Bierwisch, Michael: Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz

20

Kapitel 2. Theoretischer Teil

2.1 Harninkontinenz

2.1.1 Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten

Die Harninkontinenz kann, je nach Ursache, in vier verschiedene Arten unterteilt werden: Stress-, Drang-, Reflex- und Überlaufinkontinenz, wobei auch Mischformen bekannt sind. Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten sind in Tab. 1 dargestellt [ 1 , 2 , 3 , 5 ]. Besondere Bedeutung besitzen dabei die Muscarinrezeptorantagonisten.

Tab. 1: Behandlung der Harninkontinenz

Ursache

Therapeutisches Prinzip

Arzneistoffgruppe

mangelnde

Harnrückhaltung

(Stress-, Drang- u. Reflexinkontinenz)

Erniedrigung der Aktivität der Blasenwandmuskulatur und damit Erhöhung der Kapazität der Blase

Muscarinrezeptorantagonisten Muskelrelaxantien
Kalziumkanalblocker
beta-Rezeptoragonisten

Erhöhung des Widerstandes der Verschlussapparatur

alpha-Rezeptoragonisten
beta-Rezeptorantagonisten
Östrogene

verzögerte

Harnentleerung

(Überlaufinkontinenz)

Verstärkung der Kontraktilität der Blasenwandmuskulatur

Muscarinrezeptoragonisten Prostaglandine

Erniedrigung des Widerstandes der Verschlussapparatur

alpha-Rezeptorantagonisten
beta-Rezeptoragonisten
Muskelrelaxantien


21

2.1.2 Wirkungsmechanismen und Strukturmerkmale

Für die Behandlung der Harninkontinenz werden Arzneistoffe, die an Subtypen M1 bis M5 des muscarinergen Rezeptors (M-Rezeptor) antagonistisch wirken, angewendet. Unerwünschte Nebenwirkungen sind dabei - unterschiedlich ausgeprägt - Mund-trockenheit, Mydriasis und Herz-Kreislaufbeschwerden [ 5 , 6 , 7 ].

Die Palette der Muscarin-Antagonisten, teilweise mit Diphenylmethanstruktur, ist dabei außerordentlich groß [ 6 , 8 ]. Strukturell gemeinsam sind hydrophobe Substituenten, polare Gruppierungen wie Ether, Ester oder alkoholische Gruppen sowie tertiäre Amino- oder quartäre Ammoniumgruppen.

Für eine Wechselwirkung zwischen einem solchen Antagonisten und dem Muscarin-Rezeptor müssen vier Strukturelemente vorhanden sein [ 9 ], wie sie sich auch in der allgemeinen Struktur eines Diphenylessigsäurederivats ( Abb. 2 ) widerspiegeln.

Abb. 2: Strukturelemente für Anticholinergika vom Diphenylessigsäure-Typ [ 9 ]

Die Diphenylmethaneinheit ist für die cholinolytische Wirkung verantwortlich. Der Effekt beruht auf hydrophoben Wechselwirkungen (pi-pi-Wechselwirkungen) mit aromatischen Aminosäuren des Rezeptorproteins [ 10 ]. Die Carbonyleinheit, die als Alkyl-, aliphatischer Aminoalkyl- oder cyclischer Aminoalkylester bzw. Säureamid


22

vorliegen kann, ist über Wasserstoffbrücken mit dem Rezeptor assoziiert. Über das freie Elektronenpaar eines tertiären Stickstoffatoms des basischen Restes R1 kommen affinitätsbestimmende Wechselwirkungen mit der Aminosäure Asp 105 im transmembranären Segment III des Rezeptors zustande [ 11 , 12 ].

Aufbauend auf bekannten stereochemischen Studien [ 13 ] zu bevorzugter Geometrie und Aktivität von Muscarin-Antagonisten sowie beruhend auf der Synthese von neuen, von 4-Diphenylacetoxy-N-methylpiperidin Methoiodid abgeleiteten Strukturen und in Übereinstimmung mit deren Röntgenkristallstrukturanalysen [ 15 ] wird von Recanatini [14] unter Hilfenahme von Molecular Modelling Methoden ein weiteres Modell zweier verschiedener pharmakophorer Rahmen zur Beschreibung der Bindung an den Rezeptor ( Abb. 3 ) vorgeschlagen.

Abb. 3: endo- (A) und exo- (B) konformative Orientierung der alpha-Substituenten in Diphenyl-N-methylpiperidin-4-ylesterderivaten


23

Danach ist der alpha-Substitutent R - bezogen auf den Piperidinring - entweder endo oder exo orientiert, woraus angenommen werden kann, dass sterische Hinderung der Substituenten in Struktur B zu einer Rotation der CCO - Calpha Bindung führt, in deren Resultat die Alkylgruppen dem axialen H-Atom des Piperidin-Ringes entgegengesetzt angeordnet sind, was wiederum zu möglichen zusätzlichen Bindungsstellen am Rezeptor führt.

2.1.3 Wirkstoffentwicklung

Ziel der Weiterentwicklung bekannter, nicht selektiver Anticholinergika ( Abb. 1 ) ist es, blasenselektiv (M3-selektiv) wirksame Substanzen mit deutlich verminderten unerwünschten Nebenwirkungen zu erhalten. Die hohe Homologie innerhalb der Muscarinrezeptor-Subtypen erschwert eine Auffindung selektiv wirksamer Verbindungen [ 2 , 16 , 17 ].

Abb. 4: Anticholinergika mit Präferenz zum M3-Rezeptor

Ausgehend von schon bekannten Strukturen endo-konformativer Benzilsäurederivate (A, Abb. 3 ) und exo-konformativer Diphenylessigsäure-Derivate (B, Abb. 3 ) [ 13 , 18 ,


24

19 ], die ebenfalls zu den Muscarinrezeptorantagonisten zählen und von Verbindungen ähnlicher Grundstruktur mit bekannter Präferenz (z.B. Oxybutynin, Abb. 1 ) bzw. Selektivität (z.B. Darifenacin, Abb. 4 ) zum M3-Subtyp wurden Strukturvorstellungen I, II und III entwickelt, welche auf eine mögliche M3-selektive Wirkung schließen lassen ( Abb. 4 ) [ 2 , 20 , 21 , 22 , 23 ]. Zu nennen sind hierbei Wirkstoffentwicklungen wie KRP-197 [ 24 ] sowie weitere Vertreter [ 25 , 26 , 27 ], deren Strukturen in Abb. 5 gezeigt sind.

Abb. 5: Gegenwärtige Wirkstoffentwicklungen

Eine Kombination von Strukturelementen, wie sie sowohl im Darifenacin ( Abb. 4 ) als auch im Propiverin bzw. Denaverin ( Abb. 1 ) zu finden sind und eine M3-selektive Wirkung erwarten lässt, ist bislang nicht bekannt. In Abb. 6 sind Strukturen A - D dargestellt, die als Arbeitsmodell für die Entwicklung neuer, selektiv wirkender Anticholinergika sowie für eine Untersuchung der chemischen Reaktivität dienen


25

sollen.

Abb. 6: Neue Strukturvorstellungen und Arbeitsmodelle A, B, C und D


26

2.2 Enolatstrukturen

Carbanionen als nucleophile Zwischenstufe stellen in der organischen Chemie eine wichtige Spezies zur Knüpfung von C-C-Bindungen dar. Als Vertreter solcher Verbin-dungen sind vor allem Metallorganyle wie lithiumorganische und magnesiumorganische Verbindungen sowie CH-acide Verbindungen als Vorstufen zu nennen. In den letzten Jahren waren dabei auch Enolate und ihre Reaktionen mit Elektrophilen Gegenstand vieler Untersuchungen [ 28 , 29 , 30 , 31 ]. Die Faktoren, die den Verlauf der Reaktion hinsichtlich Reaktionsbedingungen, Ausbeute, Regioselektivität und (Dia-)Stereo-selektivität beeinflussen, standen dabei in unterschiedlicher Wichtung im Mittelpunkt. Besonderes Augenmerk lag aber auf der Bestimmung von Molekülstrukturen und der Charakterisierung der Wechselwirkungen innerhalb des Enolates zwischen Metall, Substrat, Lösungsmittel und gegebenenfalls Cosolvens, auf der Aufklärung von Reaktionsmechanismen und Übergangszuständen sowie auf dem Postulieren von Reaktionsmodellen.

2.2.1 Zur Reaktivität von Enolaten

Enolate ( Schema 1 , mit X = O; Y, Z = C) gehören zu den ambifunktionellen (ambidenten) Nucleophilen II, was bedeutet, dass zwei Zentren vorliegen, die einem Angriff mit elektrophilen Reagenzien zugänglich sind, von denen jedoch während der Reaktion immer nur ein Zentrum am Übergangszustand beteiligt sein kann [ 32 ].

Die Reaktivität der ambidenten Enolatanionen wird zum einen mit der Polarität (Ladung, Härte“) der Reaktionspartner, zum anderen durch ihre Polarisierbarkeit (Grenzorbital-Koeffizienten, Weichheit“) erklärt. Anwendung finden diese Parameter in der Beurteilung chemischer Reaktionen mittels HSAB-Konzept“ (hard and soft acids and bases“) [ 33 , 34 ], sowie in der Grenzorbital-Theorie“ (frontier orbital theory“) [ 35 ]. Danach können Enolatreaktionen ladungskontrolliert oder orbitalkontrolliert ablaufen sowie kinetischer und thermodynamischer Kontrolle unterliegen [ 32 ], wobei folgende Regeln Anwendung finden:


27

Schema 1: Mesomerie ambifunktioneller Verbindungen

Thermodynamisch kontrollierte Reaktionen:

Kinetisch kontrollierte Reaktionen:

Schema 2: kinetische und thermodynamische Kontrolle bei Enolat-Reaktionen

Mit Hilfe der Grenzorbital-Theorie“ (Frontier Molecule Orbital-Theory, FMO-Theorie) [ 35 ] bzw. von der Störungstheorie ausgehend ist eine Abschätzung der chemischen Reaktivität möglich, da hier die Wechselwirkung der Molekülorbitale (MO) der beiden Reaktionspartner als gegenseitige Störung betrachtet wird. Mit der von Klopman und Salem entwickelten und durch Fukui [ 36 optimierten Gleichung für die Energie DeltaE können die drei auftretenden Hauptwechselwirkungen mathematisch beschrieben werden:

Während die closed-shell-Abstoßung zur qualitativen Beurteilung der Regioselektivität einen geringen Beitrag leistet, ist neben der energetischen Lage des HOMO des Nucleo-phils und des LUMO des Elektrophils, den sogenannten Grenzorbitalen [ 35 ], auch die Elektronendichteverteilung im Enolat-Anion (Einfluss des Coulomb-Term) entscheidend:

mit

Qnuc, Qelek

Gesamtladungen an den nucleophilen und elektrophilen Atomen

cnuc , celek

Koeffizienten für die Elektronenverteilung in Nucleophil und
Elektrophil

?

Resonanzintegral (Wechselwirkungsenergie zwischen zwei Atom-Orbitalen an zwei Zentren)

?

lokale Dielektrizitätskonstante

R

Abstand der Atome voneinander

EHOMO , ELUMO

Energie von HOMO und LUMO

Für eine kovalente Bindung ist der Energiegewinn maximal, wenn möglichst energetisch gleiche Orbitale miteinander in Wechselwirkung treten.

Sowohl für die Erklärung unterschiedlicher Regioselektivität (C- vs. O-Alkylierung


30

bzw. -Acylierung) bei Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen als auch zur Deutung der Vielzahl experimenteller Ergebnisse und zur Entwicklung neuer Modelle und Theorien werden neben diesen Theorien auch Studien zur Berechnung von Enolatstrukturen, Bindungswinkeln und Atomabständen in Molekülen sowie Berechnungen zur Elektronendichteverteilung (density functional theory“, dft-Berechnungen) und zu Übergangszuständen (ab initio und scf-Methoden) genutzt.

In Ergänzung des HSAB-Konzepts und der FMO-Theorie sei noch auf Gomppers Allopolarisierungsprinzip zur Erklärung der Regioselektivität verwiesen [ 37 ]. Die Hauptaussage besteht darin, dass die Änderung der Selektivität eine Funktion der Änderung der Polarität ist.

Als enolatbildende, CH-acide Substrate sind in zahlreichen Arbeiten [ 28 , 29 , 31 , 38 ]. vor allem aliphatische, cycloaliphatische und ungesättigte Verbindungen mit und ohne Heteroatom (N, O, S, Si) erwähnt, wobei z.B. symmetrische und unsymmetrische Ketone, Aldehyde, Lactame, Lactone, beta-Diketone, beta-Ketoester, Malonsäureester, Carbonsäuren, Amide, Nitrile, Enamine, Imine, Thiocarbonsäuren, Silylether, Silylenolether, Silylacetale, Trimethylsilylacetale, monoarylsubstituierte Verbindungen und Chromtricarbonylderivate [ 39 , 40 , 41 , 42 ] Anwendung finden.

Zu den Faktoren, die für eine optimale Enolatbildung und einen erfolgreichen Reaktionsverlauf verantwortlich sind, zählen:

die räumliche Struktur“ und der Aggregationsgrad und damit die Reaktivität der verwendeten Basen bzw. der gebildeten Base-Substrat-Komplexe im jeweiligen Lösungsmittel, worauf in Kap. 2.2.2 näher eingegangen wird.

Als Reaktionspartner aller dieser Enolate werden vor allem elektrophile Substanzen


31

verwendet, von den als wichtigste Vertreter Aldehyde und Ketone, Alkylhalogenide, Acylhalogenide [ 28 , 29 , 30 ] sowie alpha,beta-ungesättigte Verbindungen [ 43 ] und Chromtricarbonylkomplexe [ 44 ] genannt seien, und die im Hinblick auf ihre Reaktivität und ihren Einfluss in Kap. 2.2.3 behandelt werden.

2.2.2 Bildung und Stabilität von Enolaten

Strukturvoraussetzung für eine Enolatbildung ist das Vorhandensein zumindest eines aciden Protons und die Fähigkeit des entstandenen Anions zu einer Stabilisierung durch Ausbildung mesomerer Strukturen, wie sie die im Kap. 2.2.1 aufgezählten Verbindungsklassen besitzen.

Die Enolatgenerierung gelingt durch Deprotonierung mittels starker Basen, die entscheidenden Einfluss auf Reaktionsverlauf, -geschwindigkeit und -produkte haben.

Je nach Natur der Substrate finden neben Natriumhydrid (NaH), -amid, Natrium- und Kaliumalkoholaten (KOtert-Bu, NaOEt), flüssigem Ammoniak und Natriumbistrimethylsilylamid (NaSi), vor allem Lithiumalkyle (n-BuLi, tert-BuLi u.a.), -aryle sowie Lithiumdialkylamide (z.B. LDA) oder Grignard-Reagenzien in wasserfreiem Medium Anwendung. Weitere Möglichkeiten der Deprotonierung ergeben sich durch Erhöhung der Basenstärke, z. B. bei lithiumorganischen Verbindungen durch Erhöhung der Polarität der Li-C-Bindung, mittels Zusatz von Kalium-tert-Butanolat zur Lösung von n-BuLi in n-Hexan. Die so erhaltene sogenannte Schlosser-Mischung [ 31 ] bewirkt eine sehr schnelle Deprotonierung von ungesättigten Kohlenwasserstoffen wie Alkenen und Alkylaromaten. Damit ist auch schon ein Beispiel für die Generierung von Superbasen“, das sind Mischungen von Organolithiumverbindungen mit Alkalimetalloxiden mit deutlich gesteigerter Reaktivität gegenüber herkömmlichen Organolithiumverbindungen, genannt, die inzwischen weit verbreitet Anwendung finden und in einer Übersicht von Lochmann [ 45 ] hinsichtlich Reaktionsmechanismen und stöchiometrischer Verhältnisse diskutiert werden.


32

Schema 3: Reaktionsmöglichkeiten am Enolat-Ion

Die Deprotonierung ist eine Gleichgewichtsreaktion und lässt sich daher mit Hilfe von pK-Werten beschreiben. Zum Vergleich hinsichtlich ihrer Acidität werden die in verschiedenen Lösungsmitteln gemessenen pK-Werte verschiedenster CH-acider Verbindungen auf die pKDMSO-Skala umgerechnet [ 31 ].
Die Stabilität der Enolate wird maßgeblich durch die Fähigkeit zur Delokalisierung der negativen Ladung (Mesomerie) und die an der Enolatstruktur II beteiligten Substitutenten bestimmt ( Schema 3 ). So nimmt die Acidität in der Reihenfolge

Ph3CH > Ph2CH2 > PhCH3

ab, da mit jeder zusätzlichen Phenylgruppe eine Stabilisierung des Carbanions erfolgt. Durch Allylkonjugation ist eine Stabilisierung der Carbanionen ebenfalls möglich [ 31 ]. Eine starke Erhöhung der Acidität der CH-Bindung wird auch durch andere Substitutenten, wie zum Beispiel Carbonyl-, Nitro-, Sulfonyl- und Cyanogruppen erreicht. Ausgehend von Untersuchungen an verschieden substituierten Methanen durch Bordwell [ 46 ] kann anhand von pKDMSO-Werten folgende Gruppen-Reihenfolge hinsichtlich der Effektivität der Anionenstabilisierung aufgestellt werden, die durch Dipol- und Resonanzeffekte hervorgerufen wird:

NO2 > CO > COO2R ap SO2 ap CN > SOR > CONR2

Auch eine Substitution der ortho-, meta- und para-Position an den Phenylresten führen zu einer Stabilitätsbeeinflussung. Elektronenziehende Substituenten (z.B. -NO2) bewirken in ortho- und para-Position des Aromaten eine Vergrößerung des pi-


33

Elektronensystems und damit eine Erhöhung der Stabilität der Enolate. Elektronenschiebende Substitutenten führen in ortho- und para-Position zur Senkung der Stabilität. Die nach Strukturelementen umfassendste Aufstellung der Stabilität von Enolat-Anionen mit Hilfe der pKDMSO- Skala ist gegenwärtig die nach Matthews [ 47 ], wonach folgende Reihenfolge angegeben werden kann:

NO2 > COR > CN ap COO2R > SO2R > SOR > Ph ap SR > H > Alkyl

2.2.3 Einfluss des Reaktionsmediums auf die Enolat-Reaktivität

Ein weiterer entscheidender Faktor für die Reaktivität eines (Alkali-)Metall-Enolates (Li+, Na+, K+) ist seine in Lösung vorliegende Struktur. In Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel, polarer Zusätze und dem verwendeten Metall liegen Enolate in Form von sogenannten Kontakt-Ionenpaaren (tight ion pair) 4b bzw. als solventseparierte Ionenpaare 3 (solvent-separated ion pair) vor ( Abb. 7 ) [ 48 ].

Abb. 7: Kovalente und ionische Strukturen von Enolaten


34

Aufgrund des Vorliegens als solventseparierte Ionenpaare 3 oder Kontaktionenpaare 4b ist auch die Folgereaktion unterschiedlich.
Bei kinetisch kontrollierten Reaktionen (s. Kap. 2.1.1 , Schema 2 ) von Metall-Enolaten mit Acylierungsreagenzien ist bei alpha-metallierten Ketonen ( Abb. 7 , 2) und solventseparierten Ionenpaaren ( Abb. 7 , 3) die O-Acylierung die bevorzugte Reaktion. Der Anteil an C-Acylierungen steigt bei Vorliegen der Enolate als Kontaktionenpaar ( Abb. 7 , 4b). C-Acylierungen werden außerdem bevorzugt erhalten, wenn anstelle von Acetanhydrid oder Keten Acetylhalogenide verwendet werden. Weitere Beispiele für die Beeinflussung der Regioselektivität sind in Kap. 2.2.4 aufgeführt.

Größtmögliche Reaktivität besitzt das nackte“, unsolvatisierte - in Lösung nicht realisierbare - Enolat-Metall-Ionenpaar, jedoch ist eine sehr hohe Reaktivität dann zu erwarten, wenn das Kation stark, das Enolat-Ion aber sehr schwach solvatisiert ist.

Unter Verwendung unpolarer Lösungsmittel wie Diethylether oder n-Hexan sind Anion und Kation der Kontaktionenpaare von einer gemeinsamen Solvathülle umschlossen, während unter Nutzung polarer Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan (DME) und Tetrahydrofuran (THF) eine Ladungstrennung erfolgt, so dass die Ionen in jeweils eigenen Solvathüllen und somit als solventseparierte Ionenpaare vorliegen.

Polar-aprotische Lösungsmittel (Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretrisamid (HMPT) und Hexamethylphosphoramid (HMPA)) solvatisieren die Kationen auf Grund der Koordination des Kations an das negativ geladene Sauerstoffatom bzw. Heteroatom N stärker als die Enolate. In polar-protischen Lösungsmitteln (Alkohol, Ammoniak) werden sowohl Kation als auch Enolat gleichermaßen solvatisiert. Die Koordination zum Enolat-Ion erfolgt dabei über Wasserstoffbrücken [ 31 , 38 , 49 ].

Die oft als Basen zur Deprotonierung verwendeten lithiumorganischen Verbindungen weisen die vielfältigsten Strukturen auf. So liegt z.B. n-Butyllithium (n-BuLi) in THF als Tetramer/Dimer (Heterocuban/Ring) sowie in Hexan als Hexamer (Pseudooktaeder) vor, es sind aber auch höhere Oligomere und Polymere mit Ring-, Stapel- und Kettenstruktur bekannt [ 30 , 50 ]. Somit kann schon das jeweilige Lösungsmittel zur


35

gezielten Steuerung der Reaktion bezüglich einer hohen Ausbeute an gewünschtem Reaktionsprodukt genutzt werden [ 51 ].

Auch die durch Substrat, Lösungsmittel und Basen gebildeten Enolat-Solvens-Komplexe liegen, wie zahlreiche Röntgenkristallstrukturanalysen zeigen, in Form von Dimeren, Tetrameren und höheren Oligomeren vor [ 52 ], was als Aggregationsgrad bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um die Art und Anzahl der Anordnung von Enolat-Anionen und Lösungsmittelmolekülen um das jeweilige Kation durch koordinative Wechselwirkungen.

Die Bestimmung des Aggregationsgrades kann sowohl durch NMR-Mess-Techniken [ 52 ] als auch durch Messung der Gefrierpunktserniedrigung erfolgen, was für verschiedene Alkyl- und Aryl-Lithiumverbindungen [ 53 , 54 , 55 ] durchgeführt wurde.

Der Einfluss des Lösungsmittels auf Aggregation und Reaktivität von Lithiumenolaten von Ketonen wurde von Streitwieser und Mitarbeitern [ 56 ] untersucht. Der Aggregationszustand der Enolate nimmt in der Lösungsmittelreihenfolge 1,2-Dimethoxyethan < Tetrahydrofuran < Methyl-tert-Butyl-Ether zu, was sich mit den Untersuchungen von Collum [ 57 ] deckt, wonach die Koordinationsfähigkeit von Ethern zum Lithium-Kation in der gleichen Reihenfolge abnimmt. Alkylierungsreaktionen, die vorrangig mit den Enolat-Monomeren auftreten, verlaufen in MTBE aussergewöhnlich langsam, aber auch Acylierungsreaktionen, die mit Enolat-Aggregaten stattfinden, verlaufen in MTBE um Größenordnungen langsamer als in DME. Offensichtlich benötigen diese Reaktionen eine zusätzliche Solvatation des Lithium-Kations, die durch MTBE nicht gegeben ist. Obgleich die Reaktivität der Enolate durch Aggregation mit dem Lösungsmittel etwas herabgesetzt ist, werden DME und THF bei Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen am meisten verwendet.
Die Reaktivität der Enolate kann aber durch Zusätze wie HMPT, HMPA, 1,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on (DMPU), N,N,N’,N’-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) oder Kronenether (12-Krone-4) [ 38 ] als Cosolvens oder Komplexbildner für die Metall-Kationen verbessert werden. So bewirkt beispielsweise eine Zugabe von vier Moläquivalenten HMPT zu einer Metall-Enolat-Lösung in Diethylether oder THF die Bildung von hoch reaktiven solventseparierten Ionenpaaren, währenddessen die


36

Verwendung von äquimolaren Mengen die Enolat-Reaktivität nicht signifikant beeinflusst, aber die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erschwert [ 38 ]. TMEDA bildet mit Hilfe des Elektronenpaares am Stickstoff Chelatkomplexe mit den Metall-Ionen. Kronenether, die mit den Metall-Kationen über einen mehrzähnigen Donor-Mechanismus wirken, führen ebenfalls zu einer Erhöhung der Reaktivität, sind aber weniger gebräuchlich [ 38 , 51 , 57 ].

McIntosh et al. [ 58 ] untersuchten den Einfluss von HMPA und TMEDA bei der Alkylierung von Methylhippurat. Jeweils 2 Äquivalente beider Basen ergeben 75% Ausbeute an C-Alkylierungsprodukt. N-Alkylierungsprodukte mit Ausbeuten bis zu 60% werden mit nur einem Äquivalent erreicht. Allgemein werden diesen beiden Substanzen eine deaggregierende Wirkung für das Lithiumenolat zugestanden, es wird aber auch die einzähnige (Monodentat-) bzw. zweizähnige (Bidentat-) Natur des Reagenz für die Kontrolle der Koordinationssphäre des Metallions und die Reaktivität des Enolates als Einflussgröße erwähnt; der Mechanismus ist bislang noch nicht bekannt. Neben der Reaktivität und der Aggregationsfähigkeit des gebildeten Enolates werden gleichzeitig aber auch die Regioselektivität der Alkylierungs-/Acylierungsreaktion und die Stereoselektivität beeinflusst, worauf in Kap. 2.2.4 und Kap. 2.2.5 näher eingegangen wird.

2.2.4 Regioselektivität der C/O-Alkylierung/Acylierung

Die C/O-Selektivität sowohl bei Alkylierungen als auch bei Acylierungsreaktionen ist Gegenstand mehrerer Untersuchungen, wobei neben der Ladungsdichte, die am Carbonyl-Sauerstoffatom am höchsten ist, verschiedene Einflussfaktoren eine Rolle spielen. Zu beachten sind dabei die Aggregationsbildung im Lösungsmittel, das jeweilige Cosolvens, das Gegenion, die Natur des Elektrophils und die stereoelektronischen Eigenschaften des Übergangszustandes [ 31 , 34 , 38 , 59 , 60 ].

Auf Grund der Mesomeriemöglichkeiten des Enolates sind prinzipiell zwei Reaktionsmöglichkeiten des Enolates mit dem Elektrophil gegeben ( Schema 3 ), zum einen eine Addition am C-Atom (II A), zum anderen eine Addition am O-Atom (II B).


37

Durch theoretische Studien [ 61 ] konnte die Abhängigkeit des C/O-Alkylierungs-/Acylierungsverhältnisses von der Lösungsmittelpolarität mit Hilfe der schon unter Kap. 2.2.1 erwähnten erweiterten Klopman-Salem-Gleichung bestätigt werden. Eine orbitalkontrollierte alpha-C-Acylierung wird in niedrig polaren Lösungsmitteln beobachtet, in denen die Enolate als Kontakt-Ionenpaare vorliegen. Die Umsetzung am O-Atom erfolgt durch eine ladungskontrollierte Reaktion mit dem Elektrophil. Die Energie des Übergangszustandes wird dabei durch zwei Wechselwirkungen der Reaktanden bestimmt: einerseits durch den Ladungsausgleich (harter“ Anteil), andererseits durch die Orbitalüberlappung zwischen HOMO und LUMO (weicher“ Anteil). Der Einfluss der Abgangsgruppe des Elektrophils auf das Verhältnis von C/O-Alkylierung/Acylierung folgt empirisch dem Konzept der harten und weichen Säuren und Basen“ (HSAB) [ 33 , 34 ]. Dabei ist das Sauerstoff-Atom im Enolat die härtere“ und das Kohlenstoff-Atom die weichere“ nucleophile Position.

Durch experimentelle Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass die meisten Alkylhalogenide unter C-Alkylierung reagieren. Besonders günstig sind für eine nach einem SN2-Mechanismus ablaufende C-Alkylierung weiche“ elektrophile Reagenzien wie Alkylchloride, besser noch Alkyliode gegenüber Alkylsulfaten [ 31 ].

Die Richtung, aus der das Elektrophil eintritt, wird durch sterische und stereoelektronische Effekte bestimmt [ 59 ]. Das Enolat-HOMO besitzt teilweise pi-Charakter, so dass der Angriff des Elektrophils von der sterisch weniger abgeschirmten Seite des Enolates und aus stereoelektronischen Gründen senkrecht zur Enolat-Ebene erfolgt. In Schema 4 ist der Übergangszustand dargestellt:

Schema 4: Übergangszustand bei der SN2-Alkylierung eines Enolates


38

Nach Untersuchungen von Krapcho et al. [ 60 ] ist aber bei exo-cyclischen Keton- und Esterenolaten von konformativ festgelegten Cyclohexanringen die Annäherung aus der äquatorialen Richtung etwas bevorzugt, was auch bei den hier verwendeten sterisch gehinderten, mit cyclischer Esterkomponente verwendeten Enolaten zu berücksichtigen wäre.

Theoretische Bestätigung finden diese Beobachtungen einerseits durch dft-Berechnungen (Elektronendichteverteilung) von Damoun et al. [ 62 ], der den Einfluss verschiedener Alkylierungsreagenzien auf die Regioselektivität der Alkylierung am Beispiel von Acetessigester untersuchte. Andererseits wurde durch Geerlings und de Proft [ 63 ] die Anwendung des HSAB-Prinzip auf die Alkylierungsreaktion von Enolaten als nützliches Werkzeug“ zur Deutung der Regioselektivität in Alkylierungsreaktionen von Enolaten erläutert.

Ausschließliche O-Alkylierung, die zu hoch säurestabilen Diarylketenacetalen führt, beobachteten O‘Neill und Hegarty [ 364 ] bei Reaktionen des luftstabilen, sterisch gehinderten Bis-(pentachlorphenyl-)essigsäure-isopropylester-Enolates bzw. des luftempfindlichen Enolates des Bis-(pentamethylphenyl)ketens.

Selektive C-bzw. O-Alkylierung von 1,3-Diketonen mit Dimethylsulfat, welche entweder zu 2-alkylierten 1,3-Diketonen oder E/Z-Enolethern führt, deren Bildung durch die Struktur von Phasentransfer-Katalysatoren (PTC) wie Alkylammoniumbromiden, Kronenethern und Benzylalkylammoniumchloriden beeinflusst werden kann, wurde durch Dehmlow und Mitarbeiter [ 65 ] untersucht. Dabei ist die O-Methylierung Hauptreaktion bei der in Toluen durchgeführten PTC-Reaktion.

Wie im Kap. 2.2.3 gezeigt, führt der Zusatz von HMPT zur Deaggregation der Lithium-enolate durch Koordination des HMPT (bzw. cyclische Harnstoff-Derivate wie DMPU und DMEU als Ersatz) am Lithiumatom und damit zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit.
In neuen Untersuchungen treffen Goto et al. [ 66 ] Aussagen zur Reaktionsgeschwindigkeit von Alkylierungen, bei denen die Geschwindigkeit


39

gewöhnlich langsam und die Bildung von mehrfach alkylierten Verbindungen ein generelles Problem ist.

Lithiumenolate aus Carbonylverbindungen und einem Lithiumamid bilden in Lösung einen Komplex mit dem Amin, welches vom verwendeten Amid herrührt. Die Verwendung chiraler Lithiumamide führt zur Bildung einer chiralen Umgebung in Lithiumenolaten, die dann zu enantioselektiven Reaktionen genutzt werden können. Die chirale Umgebung wird in diesem Zusammenhang als ein mehrzähniger Amin-Lithium-Komplex bezeichnet, abhängig vom verwendeten Lithiumamid.
Mit Einsatz eines 4-zähnigen Amins steigt der Anteil an monoalkyliertem Produkt; mit kürzerer Reaktionsdauer sinkt der Anteil an dialkyliertem Produkt.

Die Beeinflussung der C/O-Selektivität ist auch bei Acylierungsreaktionen im Vergleich zu den Alkylierungen durch ähnliche Faktoren möglich und lässt sich ebenfalls mit der HSAB- und der MO-Theorie erklären.
Durch die Wahl des Acylierungsreagenz wie Acetylchlorid bzw. Acetanhydrid oder dem weniger reaktiven Methylchloroformiat bzw. Acylcyaniden kann gezielt Einfluss auf die Regioselektivität genommen werden. So entsteht bei Acylierung von sterisch ungehinderten cyclischen Lithium-Ketonenolaten mit Methylchloroformiat durch zweifache Acylierung das jeweilige Enolcarbonat bzw. unter Verwendung von Acetanhydrid das O-Acylierungsprodukt [ 38 ]. Carbomethoxypropionylcyanid, weitere Acylcyanide und Methylcyanoformiate als Acylierungsreagenz führen in Untersuchungen von Tang und Sen [ 67 ] sowie Howard und Mander zu beta-Dicarbonylverbindungen durch selektive C-Acylierung [ 68 , 69 ].

Im Gegensatz dazu wurden bei Untersuchungen zur Natrium-Enolat-Erzeugung in Gegenwart von TMEDA mit anschließender inverser Addition an Chloroformiate durch Harwood und Mitarbeitern [ 70 ] O-acylierte Produkte erhalten, was den Einfluss von Acylierungsreagenz, Lösungsmittels und Cosolvens verdeutlicht.

Während von Katritzky [ 71 , 72 ] unter Einsatz der gegenüber den reinen Säurechloriden weniger reaktiven Benzotriazolderivate eine Methode zur regioselektiven C-Acylierung von Keton-Enolaten entwickelt wurde, soll nach Black


40

durch Katalyse mittels 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) ( Schema 5 ) nicht nur eine selektive C-Acylierung [ 73 ], sondern auch eine Umlagerung der O-Acylierungsprodukte möglich sein [ 74 , 75 ].

Schema 5: Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black [ 73 , 74 , 75 ]

Limat und Schlosser [ 76 ] nennen in ihrer Untersuchung über Enolate und Ambiphilie ebenfalls eine Reihe der hier schon erwähnten Einflussmöglichkeiten, die in Tab. 2 aufgeführt sind. Generell unbekannt ist bisher die Rolle des Gegenions, gewöhnlich ein Metall. In Abhängigkeit von seiner Natur ist es mehr oder weniger mit dem O-Atom assoziiert, und hat somit drastischen Einfluss auf die Nucleophilie des Enolates. Clusterbildung des Enolates mit sich selbst führt zu Homo-Aggregaten oder mit anderen salzähnlichen Produkten zu Hetero-Aggregaten (mixed aggregates), welche als solche oder nach vorheriger Dissoziation reagieren. Desweiteren sind sowohl der Aggregationsgrad als auch die Polarität der Metall-O-Bindung stark lösungsmittelabhängig. Gegenüber Acylierungsreagenzien existiert ein ähnlich ambidenter Charakter.


41

Tab. 2: Einflussgrößen bei Enolatreaktionen nach Limat und Schlosser [ 76 ]

Regioselektivität

C-Acylierung

O-Acylierung

Metall

fest gebunden

solventsepariert

Lösungsmittel

unpolar

polar oder zwei Phasen

Temperaturen

niedrig

hoch

Reagenz

Acylchloride, Carbonsäureester

Anhydride

2.2.5 Beeinflussung der Stereoselektivität bei C- bzw. O-Alkylierungen bzw. Acylierungen

Obgleich es für die hier zu untersuchenden Diphenylessigsäureester weniger eine Rolle spielt, ist neben der Regioselektivität die Beeinflussung der Stereoselektivität zugunsten eines Isomers Gegenstand einiger Untersuchungen, die deshalb nur kurz erwähnt werden sollen. Dabei wird entweder durch sterisch anspruchsvolle Reste im Substrat [ 77 ] bzw. Elektrophil oder durch Zusatz chiraler Lithiumbasen [ 78 , 79 ], chiraler und achiraler Liganden [ 80 , 81 ] zur Komplexierung des Substrates oder chiraler Solventien versucht, den Übergangszustand der Reaktion derart zu beeinflussen, dass die Bildung von nur einem (stereoselektiv) bzw. bevorzugt eines Enantiomers (enantioselektiv) erfolgt .

Durch Kaye and Ravindran [ 77 ] wurden in der Esterkomponente chirale Carbonsäureesterenolate in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster in beta-Stellung hinsichtlich der Stereoselektivität der Benzylierung am alpha-C-Atom untersucht ( Schema 6 ).


42

Schema 6: Beeinflussung der Stereoselektivität durch eine chirale Estergruppe nach
Kaye and Ravindran [ 77 ]

Mit zunehmendem sterischen Anspruch nimmt die Ausbeute an alkyliertem Produkt ab, gleichzeitig aber die Diastereoselektivität (R= Me, Et, i-Pr, tert-Bu) zu. Die Ausnahme besteht im benzylierten Ester (R= Ph). Hier ist die Ausbeute höher, die Diastereoselektivität jedoch geringfügig kleiner. Als Ursache wird eine mögliche Konformation nach Abb. 8 angegeben, die einen bevorzugten Angriff des Enolates durch das Elektrophil von der weniger gehinderten si-Seite her gestattet. Eine Beeinflussung der Diastereoselektivität durch An- oder Abwesenheit von HMPA, wie Helmchen [ 8 ] bei alpha-Benzylierungen an chiralen Propansäurestern beobachtet hat, gelingt hier nicht, was die vorgeschlagene (E)-Enolat-Geometrie unterstützt.

Abb. 8: Konformation des chiralen Esterenolates nach Kaye and
Ravindran [ 77 ]


43

Matsuo et al. [ 81 ]verwenden zwei- und vierzähnigen chirale Liganden (a bzw. b) in Gegenwart von Lithiumbromid in nicht chelatisierenden Lösungsmitteln in der Alkylierungsreaktion von Lactam- und Lacton- Lithiumenolaten mit Alkylhalogeniden ( Schema 7 ). Dabei wird die Bildung einer chiralen Umgebung um die pi-Orbitale des Lithiumenolates aus Lithiumenolat, Lithiumbromid und Ligand postuliert.

Schema 7: Verwendung chiraler Liganden a, b in Alkylierungsreaktionen nach
Matsuo et al. [ 81 ]

2.2.6 Metall-Kationen

Die Reaktivität der am häufigsten verwendeten Ionen führt bei Alkylierungsreaktionen zu der Abstufung Mg2+ << Li+ < Na+ < K+ [ 38 ]. Ursache dafür sind Faktoren, die in enger Beziehung zu denen für Lösungsmittel stehen. So sind kleinere, härtere Ionen wie Mg2+ und Li+ enger an das Enolat gebunden als Na+- oder K+-Ionen, was zu einer Verminderung der Nucleophilie und zu höher assoziierten Aggregaten führt. Der Begriff harte“ und weiche“ Ionen erklärt sich mit Hilfe des HSAB-Prinzips [ 33 , 34 ], auf das in Kap. 2.2.1 und Kap. 2.2.4 näher eingegangen wird.


44

2.3 Reaktionen an sterisch gehinderten Enolaten

Die Vielzahl von Reaktionen mit Enolaten als reaktive Spezies, von denen einige bereits im Zusammenhang mit der Erläuterung der Reaktionsbedingungen und Einflussgrößen genannt worden sind, sind zum Teil intensiv untersucht [ 28 , 29 , 30 , 38 , 41 , 48 , 49 , 52 , 83 ]. Vor allem Alkylierungen, Acylierungen, Protonierungen, Additionen an aliphatischen und cycloaliphatischen, gesättigten und ungesättigten Verbindungen, Additionen an Carbonylverbindungen wie Aldehyde und Ketone standen dabei im Mittelpunkt, unabhängig davon, ob sie besonders stabilisiert sind, oder nicht, jedoch erweist sich eine Verallgemeinerung der Reaktionsbedingungen als schwierig.

Bislang kaum bekannt sind jedoch Untersuchungen an Esterenolaten mit Diphenylmethanstruktur. Im Folgenden werden vor allem Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen an Lithiumenolaten von Carbonsäureestern unter besonderer Berücksichtigung von Reaktionsbedingungen und sterischer Hinderung betrachtet.

Alkylierungen am nucleophilen Kohlenstoffatom

Petragnani und Yonashiro [ 28 ] berichten über Bedingungen und Methoden der Alkylierung, Acylierung von Carbonsäure- und Carbonsäureester-Enolaten und Reaktionen dieser mit weiteren elektrophilen Substraten, wobei Diphenyl-methanderivate kaum erwähnt sind. Tendenz in den Alkylierungsreaktionen ist jedoch, dass in das Enolat zuerst die kleineren Alkylsubstituenten, im letzen Alkylierungsschritt die größeren, sterisch anspruchsvollen Substituenten eingefügt werden sollten. Als Beispiel dient die Synthese von 2-(tert-Butyl-) 2-(iso-Propyl-)propionsäureethylester aus 2-(tert-Butyl-)essigsäureethylester.

Alkylierungen am alpha-Kohlenstoff-Atom von Phenyl- und Diphenylessigsäuren werden von Hauser und Mitarbeiter [ 84 ] beschrieben, die mit NaNH2 bzw. KNH2 in flüssigem Ammoniak gelingen ( Schema 8 ). Die Ausbeuten bei Phenylessigsäurederivaten liegen um 90%, bei Diphenylessigsäurederivaten um 49%, die Nebenreaktion ergibt Tetraphenylethen in 49 %iger Ausbeute.


45

Schema 8: Alkylierungen am alpha-C-Atom von Phenyl- und Diphenylessigsäuren nach
Hauser [ 84 ]

Gualtieri und Mitarbeiter [ 85 ] untersuchten starre Diphenylmethanderivate im Hinblick auf ihre Metallierung mit n-BuLi bzw. einer äquimolaren Mischung LDA / KOtertBu (LIDAKOR) [ 80 ] sowie die Umsetzung mit Elektrophilen mit dem Ziel der Synthese von 2-Alkylthio-2,2-diarylessigsäuren bzw. -estern 1c-e ( Schema 9 ), wobei die gemischten Metallbasen eine effektivere Deprotonierung und eine gute Regioselektivität zeigten.


46

Schema 9: Synthese starrer Diphenylmethanderivate nach Gualtieri [ 85 ]

Effektive C-Alkylierungen von Mandelaten werden von Aitken [ 86 ], Ciochetto [ 87 ] und Blay [ 88 , 89 ] und ihren Mitarbeitern beschrieben. Unter Verwendung von zwei Äquivalenten LDA und einem Äquivalent Alkylhalogenid gelingt mit guten Ausbeuten für primäre und sekundäre Halogenide, aber mit niedrigeren Ausbeuten für tertiäre Halogenide die Darstellung von alpha-alkylierten Mandelsäuremethylestern, die primäre oder sekundäre Alkylgruppen, Allyl- oder Benzylgruppen sowie andere zusätzliche Substituenten oder Funktionalitäten wie Bromide, Ether oder Carbonsäureester enthalten.

Mit Hilfe der Chromtricarbonylgruppe als ein stark elektronenziehender Substituent sind Alkylierungen an Diphenylessigsäureesterenolaten auch durch Phasentransfer-katalyse möglich. So gelingt de Abbayes und Mitarbeiter [ 39 ] nach Generierung des Enolates mittels Natriumhydroxid die Alkylierung mit Cetyltrimethylammoniumbromid an diesen sterisch gehinderten Enolaten, deren Phenylrest durch die Chromtricarbonylgruppe komplexiert wird, was zu einer Stabilisierung des Enolates führt. Die Ausbeute an alkyliertem Produkt steigt von 2,5% auf 100%, wenn schrittweise erst kein, dann ein und schließlich beide Arylreste komplexiert sind.


47

Acylierungen

Neben Reaktionen von Alkylhalogeniden mit Enolaten wurden auch Acylhalogenide als elektrophiles Reagenz untersucht. Als Produkte erhält man 1,3-Dicarbonylverbindungen, die, wie noch zu zeigen ist, unterschiedliche Stabilität aufweisen. Rathke und Mitarbeiter [ 90 ] verwendeten Lithiumenolate der Ethylester von Essig-, Hexan- und iso-Buttersäure und unterzog sie einer inversen Addition mit aliphatischen und aromatischen Säurechloriden. Dabei werden aliphatische beta-Ketoester erhalten. Die Generierung der Enolate gelingt mit Lithium N-iso-Propylcyclohexylamid in THF bei -78°C.

Trypke [ 91 ] untersuchte die diastereoselektive Carboxalkylierung von cyclischen und acyclischen Carbonsäure-, Carbonsäureester-, und Keton-Enolaten mit dem chiralen (-)-Chlorameisensäurementhylester als auxiliarem Reagenz, was zur Bildung von Stereozentren führt. Die Erhöhung der Diastereoselektivität von 83:17 auf 93:7 gelingt durch Verwendung von Estern anstelle der Säuren.

Schema 10: Generierung von Stereozentren mittels (-)-Chlorameisensäure-menthylester nach Trypke [ 91 ]

Damit ist nicht nur durch chirale Alkylierungs- bzw. Acylierungsreagenzien, sondern auch durch Änderungen in der Substratstruktur eine Beeinflussung der Stereochemie möglich, die in Kap. 2.2.5 näher behandelt wird.


48

Durch Acylierungsreaktionen an Carbonsäuren und Carbonsäureester ist die Darstellung von beta-Ketosäuren und -estern möglich, die unter verschiedenen Reaktionsbedingungen bereits beschrieben ist [ 28 , 31 , 38 ]. Dabei wurde vorrangig auf aliphatische Substrate und weniger auf sterisch gehinderte Substrate eingegangen. Meier und Mitarbeiter [ 92 ] untersuchten beta-Ketosäuren hinsichtlich ihrer Stabilität ( Schema 11 ). Der Anstieg der sterischen Hinderung in 1 durch die Reste R1 und R2 führt zu einem Anstieg der kinetischen Stabilität bezüglich der Decarboxylierung, die zur Bildung von Ketonen 2 führt. Wichtig ist neben dem sterischen Effekt, dass die C-C-Doppelbindung der Enolformen 1’ in die Konjugation mindestens eines aromatischen Restes einbezogen ist. Gleichzeitig liegt das Tautomeriegleichgewicht zunächst auf Seite des Z-Enols Z-1’, mit zunehmender sterischer Hinderung dann jedoch auf der des E-konfigurierten Enols E-1’.

Schema 11: Stabilität von beta-Ketosäuren nach Meier et al.[ 88 ]
Umsetzung von Enolaten mit Carbonylverbindungen


49

Auch Carbonylgruppen sind geeignete elektrophile Reaktionspartner für Enolate und Dienolate. Moersch und Burkett [ 93 ] untersuchten die Umsetzung von mono- und disubstituierten Carbonsäuredienolaten mit Aceto- und Benzophenonen, aliphatischen Ketonen sowie aliphatischen und aromatischen Aldehyden, die zu beta-Hydroxycarbonsäuren oder Olefinen in Ausbeuten von bis zu 98% führt. Jedoch nimmt mit dem Anstieg der sterischen Hinderung in den Molekülen die Ausbeute stark ab. So ergibt die Reaktion von Benzophenon mit Phenylessigsäure eine Ausbeute von 32%; die Reaktion mit Diphenylessigsäure ist dagegen aufgrund sterischer Hinderung nicht mehr möglich ( Schema 12 ).

Schema 12: Reaktion mit Carbonylgruppen nach Moersch und Burkett [ 93 ]

Die Reaktionen von Enolaten mit Elektrophilen liefern aber nicht nur aliphatische, sondern auch cyclische Strukturen. Wedler und Mitarbeiter [ 94 ] synthetisieren beta-Lactone aus aktivierten Alkansäureethyl- bzw. phenylester-Enolaten mit Ketonen und Aldehyden durch eine spontane intramolekulare Cyclisierung der O-metallierten Zwischenstufe der beta-Hydroxyalkansäurephenylester ( Schema 13 ). In einer Nebenreaktion entstehen bei Umsetzung mit Aldehyden Dioxane.


50

Schema 13: Synthese von beta-Lactonen aus aktivierten Alkansäureethyl- bzw. -phenyl-ester-Enolaten mit Ketonen und Aldehyden (Wedler et al.[ 94 ])

Auf ähnlichem Wege gelingt Wedler und Mitarbeitern [ 95 ] die Darstellung von alpha-Chlor-beta-lactonen. Dabei reagieren Lithiumenolate, aus alpha-Chloralkansäurephenylestern gebildet, mit Ketonen oder Aldehyden, wobei die intermediär gebildeten O-lithiierten alpha-Chlor-beta-Hydroxyalkansäurephenylester anstelle von Lithiumchlorid Lithiumphenolat eliminieren.

Arylierungen

Rudler und Mitarbeiter [ 44 ] untersuchten die Reaktion von gesättigten und ungesättigten Bis(trimethylsilyl)ketenacetal- und Carbonsäureesterenolaten mit Tricarbonylchromkomplexen, die zu alpha-Arylcarbonsäureestern und durch doppelte nucleophile exo-Addition zu Lactonen führt ( Schema 14 ). Dabei wird im Fall der Carbonsäureester-Enolate einem Trimethylsilylrest in der Estergruppe Einfluss auf die Bildung von Lactonen anstelle von Carbonsäuren zugewiesen.


51

Schema 14: Arylierung von Enolaten nach Rudler [ 44 ]

Desweiteren wird ein zweistufiger Reaktionsmechanismus vorgeschlagen, der im ersten Schritt die Bildung der C-C-Bindung (Ausbildung eines Cyclohexadienyl-Chrom-Komplexes nach Addition des Ketenacetal-Enolats, im zweiten Schritt die Bildung einer C-O-Bindung, spezifisch für Ketenacetale und Arentricarbonylchromkomplexe, beeinhaltet. Nach Oxidation werden diese Intermediate rearomatisiert und ergeben Arylester. Durch Protonierung mit starken Säuren werden Dienolester und nach Hydrolyse Cyclohexenone erhalten. Für den zweiten oxidativen Schritt existieren somit folgende Möglichkeiten:


52

Schema 15: Mechanismus der Arylierung mit Cyclohexadienylkomplexen nach
Rudler [ 44 ]

Radspieler [ 40 ] untersuchte die Alkylierung/Acylierung an einem Chrom(0)-Komplex eines substituierten Diphenylessigsäureesters.
Alkylierungen gelangen in keinem Fall, bei der Acylierung mit Acetylchlorid konnte das C-acylierte Produkt in 12 %, das O-acylierte Produkt nach vorsichtiger Aufarbeitung zu 63 % isoliert werden ( Schema 16 ). Als Begründung für die geringe Ausbeute an C-Acylierungsprodukt wird zum einen die verminderte Nucleophilie am Enolatkohlenstoffatom durch den elektronenziehenden Effekt der Chromcarbonyl-Gruppe angegeben, zum anderen wird eine zusätzliche Abschirmung durch die Substituenten an den Phenylringen vorgeschlagen.


53

Schema 16: Alkylierung und Acylierung von Chrom(0)-komplexierten
Diarylessigsäureestern nach Radspieler [ 40 ]

Der Beweis für eine Nucleophiliesenkung am Enolatkohlenstoff durch Umsetzung des unkomplexierten Esters mit Chlorameisensäureester konnte nicht bestätigt werden, was für eine noch größere Abschirmung des Enolates durch die Phenylringe spricht.
Die erfolgreiche Synthese der C-arylierten Verbindung gelang jedoch unter Umkehrung der Reaktionsschritte. Phenylessigsäuremethylester wurde zunächst mit Methyliodid alkyliert, anschließend bei tiefen Temperaturen mit LDA, HMPT in das Enolat übergeführt und mit dem Chrom(0)-Komplex aryliert. Das Produkt wurde in
54 %iger Ausbeute erhalten ( Schema 17 ).


54

Schema 17: Synthese eines 2,2-Diaryl-2-alkylessigsäureethylester nach
Radspieler [ 40 ]

2.4 Magnesiumenolate

Die Bildung von Magnesiumenolaten gelingt in den meisten Fällen aus alpha-Halogenketonen [ 96 ] oder alpha-Halogencarbonsäuren bzw. -estern [ 97 ] mit Grignard-Reagenzien durch eine Halogen-Metall-Austausch-Reaktion.
Grignard-Verbindungen, wie iso-Propylmagnesiumbromid oder -chlorid können aber auch neben Alkyllithiumverbindungen, Alkoholaten und Lithiumdialkylamiden, als Base zur Deprotonierung von CH-aciden Verbindungen verwendet werden.

Somit kann durch Änderung des Metall-Ions eine Änderung der Reaktivität der gebildeten Enolate sowie der Regioselektivität herbeigeführt werden.

Während Blicke [ 98 ] als Substrat basische Phenylessigsäureester verwendet, nutzt Hauser et al. [ 99a ]iso-Propylmagnesiumbromid zur Deprotonierung von Diphenylessigsäureethylester unter Bildung eines Magnesium-Enolates, wobei keine Selbstkondensationsprodukte im Sinne einer Acetessigesterkondensation entstehen ( Schema 18 ). Die anschließende Umsetzung mit Benzoylchlorid führt zum alpha-benzoylierten Produkt.


55

Schema 18: Grignard-Reagenzien als Base nach Hauser [ 99a ] und Flitsch [ 99b ]

Ähnliche Ergebnisse finden Flitsch und Mitarbeiter [ 99b ]. Die Bildung von 2,2-Diphenyl-3-oxo-pentansäureethylester aus Diphenylessigsäureethylester und Propionylchlorid gelingt in Diethylether unter Verwendung von 1,7m iso-Propylmagnesiumbromid-Lösung als Base. Die entstandene Struktur wurde als beta-Ketoester angegeben. Einen Hinweis auf O-Acylierungsprodukte gibt es nicht.

Die gleiche Substanzklasse wird auch durch Schlenk und Mitarbeiter [ 99c ] untersucht, allerdings unter Verwendung von Triphenylmethylnatrium als Deprotonierungsreagenz. Bei Reaktionen des Diphenylessigsäuremethylester-Enolates mit Benzoylchlorid, Acetylchlorid, Benzylchlorid u.a., konnten ebenfalls die jeweiligen C-Acylierungs-produkte erhalten werden.

Die Einflussfaktoren in Bezug auf Bildung und Reaktivität von Esterenolaten sowie auf die Regioselektivität bei Alkylierungs-, Acylierungs- und Additionsreaktionen sind, wie aufgezeigt, außerordentlich groß, weshalb sich eine Verallgemeinerung der Reaktionsbedingungen als sehr schwierig erweist.
In Tab. 3 sind zusammenfassend einige Tendenzen für Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen wiedergegeben, die es im Fortgang der Arbeit zu berücksichtigen galt.


56

Tab. 3: Einflussfaktoren bei Alkylierungs-/Acylierungsreaktionen an Enolaten

Einflussfaktoren

Regioselektivität

C-Alkylierung/Acylierung

O-Alkylierung/Acylierung

Art des Ionenpaares

Kontaktionenpaar

solvent-separiertes Ionenpaar

Lösungsmittel

Polarität

Diethylether < THF < Dimethoxyethan

Kationen

Mg2+, MgBr+ Li+, Na+, K+, Zn2+

Cosolvens, Chelatbildner

Ohne

HMPT, TMEDA, DBU, DMPU

Weitere Bedingungen:

 

 

Temperatur:

-78 - 0 °C

0°C - 25°C

Addition des Reaktionspartners:

invers

normal

Reaktionspartner:

Acylhalogenid , -cyanid

Säureanhydrid

 

Alkylhalogenid

Tosylhalogenid


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Tue Jun 10 15:42:49 2003