reaktionspartner gebildet. Die nicht-kovalente Organokatalyse bedient sich schwacher, gerichteter Wechselwirkungen zwischen dem Organokatalysator und dem zu aktivierenden Substrat. Enzyme gelten als Vorbild für die Entwicklung nicht-kovalenter Organokatalysatoren. Die hohe katalytische Wirksamkeit und Selektivität Enzym-katalysierter Reaktionen wird wesentlich durch Wasserstroffbrücken, nicht-kovalente Wechselwirkungen, erreicht, die an einem elektronenreichen Zentrum des Substrates (z. B. Carbonyl-Sauerstoff) spezifisch koordinieren (Substraterkennung und -bindung), das Substrat aktivieren (Substrataktivierung), den Übergangszustand der Reaktion stabilisieren und so die Reaktion beschleunigt, möglichst selektiv zum Zielprodukt führen.

Jørgensen, der zu den Mitentwicklern der Organokatalyse gehört, benutzte für eine katalytische intramolekulare Annelierung substituierte Pyrrolidine.[147 ] Interessanterweise sind Derivate, die sich vom Prolin ableiten oder auch das Prolin selbst, in dieser Reaktion weder für die Enantio- noch für die Diastereoselektivität geeignete Katalysatoren, erst die substituierten Pyrrolidine 102, und dort besonders die Benzylvertreter, liefern Produkte, deren Ausbeute und Stereoselektivitäten gut bis sehr gut sind (27).

Die Arbeitsgruppe um Lipton entwickelte für die asymmetrische Strecker-Reaktion einen Katalysator, der sich an eine Peptidstruktur orientiert. [148 ] Der Katalysator 105 ist ein cyclisches Dipeptid, welches formal aus (S)-Phenylalanin und dem niedrigeren Homologen von (S)-Arginin, (S)-α-Amino--guanidinobuttersäure gebildet wird. Das Design von 105 ist an das von cyclo{(S)-His-(S)-Phe} 106, einem cyclischen Dipeptid, welches schon für seine katalytische Wirkung bei der enantioselektiven Bildung von Cyanhydrinen aus Aldehyden bekannt ist,[149 ,150 ,151 ,152 ] angelehnt. Ein Austausch des Imidazols gegen ein basischeres Guanidin erbrachte einen fähigeren Katalysator, den Protonentransfer in der Strecker-Synthese zu beschleunigen. Die Ausbeute und Enantioselektivitäten liegen für dieses System jeweils im guten bis sehr guten Bereich (28).

Eine enantioselektive Thioharnstoff-katalysierte Acyl-Mannich-Reaktion entwickelte Jaco b sen et al., wobei als Nucleophile Silylketenacetale 107 zum Einsatz kommen (29). [ 49 ] Ein Thioharnstoffderivat 109 wurde deshalb ausgewählt, weil es Imine durch beide Protonen aktivieren kann und so das Iminiumsalz in einer vorkomplexierten Form in einer enantioselektiven Umgebung vorliegt. Ein weiterer Ansatzpunkt ist der, daß Iminiumsalze nicht nur als Salz, sondern auch als Chloramid vorliegen, und dieses wird durch Wasserstoffbrückenbindungen am Carbonyl-Sauerstoff komplexiert und stabilisiert.

Die Gruppe von Itoh[141 ] griff die Ergebnisse von Jacobsen auf und fand, daß bei der schon für aliphatische Imine modifizierte Thioharnstoffkatalysator 113 [153 ] sich auch für cyclische Imine 110 eignet. Die Strecker-Reaktion gelang mit sehr guter Enantioselektivität und guter Ausbeute. Ausgehend vom Cyanid 111 gelang die Synthese der drei Naturstoffe Calycotomin, Salsolidin und Carnegin 112 (30), die zur Gruppe der Anhalonium-Alkaloide gehören und eine antiphypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung haben.

Der Fokus weiterer Arbeiten dieser Gruppe lag hier auf der Additionsrektion von Ketonen 115, 116 und 117 an Imine, wobei sich 9-Tosyl-3,4-dihydro-β-carbolin 114 als Edukt der Wahl erwies. [154 ,155 ,156 ] Als chiraler Katalysator hatte sich in diesem Fall Prolin bewährt, welches sehr oft in organokatalytischen Reaktionen eingesetzt wird. Bemerkenswert ist, daß sich bei Zusatz von Wasser die Enantioselektivitäten erhöhen. Wasser verlangsamt die Reaktion, indem es das Enamin, welches sich aus dem Keton und Prolin bildet, wieder hydrolysiert. Interessant ist auch der Reaktionsverlauf beim Einsatz von α,β-ungesättigten Ketonen 116 und 117, es kommt hier zu einer Mannich-Michael-Reaktion (31).

Einen neuartigen Zugang zu (R)-Arylglycinen 123 entwickelte die Arbeitsgruppe um Corey. [157 ] Als Katalysator wurde hier das chirale, C ₂ -symmetrische Guanidin 124 als bifunktionale Spezies für die Addition von HCN an achirale N-Benzhydrylarylimine 121 eingesetzt. Es hat sich gezeigt, daß die Benzhydryleinheit des Imins für die Enantioselektivität essentiell ist. Fehlt die Schutzgruppe völlig, ist fast gar keine Selektivität mehr zu beobachten (<25% ee), werden die Phenylgruppen substituiert, erhält man Aminonitrile mit ee-Werten unter denen, die man bei Benzhydryl beobachtet. Die Wirkungsweise des Katalysators läßt sich folgendermaßen beschreiben: Das Proton von HCN bindet an den Katalysator, es wird ein Guanidinium-Cyanid-Komplex generiert, der als Wasserstoffbrückenbindungdonor zum Aldimin fungieren kann und so den termolecularen „Vor-Übergangszustand“ bildet. Schließlich erfolgt der Angriff des Cyanidions an das aktivierte Aldimin und man erhält das Strecker-Produkt 122 in der (R)-Konfiguration