Bierwisch, Michael: Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz

57

Kapitel 3. Untersuchungen und Ergebnisse

3.1 Synthese der Zielstrukturen

Diphenylmethanderivate sind, nach pharmakologischen Eigenschaften mit verschiedenen Partialstrukturen und Substitutionsmustern ausgestattet, durch allgemein verwendbare Syntheseprinzipien zugänglich, wobei als wichtige Vertreter Benzhydrole bzw. Hexahydrobenzhydrole, Benzhydrylether, Benzilsäureester, Diphenylamino-alkanone, Diphenylessigsäuren und N-Benzhydrylpiperazine zu nennen sind [ 100 ]. Für die Darstellung der in Kap. 2.1.3 , Abb. 6 aufgezählten Zielstrukturen sind Reaktionen an Enolatstrukturen von Diphenylessigsäurederivaten ein möglicher Syntheseweg. Die Vielzahl der in Kap. 2.2 ff. beschriebenen Einflussmöglichkeiten sollte systematisch nach retrosynthetischen Überlegungen an 2,2-Diphenylessigsäurederivaten wie

Die dabei auftretenden Fragen des Einflusses des basischen Zentrums in der Esterkomponente sowie des sterischen Einflusses wurden vergleichend einerseits an Acylierungs-Reaktionen mit den nichtbasischen 4 - 7 bzw. basischen 8 - 13 Esterenolaten, andererseits auch mit 2,2-Diphenylessigsäure 2, 2-Phenylessigsäure 15 und deren N-


58

Methylpiperidin-4-ylester 16 (4-PAMP) untersucht. Desweiteren wurde die Möglichkeit der Enolatgenerierung mit Hilfe von Grignard-Verbindungen und die Folgereaktion mit Acylierungsreagenzien an ausgewählten basischen und nichtbasischen 2,2-Diphenylessigsäurederivaten berücksichtigt.

59

Schema 19: Synthesemöglichkeiten der Zielstrukturen


60

In Schema 19 sind herkömmliche Reaktionswege gezeigt, die zu den in Anlehnung an A - D aus Abb. 6 genannten Zielstrukturen und hier untersuchten 2,2-Diphenylessigsäurederivaten führen. Dabei ist auch die Reihenfolge der einzelnen Syntheseschritte wie Verseifung des Nitrils 1 zum Amid 7 bzw. zur Carbonsäure 2 [ 101 , 102 ], die über die Enolatzwischenstufe verlaufende Alkylierung bzw. Acylierung der 2,2-Diphenylessigsäurederivate 2- 14 [ 13 ] und 2-Phenylessigsäurederivate 15 und 16 , die regioselektive Hydrierung der Ketogruppe von 1,3-Dicarbonylverbindungen [ 103 ] sowie die im Falle der nichtbasischen Ester 4 - 6 mögliche Umesterung [ 104 ] der alkylierten/ acylierten Verbindungen Untersuchungsgegenstand.

Zu beachten war jedoch, dass die bei der Acylierung entstehenden 1,3-Dicarbonyl-verbindungen sowohl im sauren, neutralen als auch im schwach basischen Milieu (A) sehr leicht decarboxylieren, wobei Ketone entstehen [ 38 , 105 ]. Unter stark basischen Bedingungen (B) wird eine Hydro-Deacylierung beobachtet, die zur Bildung eines Carbonsäureester und dem Salz einer Säure führt ( Schema 20 ).

Schema 20: Spaltung von 1,3-Dicarbonylverbindungen


61

3.1.1 Untersuchungen an Lithium-Esterenolaten

3.1.1.1 Auswahl der Basen und Stabilität des gebildeten Enolates

Zur Erzeugung der Enolate wurden als Basen n-Butyllithium (n-BuLi), tert-Butyllithium (tert-BuLi), Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumamid und Natriumbis(trimethylsilyl-)amid verwendet, die hinsichtlich ihrer Eignung für diese Reaktionen untereinander verglichen wurden ( Tab. 4 ). Daraus konnte abgeleitet werden, dass n-BuLi und Natriumbis(trimethylsilyl-)amid die Basen der ersten Wahl sind. Der Zusatz von HMPT ist lediglich bei den Alkylierungsreaktionen günstig.

Die Reaktionstemperaturen lagen zwischen -78°C und 60°C, wobei eine Enolatgenerierung zwischen 0-25°C erfolgt, was sich durch eine Verfärbung der Reaktionsmischung erkennen lässt. Das Enolat ist bei Temperaturen von -78°C - -15°C sehr reaktionsträge ist und wird bei Temperaturen über 50°C zersetzt. Als optimal gestaltete sich demnach die Enolat-Generierung bei ca. 20°C sowie die Durchführung der Folgereaktion unter inversen Bedingungen mit den jeweiligen Abfangreagenzien je nach Lösungsmittel bei ca. 30°C (Ether) bzw. 45-50°C (THF). Führt man die Enolatgenerierung bei Raumtemperatur durch, und die Abfangreaktion bei Temperaturen unter 0°C, hat dies kaum Einfluss auf Ausbeute und Produktspektrum.

Die inverse Reaktionsführung, d.h. die Zugabe des Substrates zum Deprotonierungsreagenz sowie die Zugabe des generierten Enolates zum jeweiligen Elektrophil (Alkylierungs-/ Acylierungsreagenz bzw. Aldehyd oder Keton) konnte nach einigen Vorversuchen als vorteilhaft erkannt werden, da sie bei erfolgreicher Reaktion zu einer vollständigen Umsetzung des Substrates führt, d.h. im Produktspektrum findet sich neben den Reaktionsprodukten kein bzw. in einigen Fällen sehr wenig Edukt.

Die in Tab. 4 als Deprotonierungsreagenz aufgeführten Grignardverbindungen werden in Kapitel 2.4 betrachtet.


62

Tab. 4: Eignung verschiedener Basen hinsichtlich der Enolaterzeugung an verschiedenen Diphenylessigsäurederivaten

x reagiert

xx reagiert nahezu quantitativ

- keine oder kaum Reaktion

n.u. nicht untersucht

* nur an 8 mit Cl-COOR bzw. ** mit ClCOR >

Base

Alkylierungen

Acylierungen

2, 4 - 6

8, 9, 11, 12

10

15, 16

2, 4 - 6

8, 9, 11, 12

10

Natriumbis-(trimethylsilyl-) amid

xx

x

n.u

-

x

x

n.u

Natriumbis-(trimethylsilyl-)amid / HMPT

xx

xx

n.u

x

x

x, xx*

n.u

n-BuLi

xx

x

n.u

xx

xx

x, xx**

xx

n-BuLi / HMPT

xx

xx

n.u

xx

x

x, xx*

n.u

tert-BuLi

xx

x

n.u

n.u

n.u

x*

n.u

tert-BuLi + HMPT

xx

xx

n.u

n.u

n.u

xx*

n.u

i-PropMgCl

xx [ 99 ]

-

X

n.u

x

-

x

i-PropMgCl + HMPT

xx

-

n.u.

n.u

x

n.u.

n.u.

tert-BuMgCl

xx

-

Xx

n.u

x

-

xx

tert-BuMgCl + HMPT

xx

-

n.u.

n.u

n.u.

n.u.

n.u.

LDA

kein Vorteil, mehr Nachteile auf Grund unerwünschter Nebenprodukte


63

3.1.1.2 Alkylierungsreaktionen

Die Alkylierungsreaktionen an ausgewählten Diphenylessigsäurederivaten wurden systematisch untersucht, wobei folgende Tendenzen zu verzeichnen sind:

Die Verwendung von aliphatischen Bromalkanen ist gegenüber Chlor- und Iodverbindungen zu bevorzugen, da Alkylchloride zu wenig reaktiv sind und Alkyliodide sehr leicht Iodwasserstoff eliminieren und somit nicht reagieren, was an Untersuchungen mit 4 geklärt wurde. Als Lösungsmittel stellt THF das Optimum gegenüber Diethylether und n-Hexan dar (Reaktionstemperatur 60°C, Löslichkeit). Obgleich eine Alkylierung von Diphenylacetonitril 1 gelingt, ist es als Edukt ungeeignet, da an der alkylierten Verbindung 1a aufgrund sterischer Hinderung die Folgereaktionen (direkte Verseifung zur Carbonsäure 2a) schwierig bzw. nicht möglich sind. Die Verseifung muss hier in zwei Stufen über das isolierte, alkylierte Amid 7a zur entsprechend alkylierten Carbonsäure 2a erfolgen und ergibt gute Ausbeuten. Der Einsatz von Diphenylessigsäure 2 und deren Methylester 4 liefert die gewünschten Produkte 2a und 4a in nicht akzeptabler Quantität. Eine Umesterung der alkylierten Methylester 4a zu den basischen Estern 8a bzw. 9a oder der Umweg über das alkylierte Säurechlorid 3a gelingen nicht. Eine direkte Alkylierung des 2,2-Diphenylessigsäure-N-methylpiperidin-4-ylesters 8 erscheint somit als die geeignete Methode [ 106 ]. Die gewünschten Produkte 8a werden in guten Ausbeuten erhalten ( Tab. 5 ), als Vertreter seien die schon bekannten 2,2-Diphenylpropionsäure- 17 und 2,2-Diphenylpentansäure-N-methylpiperidin-4-yl-ester 18 angeführt.


64

Tab. 5: Alkylierungen mit aliphatischen Halogenverbindungen und Ausbeuten der
entstandenen Produkte a ( - : nicht durchgeführt)

R

A

B

C

E

F

G

H

Rohausbeuten [%]

n-C3H7

97

87

83

91

99

-

64

iso-C3H7

98

88

76

63

-

89

47

n-C4H9

99

96

80

-

-

-

52

iso-C4H9

96

92

82

-

-

-

56

sec-C4H9

99

zers.

-

-

-

-

-

C2H5-CH(C2H5)-CH2

99

95

95

89

-

84

52

Br-CH2-OCH3

-

-

-

-

-

90

-

Cl-CH2-OCH3

-

-

-

49

-

68

-

Br-iso-C3H7 + NaI

-

-

-

-

-

80

-

I-iso-C3H7 + NaI

-

-

-

-

-

k. R.

-


65

Der Weg, ausgehend von alkylierten Diphenylessigsäurederivaten 2a die entsprechenden N-Methylpiperidin-4-yl-ester 8a darzustellen, gelingt nicht. Die Umsetzung mit 4-Chlor-N-methylpiperidin I führt zu N-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin II und Edukt, da in Gegenwart von Basen in protischen und aprotischen Lösungsmitteln sofort eine HCl-Eliminierung stattfindet ( Schema 21 ) [ 107 ] und das Reagenz nicht mehr zur Verfügung steht.

Schema 21: HCl-Eliminierung aus 4-Chlor-N-methylpiperidin I nach [ 107 ]

Wie Tab. 5 nach Reaktionsweg H zu entnehmen ist, gelingt jedoch im Unterschied zu o. g. Reaktion eine Veresterung der alkylierten Carbonsäure 2a mit (2-Chlorethyl-)dimethyl-
amin ( Schema 22 ):

Schema 22: Veresterung von 2a mit (2-Chlorethyl-)dimethylamin zu 11a

Alkylierungsreaktionen mit den cycloaliphatischen Halogenverbindungen Brom- und Chlorcyclohexan gelingen nur am Nitril 1 und es wird in mässigen Ausbeuten 2-Cyclohexyl-2,2-diphenylacetonitril 19 erhalten. Unter Verwendung von 2, 4 und 8 wurde keine Reaktion beobachtet.
Reaktionen mit 4-Brom-N-methylpiperidin als Alkylierungsreagenz gelingen nicht.
Die Ergebnisse sind in Tab. 6 aufgeführt.


66

Tab. 6: Alkylierungsreaktionen mit cycloaliphatischen Halogenverbindungen an
ausgewählten 2,2-Diphenylessigsäurederivaten

Alkylierungsmittel

DN 1

DA 2

DAM 4

4-DAMP 8

Bromcyclohexan

19

k.R.

k.R.

k.R.

Chlorcyclohexan

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

4-Brom-N-methylpiperidin

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

3.1.1.3 Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen

Im Hinblick auf die Erzeugung einer OH-Funktion in beta-Position wurde zunächst als einfachste Variante die Umsetzung der Enolate der Diphenylessigsäurederivate 1, 2, 4 , 8 und 9 mit Aldehyden bzw. Ketonen untersucht.

Eine Addition von Aldehyden und Ketonen an Enolate und Dienolate ist hinlänglich bekannt, wobei bisher jedoch keine Addition am zentralen“ C-Atom der Diphenylmethaneinheit beschrieben ist.

Als Carbonylverbindungen wurden Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Aceton, Acetophenon, Benzophenon, Cyclohexanon und N-Methylpiperidin-4-on eingesetzt. Die Versuchsbedingungen sowie die Edukte und Reaktionsprodukte sind in Tab. 7 aufgeführt.

Während unter Verwendung von Formaldehyd eine Addition an die Enolate der Diphenylessigsäurederivate, 4 , 6 , 8 und 9 beobachtet wird und zu den beta-Hydroxycarbonsäureestern 20 - 23 führt, gelingt eine erfolgreiche Reaktion mit dem höheren Homologen bzw. mit Benzaldehyd nicht mehr. Auch der Einsatz der anderen o.a.


67

Ketone führt nicht zum Erfolg. Stattdessen ist bei Verwendung von 1 als Substrat und Benzophenon als Reaktionspartner die Bildung eines Dimeren 24 zu beobachten.

Die umgekehrte Verfahrensweise, d.h. die Enolatbildung an Cyclohexanon und die Zugabe von Chlordiphenylmethan (Cl-DM) brachte nicht das gewünschte Resultat, sondern nur das Dimere 25 des Halogenderivates ( Schema 23 ).

Schema 23: Enolatbildung an Cyclohexanon


68

Tab. 7: Produkte der Reaktionen von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten mit
Carbonylverbindungen

Carbonyl-verbindung

DN
1

DA
2

DAM
4

DAC
6

4-DAMP
8

3-DAMP
9

Cl-DM

Formaldehyd

k.R.

k.R.

20

21

22

23

k.R.

Benzophenon

24

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

Cyclohexanon

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

k.R.

25

Wird im Gegensatz zu 2,2-Diphenylessigsäurederivaten 2-Phenylessigsäure 15 als Enolat-Precursor eingesetzt, gelingt unter gleichen Reaktionsbedingungen eine Addition von Cyclohexanon unter Bildung der zu erwartenden 2-Phenyl-2-(1-hydroxycyclohex-1-yl)-essigsäure 26 in moderaten Ausbeuten ( Schema 24 ).

Schema 24: Addition von Cyclohexanon an 2-Phenylessigsäure 15 [ 108 ]


69

3.1.1.4 Acylierungsreaktionen

Zur Fortsetzung der Untersuchungen zur Reaktivität der Enolate von Diphenyl-essigsäurederivaten wurde als weiterer Weg zur Generierung einer zur Carbonylgruppe beta-ständigen OH-Funktion die Acylierung mit Carbonsäurechloriden untersucht, welche die Bildung von 1,3-Dicarbonylverbindungen erlaubt. Nach selektiver Reduzierung könnten dann weitere potentielle Zielstrukturen erhalten werden ( Schema 25 ).

Schema 25: Acylierung an Enolaten und Folgereaktion

Modellverbindungen waren wiederum 2,2-Diphenylessigsäure 2, 2,2-Diphenylessigsäure-methylester 4 , -ethylester 5 und -N-methylpiperidin-4-ylester 8 ; im weiteren wurden auch 2,2-Diphenylessigsäurecyclohexylester 6 , -N-methylpiperidin-3-ylester 9 und -N,N-dimethylaminoethylester 11 verwendet. Zur Klärung des Einflusses der Basizität des Stickstoffatoms in der Esterkomponente auf die Regioselektivität wurden die in der Basizität herabgesetzten 2,2-Diphenylessigsäurepiperidin-4-ylester 12 , 13 und 14 verwendet.

Als Acylierungsreagenzien kamen aliphatische (n-), aromatische (aro) und araliphatische (aral) Carbonsäurechloride zum Einsatz ( Tab. 8 ).


70

Tab. 8: Eingesetzte Carbonsäurechloride und Reaktionsprodukte bei der Acylierung
von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten (- : nicht durchgeführt; *) nicht beständig)

Carbonsäurechlorid

Edukt

Cn

R1-CO-Cl

2

4

5

6

8

9

2

CH3

-

27

-

-

43*)

-

3

n-C2H5

-

28

29

39

44

-

4

n-C3H7

-

-

-

-

45

-

(CH3)2CH-

-

30

-

-

46

-

5

n-C4H9

-

-

-

-

47

-

(CH3)2CHCH2

-

-

-

40

48

-

(CH3)3C

-

-

-

-

49

63

6

n-C5H11

-

-

-

-

50

-

(CH3)3CCH2

-

-

-

41

51

-

(CH3CH2)2CH

-

-

-

-

52

-

7

n-C6H13

-

-

-

-

53

-

4

cyc-C3H5

-

-

-

-

54

-

5

cyc-C5H9

-

-

-

-

55

-

6

cyc-C6H11

-

-

-

-

56

-

aral

C6H5-CH2CH2-

-

31

-

-

57

-

C6H5-CH2CH2CH2-

-

32*)

-

-

58

-

aro

C6H5

37

33

-

42

59

64

4-Cl-C6H5

-

34

-

-

60

-

4-CH3-C6H5

38

35

-

-

61

-

4-CH3O-C6H5

-

36

-

-

62

-


71

Als Ergebnis systematischer Untersuchungen wurden folgende optimale Acylierungs-bedingungen ermittelt: Reaktionszeit von 20 Minuten, Temperatur von 50-60°C im Falle von THF als Lösungsmittel bzw. 25-30°C bei Verwendung von Diethylether, 2,5-facher Überschuss an Acylierungsreagenz. Sowohl die Enolatbildung aus jeweiligem Substrat und n-BuLi als auch die Zugabe des Enolates zum Säurechlorid erfolgten unter inversen Bedingungen. Ein Zusatz von HMPT oder TMEDA sollte für eine C-Acylierung nach Stand der Literatur nicht notwendig sein.

Die Verwendung von äquimolaren Mengen oder eines geringen Überschusses an Acylierungsreagenz führt zu einer unvollständigen Reaktion; im Reaktionsgemisch sind außer dem Haupt- und Nebenprodukt auch nicht umgesetztes Edukt zu finden.

Wird als Enolatquelle der an beiden Phenylringen in para-Stellung substituierte Bis-(4-nitrophenyl-)essigsäuremethylester [ 109 ] verwendet, ist selbst bei -78°C die Reaktion mit Säurechloriden nicht kontrollierbar. Aufgrund der para-ständigen Nitrogruppen scheint ein sehr stabilisiertes, reaktives Enolatanion zu entstehen, welches im Ergebnis der Reaktion mit Säurechloriden eine Vielzahl an Produkten liefert, deren Trennung nicht weiter verfolgt wurde.

3.1.1.4.1 Untersuchungen an 2,2-Diphenylessigsäure und nichtbasischen Estern

Beispielhaft wurde die Acylierungsreaktion mit aliphatischen Carbonsäurechloriden an den stickstofffreien Estern 4 , 5 und 6 untersucht. Als Reaktionssprodukte wurden im Fall der Reaktion von 4 bzw. 5 mit Acetyl- und Propionylchlorid acylierte 2,2-Diphenylalk-3-en-3-oxyacylcarbonsäureester 27 , 28 bzw. 29 isoliert, die durch eine zweifache Acylierungsreaktion entstanden sind ( Schema 26 ). Monoacylierungsprodukte treten hierbei nicht auf.


72

Schema 26: Acylierungsreaktionen an DA 2, DAM 4 und DAE 5

Die Struktur konnte am Beispiel von 28 durch Röntgenkristallstrukturanalyse (RKS) bewiesen werden (s. Kap. 3.2.5 , Abb. 18 ).

Dieses überraschende Ergebnis ist wie folgt zu erklären:
Die zunächst gebildete 1,3-Dicarbonylverbindung liegt, sofern alpha-ständige Wasserstoff-atome im eingesetzten Säurechlorid vorhanden sind, auch in der tautomeren Enolform vor. Im basischen Milieu erfolgt nun eine Deprotonierung der enolischen OH-Gruppe, die dann nochmals acyliert wird.

Unter Verwendung von n-BuLi als Base wurde das Auftreten von Monoacylierungsprodukten nicht beobachtet, obwohl in den systematischen Untersuchungen zur Festlegung der Reaktionsbedingungen auch äquimolare Mengen von Säurechlorid und Substrat eingesetzt wurden. Das von Schlenk et al. [ 99c ] postulierte C-Acylierungsprodukt der Reaktion des Natriumenolates von DAM 4 mit Acetylchlorid konnte nicht nachgewiesen werden.

Bei Verwendung von Carbonsäurechloriden ohne Tautomeriemöglichkeit (z.B. Pivaloylchlorid) wird eine C-Acylierung beobachtet, jedoch sind diese Verbindungen nicht beständig und unterliegen einem Abbau gemäß Schema 20 (s. Kap. 3.1 ).

Nicht beständig sind die zweifach acylierten Reaktionsprodukte 31 und 32 aus Umsetzungen mit den araliphatischen Säurechloriden, die somit nicht weiter untersucht


73

werden konnten.

Die Reaktion mit aromatischen Säurechloriden gelingt unter Bildung der entsprechenden beta-Ketoester 33 - 36 .
Die Ausbeuten sind in allen Fällen moderat, was auf Nebenreaktionen schließen lässt. So konnten als Nebenprodukte die aus dem eingesetzten Säurechlorid entstandenen symmetrischen 1,2-Diketone bzw. Benzile nachgewiesen werden.

Acylierungsreaktionen mit aromatischen Säurechloriden an 2,2-Diphenylessigsäure 2 gelingen zwar, jedoch werden teilweise, auch nach vorsichtiger Aufarbeitung, nicht die acylierten Carbonsäurederivate, sondern infolge Decarboxylierung unsymmetrische Ketone 37 bzw. 38 in Ausbeuten zwischen 50 und 60 % erhalten ( Schema 26 ), weshalb dieser Weg nicht weiter verfolgt wurde.
Unter Verwendung von 2,2-Diphenylessigsäurecyclohexylester 6 als Substrat führen Acylierungsreaktionen mit aliphatischen und aliphatisch verzweigten Carbonsäure-chloriden dagegen nicht zu zweifach acylierten, sondern zu Mono-C-Acylierungsprodukten, von denen das n-Propionyl-, das Pivaloyl- und das 3,3-Dimethylbutyrylderivat ( 39 , 40 und 41 ) als Vertreter dargestellt wurden. Die Reaktion mit aromatischen Säurechloriden gelingt ebenfalls. Als Modellverbindung wurde die C-acylierte Verbindung 42 erhalten, welche ebenfalls mittels Röntgenkristallstruktur charakterisiert werden konnte (s. Kap. 3.2.5 , Abb. 19 ).

3.1.1.4.2 Untersuchungen an 4-DAMP 8

Die optimierten Acylierungsreaktionen wurden zunächst beispielhaft am 4-Piperidinylester 8 durchgeführt. Die im Verlauf der Reaktion in moderaten Ausbeuten entstandenen Produkte 43 bzw. 44 - 62 sind in Tab. 8 aufgeführt.
Die Reaktionen gelingen sowohl in Diethylether als auch in THF, Unterschiede in der Produktpalette treten dabei nicht auf.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gestaltete sich schwierig. Nach Hydrolyse der Lithium-Komplexe und Zugabe von Diethylether liegen sowohl die unverbrauchten Edukte, als auch die Reaktionsprodukte in der organischen Phase vor. Nach Einengen des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes in weinsaurem Wasser und Extraktion des Nebenproduktes mit Diethylether kann das gewünschte Produkt schließlich durch Extraktion mit Chloroform isoliert werden. Bei Verwendung von aliphatischen


74

Säurechloriden sind in allen Reaktionen - unerwartet - die zu den Zielstrukturen isomeren O-Acylierungsprodukte 43 - 53 entstanden, deren Struktur am Beispiel von 48 und 51 durch Röntgenkristallstrukturanalyse (s. Kap. 3.2.5 , Abb. 23 und Abb. 24 ) belegt wurde.

Die Ausbeuten liegen im Bereich um 50 %. Als Nebenprodukte entstehen die schon erwähnten 1,2-Dicarbonylverbindungen. C-Acylierungsprodukte treten unter Verwendung von n-BuLi als Deprotonierungsreagenz und (cyclo-)aliphatischen Säurechloriden sowie araliphatischen Säurechloriden nicht auf.

Weiterhin ist zu beobachten, dass mit zunehmender Länge und Verzweigungsgrad der Acyl-Seitenkette die Stabilität der Verbindungen zunimmt. Sowohl die kurzkettigen Acylierungsprodukte (C2-C4) 43 - 45 als auch Produkte mit araliphatischer Acylkette 57 und 58 werden innerhalb kurzer Zeit (Stunden bis wenige Tage) zu den jeweiligen Ausgangsstoffen abgebaut. Derivate ab einer Kettenlänge von 5 C-Atomen sind teilweise schon während der Aufarbeitung als Salz (Hydrochlorid oder Tartrat) erhältlich und können mit Ammoniak in die freie Base übergeführt werden. Ebenfalls sehr stabil sind die Substanzen mit cyclischer Seitenkette 54 - 56 .

Im Gegensatz dazu gelingt in den Fällen, in denen Benzoylchlorid und para-substituierte Benzoylchloride eingesetzt werden, eine C-Acylierung zu den gewünschten beta-Ketoestern 59 - 62 . Die Ausbeuten bewegen sich auch hier um 50 %. Als Nebenprodukte konnten wiederum 1,2-Diketone (Benzile, z.B. 59N und 61N ) isoliert werden. O-Acylierungs-produkte werden nicht gefunden. Am Beispiel von 59 gelang durch Einkristallzüchtung und anschließender Röntgenkristallstrukturanalyse (s. Kap. 3.2.5 , Abb. 22 ) eine eindeutige Strukturzuordnung.

3.1.1.4.3 Untersuchungen zur Regioselektivität I

In Anlehnung an die Literatur sollte mit Hilfe eines Cosolvens bzw. Komplexliganden wie Hexamethylphophorsäuretriamid (HMPT) oder Tetramethylethylendiamin (TMEDA) eine Lenkung zu Gunsten des O-acylierten Produktes erfolgen. Am Beispiel der Reaktion von 6 mit Benzoylchlorid unter Zusatz von 2 bzw. 3 Moläquivalenten TMEDA gelang dies in einem Verhältnis von ca. 90:10 (C:O), jedoch erwies sich das schwierig zu isolierende und NMR-spektroskopisch untersuchte Produkt als nicht stabil. Weitere Versuche auf diesem Weg wurden nicht unternommen.


75

Im Hinblick auf eine selektive Mono-C-Acylierung am zentralen“ C-Atom wurden an den Modellverbindungen 4 und 8 Versuche mit Hilfe der gegenüber den reinen Säurechloriden weniger reaktiven Benzotriazolderivate nach Katritzky [ 71 , 72 ] bzw. durch 4-DMAP-Katalyse nach Black [ 73 , 74 , 75 ] sowie Acylierungen mit Chlorameisensäureethylester durchgeführt.

So ergeben die Reaktionen der jeweiligen Enolate von 4 und 8 mit den Benzotriazoylderivaten 65 , 66 und 67 des Acetyl-, Propionyl- und Pivaloylchlorides ebenfalls die schon bekannten, teilweise unbeständigen O-Acylierungsprodukte 43, 44 und 49 ( Schema 27 ), bzw. im stickstofffreien Fall des Methylesters 4 die Bisacylierungs-produkte 27 und 28 . Ein (Mono-)C-Acylierungsprodukt wird allerdings nicht gefunden.

Schema 27: Reaktionen mit Benzotriazolderivaten nach Katritzky [ 71 , 72 ]

Nach Black soll durch Katalyse mittels 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) ( Schema 28 ) nicht nur eine selektive C-Acylierung [ 73 , 74 ], sondern auch eine Umlagerung der O-Acylierungsprodukte möglich sein [ 75 ].

Daher wurden die Verbindungen 48 , 49 und 51 diesbezüglich einer solchen Umlagerung überprüft sowie der Reaktionsverlauf während der Synthese der Verbindungen unter Zusatz von 4-DMAP auf eine eventuelle C-Acylierungstendenz untersucht.
Im Fall der Umlagerungsreaktion konnte lediglich unverändertes Edukt isoliert werden, Umlagerungsprodukte wurden nicht gefunden.


76

Schema 28: Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black [ 73 , 74 ]

Auch der Zusatz von 4-DMAP zur Reaktionsmischung blieb ohne Erfolg, es wurden die jeweiligen O-Acylierungsprodukte 48 , 49 und 51 erhalten. Die katalytische Wirkung von 4-DMAP, die auf der Bildung von Pyridiniumionen als Intermediat beruht, wurde auch an der Reaktion des Ethylesters 5 mit Propionylchlorid untersucht; sie ergab nur das Bisacylierungsprodukt 29 .

Der Versuch einer Acylierung mit Chlorameisensäuremethylester wurde beispielhaft an 8 duchgeführt und ergab das entsprechende O-acylierte Produkt 68 , weshalb diese Variante ebenfalls nicht weiter untersucht wurde. Einen Hinweis auf C-acylierte Produkte gibt es nicht.

Der Einsatz von Acylcyaniden als selektive C-Acylierungsreagenzien [ 67 , 68 , 69 ] wurde anhand der Umsetzung von Pivaloylcyanid mit 4-DAMP 8 unter Nutzung von n-BuLi als Base untersucht und brachte nicht den gewünschten Erfolg. Stattdessen wurde ein Reaktionsgemisch aus vier Komponenten erhalten.

Um dennoch zu C-acylierten basischen Estern zu erhalten, wurde in Anlehnung an Versuche von Radspieler [ 40 ] (s. Kap. 2.3 ) die Arylierung des aus 15 und n-Propylbromid zuvor synthetisierten 2-Phenylpentansäure-N-methylpiperidin-4-ylesters 16a mit einem Chromcarbonylkomplex versucht, was jedoch nicht gelang.

Auf Grund der Möglichkeiten der Beeinflussung der Acylierung durch Lösungsmittel, Wahl des Gegenions und des Acylierungsreagenz wurde auch die Acylierung von Magnesium-Enolaten mittels Acylchloriden und Acylcyaniden untersucht, was in Kap. 3.1.2 erläutert wird.


77

3.1.1.4.4 Untersuchungen zur Regioselektivität II

Zur Untersuchung der Regioselektivität der Acylierungsreaktionen wurde zum einen die Stellung des N-Atoms im Cycloalkylring des Esters durch Verwendung von 3-DAMP 9 als Substrat verändert sowie der N-Cycloalkylring des Esters durch eine N-Alkylkette im Ester 11 ersetzt, zum anderen erfolgte eine Beeinflussung der Basizität in den N-Methylpiperidin-4-ylestern 13 und 14 durch Veränderung des Substituenten am N-Atom bzw. durch Änderung der sterischen Verhältnisse in 12 (Abschirmung des freien Elektronenpaares am N-Atom) ( Abb. 9 ).
Die Ester 11 , 12 , 13 und 14 wurden analog der Synthese des 4-DAMP 8 aus den teilweise zuvor synthetisierten substituierten Piperidylalkoholen 12a und 14a , N-Benzyl-4-piperidinol bzw. N,N-Dimethylaminoethanol und 2,2-Diphenylessigsäurechlorid 3 dargestellt.

Bei den unter inversen Bedingungen durchgeführten Acylierungen der mit n-BuLi in Ether bzw. THF unter ebenfalls inversen Bedingungen generierten Enolate mit iso-Valeroylchlorid und Benzoylchlorid wurden die Produkte erhalten, die in Tab. 9 im Vergleich zu den mit 4-DAMP 8 erhaltenen Produkten aufgeführt sind.

Abb. 9: 2,2-Diphenylessigsäurester 9 , 11 - 14 für die Untersuchung der
Regioselektivität bei Acylierungsreaktionen

Während an 3-DAMP 9 und DADAE 11 unter Verwendung von iso-Valeroylchlorid bzw.


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Pivaloylchlorid bei gleichen Reaktionsbedingungen analog zu 4-DAMP 8 ebenfalls O-Acylierungsprodukte 63 bzw. 69 (in Form des Hydrochlorides) auftreten, beobachtet man an den Estern 13 und 14 die Bildung von C-Acylierungsprodukten 71 und 72 . Reaktionen mit Benzoylchlorid ergeben ausschließlich die C-Acylierungsprodukte 59 , 64 und 70 . Der Einsatz von 12 als Substrat zur Enolatbildung führt weder bei Verwendung von aliphatisch-verzweigten noch aromatischen Säurechloriden zu einer Acylierungsreaktion.

Die Unterscheidung, ob es sich um C- oder O-Acylierungsprodukte handelt, kann mittels 13C-NMR-Spektroskopie anhand charakteristischer Signale ermittelt werden, worauf in Kap. 3.2.2.1 näher eingegangen wird. Allerdings gelang im Fall von 72 nur der Nachweis des C-acylierten Piperidinyl-Esters. Die Benzoylgruppe ist vermutlich während der wässrigen Aufarbeitung abgespalten worden.

Tab. 9: Acylierungsreaktionen zur Untersuchung der Regioselektivität
(*): s. Kap. 3.1.2 , -: nicht durchgeführt, n.b.: nicht beoabachtet, k. R.: keine Reaktion)

Substrat

iso-Valeroyl- bzw. Pivaloylchlorid

Benzoylchlorid

O-Acylierung

C-Acylierung

C-Acylierung

4-DAE 5

n.b.

73 *)

-

4-DAMP 8

48 bzw. 49

n.b.

59

3-DAMP 9

63

n.b.

64

4-DAMP-Cl 10

n.b.

74*)

-

DADAE 11

69

n.b.

70

4-DAPMP 12

k.R.

k.R.

k.R.

DABnP 13

n.b.

71

-

4-DABzP 14

n.b.

72

-

3.1.2 Magnesiumenolate - Regioselektivität III

In Anlehnung an Untersuchungen von Blicke [ 98 ], Hauser, Flitsch und Schlenk [ 99 ] wurden verschiedene Grignardreagenzien, wie iso-Propylmagnesiumchlorid bzw. -bromid sowie tert-Butylmagnesiumchlorid zur Deprotonierung der Diphenylessigsäurederivate


79

verwendet. Nach der Überführungsmethode gelingen mit iso-Propylmagnesiumbromid Alkylierungsreaktionen nur an DN 1, DAM 4 und DAE 5 . Unter Verwendung von 4-DAMP 8 bzw. dem alpha-Chlorester 10 als Substrat ist eine Enolaterzeugung mittels iso-Propylmagnesiumbromid nur sehr schwer möglich, wogegen die Enolatbildung besonders günstig durch die Reaktion von tert-Butylmagnesiumchlorid mit dem alpha-Chlorester 10 verläuft, da kaum Nebenprodukte gebildet werden.

In Anlehnung an die Reaktion von Diphenylessigsäuremethylester 4 mit iso-Propylmagnesiumbromid-Lösung und Propionylchlorid nach Flitsch [ 99b ] konnte ein Mono-C-Acylierungsprodukt 73 erhalten werden, welches eindeutig als beta-Ketoester identifiziert werden konnte, nicht aber mit dem von Flitsch [ 99b ] beschriebenen Produkt übereinstimmt.

Die Acylierung mit Carbonsäurechloriden an den aus den basischen Estern mittels Grignardreagenzien gebildeten Magnesium-Enolaten verläuft ebenfalls unter O-Acylierung. Als Modellverbindungen konnten hier die jeweiligen Carbonsäure-2,2-diphenyl-1-(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester 44 und 48 erzeugt werden; einen Hinweis auf C-Acylierungsprodukte gibt es nicht.

Werden jedoch Acylcyanide als elektrophiles Reagenz gewählt, gelingt, wie im Fall der Umsetzung des alpha-Chloresters 10 , mit tert-Butylmagnesiumchlorid und Pivaloylcyanid die Bildung des C-acylierten Produktes 74 ( Tab. 9 ).


80

3.1.3 Diskussion der Versuche

Eine Alkylierung bzw. Acylierung an den hier verwendeten Derivaten der 2,2-Diphenylessigsäure ist nur sehr schwer möglich. Als Ergebnis der unter gleichen Reak-tionsbedingungen durchgeführten Reaktionen treten bezüglich des erwarteten Produktes oftmals Unterschiede zu den in der Literatur beschriebenen Bedingungen auf.

3.1.3.1 Alkylierungsreaktionen

Die Alkylierungen sind mit aliphatischen Alkylhalogeniden im allgemeinen durchführbar. Es entstehen sowohl bei den basischen als auch nichtbasischen Estern der Diphenylessigsäure die C-alkylierten Produkte, wenn auch nicht in erstrebenswerter Quantität.
O-alkylierte Produkte werden nicht gefunden. Alkylbromide erweisen sich dabei als optimal. Es müssen jedoch relativ hohe Reaktionstemperaturen und lange Reaktionszeiten angewendet werden, was durch die sterische Anordnung der beiden Phenylringe und durch den Piperidin-Ring im Esterenolat des 4-DAMP 8 begründet ist. Cyclische Alkylhalogenide reagieren auf Grund sterischer Hinderung nicht.

3.1.3.2 Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen

Unter den gewählten Reaktionsbedingungen ( Tab. 7 ) konnte eine Addition der verwendeten Aldehyde und Ketone an die Enolate der Verbindungen 1, 2, 4 , 6 , 8 und 9 mit Ausnahme von Formaldehyd nicht beobachtet werden. Als Ursache sind wiederum die sterischen und elektronischen Eigenschaften der 2,2-Diphenylessigsäurederivate, wie die relative Starrheit der Moleküle durch eingeschränkte Beweglichkeit beider Phenylringe und das große delokalisierte pi-Elektronensystem im Enolatanion, sowie die im Vergleich zu Formaldehyd geringere Reaktivität der verwendeten Aldehyde und Ketone anzuführen. Der Beweis für die sterische Hinderung in 2,2-Diphenylessigsäurederivaten konnte durch zum einen durch Addition von Cyclohexanon an 2-Phenylessigsäure 15 unter gleichen Reaktionsbedingungen durch die Bildung von 26 erbracht werden [ 108 ], andererseits wurden die in Kap. 2.3 erwähnten Beobachtungen an Carbonsäuredienolaten von Hauser [ 84 ] bestätigt: auch die hier eingesetzten Esterenolate reagieren nur mit Formaldehyd zu den jeweiligen beta-Hydroxycarbonsäureestern 20 - 23 . Die verminderte Reaktivität des


81

eingesetzten Ketons war Ursache dafür, dass keine Addition von N-Methylpiperidin-4-on an Phenylessigsäure 15 beobachtet wurde.

Die für die 2,2-Diphenylessigsäurederivate ungünstigen sterischen Bedingungen lassen sich auch mit Hilfe des Zimmermann-Traxler-Modells [ 31 ], das für kinetisch kontrollierte Aldolreaktionen gilt, erklären. Danach sind Enolat- und Carbonyl-Sauerstoffatom des Aldehyds mit dem Metallion koordiniert und es lässt sich ein sechsgliedriger Übergangszustand postulieren, der in seiner Struktur der des Cyclohexan-Sessels ähnelt, so dass die Konzepte bezüglich der Konformation von Cyclohexanderivaten angewendet werden können. Dabei orientiert sich der reagierende Aldehyd immer in der Weise, dass der grösste Substituent (nicht H) in die pseudoäquatoriale Position gelangt. Offensichtlich ist aber eine Koordination des Aldehydes am Esterenolat auf Grund zweier großer Substituenten (Phenylringe und Estergruppierung) und der damit verbundenen Enolatgeometrie nicht möglich.

3.1.3.3 Acylierungsreaktionen

Die Bedingungen, unter denen die Acylierungen durchgeführt wurden, entsprechen denen kinetischer Kontrolle. Es werden aber relativ hohe Temperaturen sowie schwach polar-aprotische Lösungsmittel wie THF und Diethylether zur Vermeidung der Solvolyse des Acylierungsmittels, jedoch kein Cosolvens oder Komplexbildner verwendet. Im Falle der 4- und 3-Piperidinylester 8 und 9 sowie des N-Dimethylaminoethylesters 11 erhält man unter Verwendung aliphatischer Säurechloride ausschließlich O-Acylierungsprodukte. Die Enolate sind bei 0-50°C stabil; die Reaktionstemperaturen um 35-45°C unter Nutzung von Diethylether bzw. THF resultieren aus Negativ-Reaktionen bei niedrigen Temperaturen und sind für eine vollständige Umsetzung notwendig. In beiden Fällen ist sowohl Enolatgenerierung als auch Acylierung invers durchzuführen.

Die Ursache für höhere Reaktionstemperaturen sind mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Struktur der 2,2-Diphenylessigsäurederivate zu suchen. Um das Enolat zu erzeugen, bedarf es neben der Dissoziationsenergie einem Energiebetrag, der eine Rotation der beiden, fast senkrecht zueinander stehenden Phenylringe bewirkt und damit die Abschirmung des aciden H-Atoms am zentralen C-Atom etwas herabsetzt, worauf dann die Deprotonierung stattfinden kann. Wird dagegen der schon erwähnte Bis-(4-nitrophenyl-)essigsäure-methylester [ 109 ] für die Enolat-Erzeugung eingesetzt, sind sehr tiefe Temperaturen


82

notwendig, da aufgrund des Elektronenzuges der Nitrogruppen ein stark resonanzstabilisiertes Enolat gebildet wird.

Anhand des unterschiedlichen Verlaufes der Acylierungsreaktionen an den Modell-verbindungen ist zu vermuten, dass zum einen das freie Elektronenpaar des Stickstoffatoms in den Piperidinylestern 8 und 9 sowie im N,N-Dimethylaminoethylester 11 eine entscheidende Rolle im Hinblick auf die Bildung des Reaktionsproduktes spielt. Aus Röntgenkristallstrukturanalysen ist bekannt, das zwischen dem Metallorganyl, dem Lösungsmittel und stickstoffhaltigen Cosolventien wie TMEDA oder HMPT Substrat-Lösungsmittel-Komplexe möglich sind [ 38 , 41 , 110 , 111 ].

Denkbar wäre somit auch die Ausbildung einer derartigen cyclischen Struktur im Übergangszustand der Reaktion, die den Angriff des Enolates durch das Carbonsäurechlorid bevorzugt am O-Atom des Enolates gestattet ( Abb. 10 ).

Abb. 10: Mögliche Anordnung der Enolate als Dimere im Übergangszustand

Unterstützt wird diese Aussage auch durch die Änderung der Produktverteilung zugunsten des C-acylierten Produktes bei den Reaktionen von aliphatischen Säurechloriden mit den in der Basizität veränderten Modellverbindungen 13 , 14 und der verminderten Reaktivität von 12 .

Ein weiterer Anhaltspunkt für die sterische Hinderung durch beide Phenylringe ist die Tatsache, dass an Benzofuranonsystemen nach Black [ 73 , 74 , 75 ] und Fluoren-9-carbon-säureestern nach Wislicenus [ 112 ] Acylierungen über Enolate möglich sind.

Andererseits haben auch sterische Verhältnisse sowie die Wahl des Metallions Einfluss auf


83

die Produktbildung. So liegt die Bisacylierung an den Methyl-und Ethylesterderivaten in der Ausbildung einer enolischen Struktur begründet, die - kinetisch betrachtet - schneller als der Additionsschritt des Acylierungsreagenzes ablaufen muss, da die jeweiligen Reaktionsprodukte unabhängig von der eingesetzten Menge an Base generiert werden. Die Bildung dieser enolischen Zwischenstufe wird auch durch Meier [ 92 ] postuliert. Am Cyclohexylester hingegen werden nur Monoacylierungsprodukte beobachtet.

Die Verwendung von Magnesium als Gegen-Ion führt jedoch auch an den Methyl- und Ethylesterderivaten zum gewünschten beta-Ketoester; an den basischen Esterderivaten gelingt dies durch den Einsatz von Magnesium und von Acylcyaniden als elektrophiles Reagenz.

Die Reaktionen mit aromatischen Säurechloriden, die unter den gleichen Reaktions-bedingungen wie im aliphatischen Fall sowohl bei den stickstofffreien als auch bei den stickstoffhaltigen Enolaten C-Acylierungsprodukte liefern, scheinen hingegen günstige elektronische Eigenschaften im Zielprodukt (Mesomeriestabilisierung, Bildung eines grossen pi-Elektronensystems) Ursache für einen solchen Reaktionsverlauf zu sein. Eventuell spielt auch die abgeschwächte Reaktivität der aromatischen Säurechloride im Vergleich zu den aliphatischen eine entscheidende Rolle.

Eine Beeinflussung der C-/O-Selektivität sollte durch Verwendung von Benzotriazol-derivaten nach Katritzky [ 71 , 72 ], durch 4-DMAP nach Black [ 73 , 74 , 75 ] sowie durch den Einsatz von Acylcyaniden erreicht werden, führte jedoch bei diesen Lithium-Esterenolaten nicht zum Erfolg.

Wie die Versuche an 5 und 10 zeigten, ist hingegen die Nutzung von voluminösen Grignard-Verbindungen zur Deprotonierung und das Abfangen der generierten Magnesium-Enolate mit Acylcyaniden zur Darstellung sowohl stickstofffreier (z. B. 73 ) als auch stickstoffhaltiger C-acylierter Verbindungen (z. B. 74) erfolgversprechend.


84

3.2 Struktursicherung

Zur eindeutigen Charakterisierung der neu synthetisierten Substanzen kamen unterschiedliche analytische Verfahren und Methoden zur Anwendung, die in ihrer Gesamtheit die angegebenen Strukturen und die Reinheit der Verbindungen bestätigen.

Nach erfolgreicher Synthese und Isolierung der Verbindungen wurden nach dc Untersuchungen Massenspektren und NMR-Spektren zur Bestätigung der Struktur angefertigt. Vervollständigt wurden die strukturellen Daten durch Aufnahme von IR-Spektren sowie UV-Spektren. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch hplc Untersuchungen und CHN-Analysen bestätigt. Durch erfolgreiche Einkristallzüchtung konnten beispielhaft Röntgenkristallstrukturanalysen für einige Verbindungen erhalten werden, die damit den eindeutigen Beweis für die Strukturen liefern.

3.2.1 Massenspektrometrie

Zur Struktursicherung der neu synthetisierten Verbindungen sowie der Vergleichssubstanzen dienten EI- und ESI- massenspektrometrische Untersuchungen. Dazu wurden die charakteristischen Fragmentierungsreaktionen der einzelnen Substanzklassen herangezogen [ 113 ].

Die Massenspektren der durch Reaktion von DAM 4 bzw. DAE 5 mit aliphatischen, araliphatischen bzw. aromatischen Carbonsäurechloriden 2,2-Diphenyl-3-acyloxyalk-3-encarbonsäureester 27 - 32 bzw. 1,3-Dicarbonylverbindungen 33 - 36 weisen kaum Unterschiede auf.

2,2-Diphenyl-3-acyloxyalk-3-encarbonsäureester 27 - 32 zeigen bei Elektronenbeschuß einen Molekülionenpeak sehr geringer Intensität, teilweise fehlt er ganz. Von relativ hoher Intensität ist ein Peak mit m/z-Werten zu finden, der der Molekülmasse der monoacylierten Verbindung entspricht. Durch alpha-Spaltung der in der Synthese neu geknüpften aliphatischen C - C-Einfachbindung werden Diphenylessigsäureesterradikale und Acylradikalkationen generiert, welche die stabileren Fragmente darstellen (Basispeak).

Das weitere Abbauverhalten der Diphenylessigsäureesterradikale ist zum einen durch das Auftreten des Diphenylketylkations b mit m/z = 194, zum anderen durch das Auftreten von metastabilen Übergängen zu den Fragmenten d mit m/z = 165 und e mit m/z = 152 gekennzeichnet ( Schema 29 ).


85

Schema 29: Fragmentierung der 2,2-Diphenyl-3-acyloxy-3-alk-3-ensäureester 27 - 32
und 1,3-Dicarbonylverbindungen 33 - 36

Sowohl die stickstoffhaltigen Carbonsäure-2,2-diphenyl-1-(N-methylpiperidin-4-yloxy-)-vinylester 43 - 58 als auch die stickstoffhaltigen 1,3-Dicarbonylverbindungen 59 - 62 unterliegen einer Fragmentierung durch Bindungshomolyse in Carbonsäureester a, Diphenylketen b und basischen Alkohol g-i, so dass zwischen den C-acylierten und O-acylierten Strukturtypen keine spezifische Aussage bezüglich Isomerie betroffen werden


86

kann. Vergleicht man die Intensitäten der Peaks b (m/z = 194) der basischen mit den o.g. nichtbasischen Verbindungen ist deutlich ein Intensitätsabnahme zu erkennen. Die weiteren im Massenspektrum registrierten Ionen c-f sind als Ergebnis nachfolgender Spaltungen an den beschriebenen Fragmentionen anzusehen. Sie können durch metastabile Übergänge bewiesen werden.

Für die 4-DAMP-Derivate 43 - 58 bzw. 59 - 62 kann anhand der charakteristischen Massenfragmente folgendes Zerfallschema aufgestellt werden, das in Schema 30 gezeigt ist.

Als sehr stabiles Fragment (Basispeak) unterliegt der Aminoalkohol auch einer charakteristischen Fragmentierung. In den EI-Spektren der basischen Verbindungen sind besonders die Fragmente mit m/z 99, 98, 97 und 96 auffällig. Die Ionen mit m/z 99, 98 und 96 weisen bei den Derivaten des 4-DAMP 8 stets höhere relative Intensitäten auf als das Fragment mit m/z 97. Durch Spaltung der C,O-Einfachbindung am C-4 des Aminoalkohols entstehen neben dem Carbonsäureradikal a das Piperidylkation g mit m/z 98, das durch Abstraktion zweier Wasserstoffradikale in das Dihydropyridylion h mit m/z 96 übergeht [ 114 ] (Weg 1, Schema 30 ). Alternativ ist die Bildung des Radikalkations i mit m/z 99 möglich.

Zusätzlich zu den genannten Fragmentionen wurden die jeweiligen Acylradikalkationen der Säurereste gefunden.

Die Spektren der Salze der basischen Ester weisen hinsichtlich der auftretenden Fragmente keine Unterschiede zu den nicht protonierten Spezies auf.

Die Massenspektren der acylierten Verbindungen des 3-DAMP 9 und des DADAE 11 weisen lediglich Unterschiede auf, die sich aus der jeweiligen Alkoholkomponente ergeben ( Schema 30 ). Die wesentlich höhere Intensität des Fragmentes g mit m/z 97 bei den Derivaten des 3- DAMP 9 gegenüber den o.g. 4-Piperidinylesterderivaten erklärt sich durch Wanderung eines H-Atoms vom C-2 des Aminoalkohols zum Carbonylsauerstoff des Esters mit anschließender Abspaltung der Säurekomponente und Ausbildung einer Doppelbindung, wobei das Radikalkation g mit m/z 97 entsteht [114]. Das weitere Fragmentierungsverhalten ist analog dem der oben beschriebenen Verbindungen.


87

Schema 30: Fragmentierung von 4-DAMP und 3-DAMP-Derivaten im EI-Massen-
spektrometer

Zur sicheren Bestimmung der Molmassen wurden einige ausgewählte Verbindungen zusätzlich durch ESI-MS, einer Technik mit weicher Ionisation, charakterisiert. Dabei entstehen einfach oder mehrfach geladene Teilchen. Im Regelfall treten auch bei instabilen Substanzen protonierte Molekülionen [M+H]+ auf [ 115 ]. Exemplarisch sind die ESI-Massenspektren von 48 ( Abb. 11 ) und 59 ( Abb. 12 ), jeweils gekennzeichnet durch


88

einen intensiven [M+H]+-Peak mit m/z 394 bzw. m/z 414, gezeigt.

Von geringerer Intensität sind im ESI-Massenspektrum von 59 die Fragmentionenpeaks eines Dimeren []+ sowie eines entsprechenden Natriumadduktes [2M+Na]+ erkennbar.

Abb. 11: ESI-Massenspektrum von 3-Methylbutansäure-2,2-Diphenyl-1-(N-
methylpiperidin-4-yl-oxy-)vinylester 48 (positiver Modus)


89

Abb. 12: ESI-Massenspektrum von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-ylester 59 (positiver Modus)

3.2.2 Spektroskopische Methoden

3.2.2.1 Kernresonanzspektroskopie

Zur Struktursicherung der Syntheseprodukte wurden NMR-spektroskopische Methoden herangezogen. Neben 1H- und 13C-Spektren erfolgte einerseits die Auswertung zweidimensionaler 1H-13C-Spektren, was die Zuordnung der miteinander verknüpften C- und H-Atome erleichterte, andererseits wurden Experimente zum unselektiven Polarisationstransfer (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer“, DEPT) bzw. APT-Experimente (attached proton test“) durchgeführt, wodurch die CH-Multiplizitäten ermittelt werden konnten. Vorab wurden jeweils die theoretische chemische Verschiebung der einzelnen H- und C-Atome mit Hilfe von Inkrementtabellen berechnet [ 116 ].

Zum besseren Vergleich der chemischen Verschiebung bei den einzelnen Verbindungen wurde aus praktischen Gründen eine einheitliche Numerierung der je nach Acylierungstyp und Substrat abweichenden Grundstruktur gewählt, welche in Abb. 13 gezeigt ist:


90

Abb. 13: Numerierung der Grundstrukturen von stickstofffreien Derivaten für
die NMR-Auswertung

Abb. 14: Numerierung der Grundstrukturen von stickstoffhaltigen Derivaten für
die NMR-Auswertung


91

Unterschiede in den Protonenspektren der verschiedenen Substanzklassen sind im 1H-Spektrum kaum zu erkennen.

Generell ist die Addition am ZENTRALEN KOHLENSTOFF-Atom der 2,2-Diphenylessigsäurederivate am Verlust des aliphatischen METHINPROTONS zu erkennen, welches in den Ausgangsverbindungen immer bei deltaH ap 5 ppm als Singulett auftritt.

Die Signale der PHENYLPROTONEN liegen im Bereich von 6,3 bis 8,1 ppm. Meist überlagern sich die einzelnen Absorptionsbanden.

Neben den bereits genannten generieren bisacylierte Verbindungen doppelte Signale für den eingeführten Carbonsäurerest, desweiteren enthalten sie Resonanzsignale für Methylen- bzw. Methingruppen.

Bei den 4-DAMP-Derivaten treten charakteristische Resonanzsignale des PIPERIDINYLRESTES auf. Der Heterocyclus liegt dabei in der Sesselkonformation vor [ 117 ]. Die CH2-Gruppen liefern jeweils isolierte Signale für die axialen und äquatorialen Protonen. Die einzelnen Multipletts erscheinen meist als breite, wenig strukturierte Peaks. Eine Zuordnung der Signale zu entsprechenden axialen und äquatorialen Protonen anhand von Kopplungskonstanten war deshalb nur vereinzelt möglich. Durch aufwendige zweidimensionale Verfahren (H,H-COSY, C,H-COSY und HQMBC) [ 118 ] ist an Verbindung 48 nachgewiesen worden, dass zwischen den Protonen des Phenylringes I (an den C-Atomen C-4 bis C-8) und den H-Atomen des Piperidinringes sowie den Protonen des Ringes II (an den C-Atomen C-10 bis C-14) und den Protonen des eingeführten Säurerestes Fernkopplungen auftreten.

Ähnliche Aussagen treffen für die 3-DAMP-Derivate zu. Unterschiedlich ist aber die Sig-nallage und -aufspaltung für die CH2-Gruppen des PIPERIDINYLRESTES, da hier eine verzerrrte Sesselkonformation vorliegt.

Abb. 15 zeigt das 1H-13C-2D-Spektrum von Verbindung 48 . Die aliphatischen C-Atome des eingefügten Acylrestes absorbieren im tiefen Feld mit deltaC = 22,0 (C-25) und 25,2 ppm (C-21) und deltaC = 42,5 ppm (C-22). Die vier Methylengruppen des Piperidinringes geben zwei Signale, die Methylengruppen am C-16 und C-20 zeigen ein Resonanzsignal bei deltaC = 30,8 ppm, die dem N-Atom benachbarten CH2-Gruppen (C-17, C-19) bei deltaC = 52,1 ppm. Die Methylen-C-Atome besitzen zwei Protonenresonanzsignale, je eines für ein axiales


92

und äquatoriales H-Atom. Die N-CH3-Gruppe erscheint bei deltaH = 2,1 ppm und besitzt ein Resonanzsignal mit deltaC = 46,0 ppm.

Abb. 15: 1H-13C-2D-Spektrum von 2-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methyl-
piperidin-4-yl-oxy-)vinylester 48

Das Vorliegen eines SALZES DER PIPERIDINYLESTER läßt sich durch Kernresonanzspektroskopie ebenfalls nachweisen. Die Quaternisierung des N-Atoms führt zu einem breiten Signal mit deltaH ap 12 ppm für die NH+-Absorption. Die Salzbildung führt außerdem zur Tieffeldverschiebung und Aufspaltung des Signals der N-CH3-Gruppe, die über 3 Bindungen mit dem neu eingeführten Proton koppelt (3J (H,H) = 3,0 Hz). Die 13C-Signale der Methylen-Gruppen sind hingegen hochfeldverschoben.

Aussagekräftiger bezüglich einer Strukturunterscheidung zwischen Mono- und Bisacylierungsprodukten an DAM bzw. DAE und zwischen C- und O-Acylierungsprodukten von 4-DAMP bzw. DADAE sind die 13C-NMR-Spektren der entsprechenden Verbindungen.

Die Acylierungsprodukte 27 - 32 liefern zwei Carbonylsignale bei deltaC ap 172 ppm, wie sie


93

für Carbonsäureester üblich sind. Bei deltaC ap 100-120 ppm wird ein Signal für die aliphatische Methylengruppe bzw. Methingruppe (je nach Carbonsäurerest) erhalten.

Das ZENTRALE C-Atom C-2 weist ein schwaches Resonanzsignal um deltaC ap 70 ppm auf, während das die enolische OH-Gruppe tragende C-Atom C-16 bei deltaC ap 145 ppm ein Signal generiert.

Liegen, wie nach Acylierung mit aromatischen Säurechloriden beta-Ketoester 33 - 36 vor, werden je ein Resonanzsignal bei deltaC ap 170 ppm für die Estergruppe C-1 und bei deltaC ap 190 ppm für die Ketogruppe C-16 erhalten ( Abb. 16 )

Abb. 16: Vergleich der 13C-NMR-Spektren für Mono- 33 und Bisacylierungsprodukt
28 von DAM

In Abb. 17 sind im Vergleich die 13C-NMR-Spektren der 4-DAMP-Derivate 48 und 59 gezeigt. Bei einer C-Acylierung ist deutlich ein Carbonylsignal für die Ketogruppe bei deltaC ap 194 ppm sowie bei deltaC ap 70 ppm das Signal des zentralen, nunmehr vierfach substituierten


94

C-Atoms zu sehen. Im Fall der O-Acylierung ist hingegen ein Methylengruppensignal bei deltaC ap 113 ppm sowie das Acetal-C-Signal bei deltaC ap 146 ppm zu erkennen.

Abb. 17: 13C-NMR-Spektrum von 48 und 59

Eine Unterscheidung zwischen O-und C-Acylierungsprodukten der basischen Ester ist also eindeutig an den chemischen Verschiebungen der C-Atome C-1 und C-2 möglich.

Die Bildung des Enolates kann ebenfalls mittels Kernresonanzspektroskopie nachgewiesen werden. Am Beispiel des Enolates des Esters 8 gelang nach Generierung in THF-d8 die Aufnahme eines 1H-, 13C- und eines CH-COSY-NMR-Spektrums. Im Vergleich zu den jeweiligen Spektren des Esters 8 ist für das zentrale C-Atom (C-2) zum einen der Verlustes des CH-Signals bei ca. 5 ppm bzw. 57 ppm im 1H- bzw. 13C-NMR, zum anderen aber die Herausbildung eines Signals bei ap80 ppm für ein quartäres C-Atom im 13C-Spektrum zu verzeichnen. Das Signal für die Carboxyl-Gruppe ist von 171 ppm nach 162 ppm


95

tieffeldverschoben. Diese Ergebnisse lassen im Vergleich mit anderen experimentellen Daten [ 119 ] den Schluss zu, dass das gebildete Enolat als Dimer oder Tetramer vorliegen sollte und damit dem Ringstickstoff ein Einfluss auf die Regioselektivität zugeschrieben werden kann.

96

3.2.2.2 IR-Spektroskopie

An den für einige Substanzen angefertigten IR-Spektren sind folgende für Aromaten typischen Absorptionsbanden erkennbar: die C=C-Valenzschwingungen bei 1600 bis 1500 cm-1, die wenig intensiven aromatischen Ober- und Kombinationsschwingungen bei 2000 bis 1650 cm-1 und die C-H-Valenzschwingungen bei 3100 bis 3000 cm-1.

Hinweise auf die vorliegenden Substanzklasse - und damit Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Alkylierungs- und C-, O- bzw. Bis-Acylierungsprodukt - gibt die Lage der Carbonylbande. So zeigen die Acylierungsprodukte aller eingesetzten Ester deutlich die Banden für zwei Carbonylgruppen: für die Mono-C-Acylierungsprodukte bei einer Wellenzahl um 1720 cm-1 und 1700 cm-1 sowie für die O-Acylierungsprodukte eine Carbonylgruppenbande bei ca. 1750 cm-1 und eine Methylengruppenbande bei ca. 1620 cm-1. Die Bis-Acylierungspodukte des Methylesters weisen zwei Carbonylbanden bei ca. 1730 cm-1 sowie eine Methylengruppenbande um 1600 cm-1 auf ( Tab. 10 ).

Mittels IR-Spektroskopie ist bei den Piperidinylesterderivaten eine Unterscheidung zwischen protonierter und nicht protonierter Form anhand charakteristischer Banden möglich. Die Basen zeigen eine mittelstarke =N-Methyl-Absorption bei 2820 bis 2780 cm-1. Die equivNH+-Gruppen der Hydrochloride und Hydrogentartrate absorbieren stattdessen bei 2600 bis 2500 cm-1. Die Banden sind stark aufgespalten.

Tab. 10: Lage der Carbonyl- und Methylengruppenbanden in Substrat und
Reaktionsprodukten

Substanz

in

[cm-1]

CO

1717-1740

1710-1730

1710-1775
1675-1744

1734-1764

1741-1768

C=C

 

 

 

1598-1657

1593-1675


97

3.2.3 Chromatographische Untersuchungen

3.2.3.1 Dünschichtchromatographische Untersuchungen

Die Dünnschichtchromatographie wurde sowohl zur Verlaufskontrolle der Alkylierungs-/ Acylierungsreaktionen bzw. der Aldehyd-Additionsreaktionen als auch zu Reinheitskontrollen der entstandenen Produkte eingesetzt. Generell wurden Chromatogramme von Edukten, Reaktionsgemischen, Produkten und Vergleichssubstanzen sowie Mischchromatogramme erstellt.

Insgesamt kamen fünf Fließmittelsysteme (FM I - V) zum Einsatz, die in Kombination die Trennung aller hier beschriebenen Substanzen ermöglichen. Die Fließmittel I, II und V eignen sich besonders zur Trennung der relativ unpolaren, nichtbasischen 2,2-Diphenylessigsäure 2 und -derivate 4 , 5 , und 6 . Während die Edukte die niedrigsten Rf-Werte besitzen, zeigen die Reaktionsprodukte hier mittlere Rf-Werte; die Nebenprodukte haben Rf-Werte nahe 1. Zur Trennung der basischen Ester 8 - 14 sowie deren C- und O-Acylierungsprodukte erwies sich FM IV als geeignet. 8 - 14 zeigen stets niedrigere Rf-Werte als die jeweiligen O- bzw. C-Acylierungsprodukte. Diese werden wiederum stärker retardiert als die im Verlauf der Reaktion entstandenen Nebenprodukte, die fast an der Fließmittelfront erscheinen. FM III, das bei Metabolismusuntersuchungen von Propiverin verwendet wurde [ 120 ], erwies sich als nur teilweise als geeignet und wurde nur bedingt zur weiteren Struktursicherung angewandt.

Durch Verwendung von DC-Platten mit Fluoreszenzindikator konnte zur Identifizierung der getrennten Substanzflecken die Löschung des UV-Lichtes mit lambda = 254 und 365 nm herangezogen werden. Bis auf die Aminoalkohole und Cyclohexanol absorbieren alle der beschriebenen Verbindungen UV254-Licht. Die aromatischen Aldehyde und in geringerer Intensität auch Benzophenon zeigen zusätzlich Fluoreszenzerscheinungen beim Bestrahlen mit UV365-Licht.

Unter Nutzung verschiedener Sprühreagenzien wurden Edukte und Produkte nachgewiesen. Mittels Dragendorff-Reagenz, modifiziert nach Munier [ 121 ], gelingt der Nachweis basischer Substanzen mit tertiärem N-Atom. So zeigen alle Piperidinylester sowie ihre Derivate orange-braun gefärbte Flecken.
Für den Nachweis von beta-Ketoesterstrukturen der C-Acylierungsderivate aus den Umsetzungen von DAM und 4-DAMP mit den aromatischen Säurechloriden sollte 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reagenz [ 122 ] geeignet sein, was jedoch nur bedingt zutraf. Die


98

Substanzbanden aller synthetisierten ß-Ketoester zeigen keine, jedoch die der als Nebenprodukte entstandenen 1,2-Diketone (Benzile) schwach zitronengelbe Färbungen. Im Gegensatz dazu sind nach Acylierungen mit aliphatischen Säurechloriden die Hydrazone aliphatischer 1,2-Diketone nicht gefärbt.

Diphenylmethanstrukturen können durch Reaktion mit Schwefelsäure nachgewiesen werden, wobei der Mechanismus mehrfach untersucht, aber nie abschließend geklärt worden ist [ 123 ]. Im Fall der hier beschriebenen Diphenylessigsäurederivate, gelingt der Nachweis nur bedingt. Die nichtbasischen Ester 4 , 5 , und 6 ergeben nach dem Besprühen mit Schwefelsäure und anschließendem Erhitzen bei 140°C auf einer Heizplatte eine Gelb-, Braun- und Graufärbung der Substanzflecken. Die verwendeten basischen 2,2-Diphenylessigsäurepiperidinester 8 - 13 zeigen dagegen keine Verfärbung. Ausnahmen sind hierbei der Piperidin-3-ylester 9 (Gelbfärbung) sowie der alpha-Chlorpiperidin-4-ylester 10 (Rotfärbung).

Die am zentralen Kohlenstoffatom der nichtbasischen Ester 4 , 5 , und 6 alkylierten bzw. acylierten Verbindungen zeigen beim Besprühen mit Schwefelsäure und anschließendem Erhitzen teilweise Farbänderungen gegenüber den Ausgangstoffen. Während bei Acylierungsprodukten von 6 Braunfärbung auftritt, führen Alkylierungen zu einer blaugrauen Verfärbung. An 4 , 5 und den basischen Estern 8 - 11 treten keine Verfärbungen auf. Lediglich das Acylderivat des Benzylpiperidin-4-ylesters 13 sowie alle Formaldehydprodukte sind durch Gelbfärbung erkennbar.

3.2.3.2 HPLC

Zur semiquantitativen Bestimmung des Stoffumsatzes bei den Enolatreaktionen wurden hplc Untersuchungen in Anlehnung an Methoden, die sich für Benzilsäureester bewährten [ 124 ], durchgeführt. Als besonders geeignet erwies sich dabei für die Messung der acylierten Verbindungen eine RP-18 Trennsäule als stationäre Phase sowie ein Gemisch aus 40 % Acetonitril und 60 % Wasser mit Kaliumhydrogenphosphatzusatz und einem pH-Wert von 2,5 als mobile Phase. Mittels Dioden-Array-Detektor erfolgte bei einer Meßwellenlänge von 225 nm bzw. 255 nm die Detektion der eluierten Verbindungen, die sich in ihren UV-Spektren aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit kaum unterschieden. Es traten Retentionszeiten für die Edukte zwischen 5 min (stickstofffreie Verbindungen) und 7,5 min (stickstoffhaltige Verbindungen), sowie für die Produkte 3,5 min (stickstofffreie Verbindungen) und 10 min (stickstoffhaltige Verbindungen) auf.


99

3.2.3.3 Präparative Säulenchromatographie

Zur Trennung bzw. Reinigung einiger synthetisierter Verbindungen wurden die Reaktionsgemische sc Trennungen unterzogen und die Fraktionen dc untersucht. Dabei gelang eine Trennung bei den nichtbasischen Verbindungen im Fließmittelsystem n-Hexan/ Essigsäureethylester an Kieselgel 60. Die stickstoffhaltigen Substanzen ließen sich bis auf die benzylsubstituierten Derivate 13 und 71 mit dieser Methode nicht trennen, wobei hier ebenfalls mit n-Hexan/ Essigsäureethylester als Fließmittelsystem gearbeitet wurde. Die Trennung der basischen Verbindungen gelang durch Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Weinsäure-Lösung / Chloroform (s. Kap. 3.1.1.4.2 ).

3.2.4 Elementaranalytische Untersuchungen

Durch Verbrennungsanalyse wurden die synthetisierten neuen Verbindungen und ihre Salze quantitativ auf den Gehalt den Elementen Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Chlor untersucht. Es wurden jeweils Doppelbestimmungen einer Durchschnittsprobe der getrockneten Substanz durchgeführt. Als maximal tolerierbare Abweichung der Meßwerte vom theoretischen Wert wurden ± 1,0 % festgelegt.


100

3.2.5 Röntgenkristallstrukturanalyse

Durch Züchtung von Einkristallen konnten beispielhaft neben den Ausgangsverbindungen 8 und 13 Vertreter der jeweiligen Strukturtypen einer Röntgenkristallstrukturanalyse unterzogen werden, welche eindeutig den Beweis einer Bisacylierung für Verbindung 28 , einer C-Acylierung im Fall der Verbindungen 42 und 59 bzw. einer O-Acylierung für die Verbindungen 48 und 51 sowie einer erfolgreichen Addition von Formaldehyd 23 (s. Abb. 18 - Abb. 25 ) liefert.

Abb. 18: RKS von 2,2-Diphenyl-(3-propionyloxy-)pent-3-ensäuremethylester, 28

C21H22NO4,
M: 338,54 g/mol


101

Abb. 19: RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäurecyclohexylester, 42

C27H26O3,
M: 398,48 g/mol

Die Röntgenkristallstrukturen in Abb. 18 bzw Abb. 19 zeigen als stickstofffreie Vertreter das Bis-C-Acylierungsprodukt 28 bzw. das C-Acylierungsprodukt 42 . In beiden Strukturen ist das zentrale Kohlenstoffatom C-1 sp3-hybridisiert, die Bindungslängen betragen bei Verbindung 28 für (C-1)-(C-16) 1,532 Å, für (C-1)-(C-14) 1,543 Å, für (C-1)-(C-2) 1,547 Å und für (C-1)-(C-8) 1,550 Å, die Diederwinkel liegen zwischen 106,42° und 113,54°. Die Bindung (C-16)-(C-20) in 28 beträgt 1,316 Å, was für eine Doppelbindung spricht. Für 42 liegen die Verhältnisse am zentralen C-Atom (C-1) ähnlich. Der Cyclohexanring der Esterstruktur liegt in der Sesselkonformation vor und ist äquatorial mit der Carboxylgruppe verbunden. Die unsubstituierten Phenylringe stehen in beiden Verbindungen fast perpendikulär zueinander.

Die Röntgenkristallstrukturanalysen der Ausgangsverbindungen 8 ( Abb. 20 ) und 13 ( Abb. 21 ) zeigen die räumlichen Verhältnisse in den Molekülen vor Enolatbildung und elektrophiler Addition. Wie in Abb. 3 beschrieben, ist die endo-Orientierung des Protons am zentralen C-Atom (C-8)- bezogen auf den Piperidin-Ring - in beiden Fällen erkennbar. Das Proton am (C-8) ist mit einer Bindungslänge von (C-8)-(H-8) 1,002 Å, den großen Esterrest und durch die fast perpendikuläre Anordnung der Phenylringe sterisch stark


102

abgeschirmt und somit nur von einer Seite für eine Base zugänglich. Bezogen auf die Sesselkonformation des Piperidinringes befinden sich in 8 die Methyl- und die Carboxylgruppe jeweils in äquatorialer Position. Im Gegensatz dazu ist in 13 die Carboxylgruppe in axialer Position, die Benzylgruppe äquatorial gebunden.

Abb. 20: RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-methylpiperidin-4-ylester, 8

C20H23NO2
M: 309,39 g/mol

Abb. 21: RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-benzylpiperidin-4-ylester, 13

C26H27NO2
M: 385,49 g/mol

 

Als Vertreter für C-Acylierungen an den stickstoffhaltigen Estern 8 bzw 9 mit aromatischen Säurechloriden ist in Abb. 22 die Verbindung 59 gezeigt.


103

Abb. 22: RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-methylpiperidin-4-yl-
ester, 59

C27H27NO3
M: 413,52 g/mol

Die Stellung der beiden Phenylringe am zentralen, sp3-hybridisierten Kohlenstoffatom C-1 ist ähnlich jener, wie sie im stickstofffreien Cyclohexylester 42 ( Abb. 19 ) vorliegt. Die Bindungslängen betragen bei Verbindung 59 für (C-1)-(C-14) 1,553 Å, für (C-1)-(C-21) 1,481 Å, für (C-1)-(C-2) 1,533 Å und für (C-1)-(C-8) 1,575 Å, die Diederwinkel liegen zwischen 105,29° und 111,20°. Die Phenylringe sind ebenfalls perpendikulär zueinander angeordnet, was mit den Torsionswinkeln für (O-2)-(C-21)-(C-1)-(C-2) 80,86°, (C-2)-(C-1)-(C-8)-(C-9) -96,62°, (C-13)-(C-8)-(C-1)-(C-2) 81,56° und (C-8)-(C-1)-(C-14)-(O-3) 80,86° beschrieben wird. Im Unterschied zum Ausgangsstoff 8 sind in 59 die Positionen von Carboxyl- und Methylgruppe am Piperidinring unterschiedlich: Während in 8 eine jeweils äquatoriale Position bevorzugt ist, tritt in 59 eine axial-äquatoriale Anordnung auf. Bezogen auf den Piperidinring ist der neu eingeführte Benzoylrest endo-orientiert.

Als Beispiele für die mit aliphatischen Säurechloriden und 8 ausschließlich erhaltenen O-Acylierungsprodukte seien die Verbindungen 48 und 51 genannt. Die Röntgenkristallstrukturen von 48 ( Abb. 23 ) und 51 ( Abb. 24 ) zeigen deutlich zum einen die Ausbildung einer Doppelbindung zwischen C-1 und C-2 mit einer Bindungslänge von jeweils 1,328 Å. Die Diederwinkel an C-1 und C-2 in 48 liegen zwischen 114,07° für (O-3)-(C-1)-(O-1) und 124,89° für (C-2)-(C-1)-(O-3), in 67 liegen sie zwischen 113.85° für (O-1)-(C-1)-(O-2) und 124.53° für (C-2)-(C-1)-(O-1). Die Phenylringe sind in beiden


104

Molekülen perpendikulär zur Doppelbindungsebene angeordnet. Die Anordnung der Carboxyl- und der Methylgruppe am Piperidinring ist in beiden Verbindungen axial-äquatorial.

Abb. 23: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester, 48

C25H31NO3
M: 393,52 g/mol

Abb. 24: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3,3-Dimethylbutansäure-2,2-diphenyl-1-
(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester, 51

C25H31NO3
M: 393,52 g/mol

Mit Abb. 25 sei auf die Verbindung 23 als Vertreter der Aldehyd-Additionsprodukte hingewiesen. Die vorliegende Röntgenkristallstrukturanalyse zeigt hier - bezogen auf den


105

Piperidin-Ring - eine exo-Anordnung des neu eingeführten Hydroxymethylrestes, wie sie von Recanatini [ 13 ] für alkylierte Verbindungen formuliert wurde ( Abb. 3 ). Die Phenylringe sind auch hier um fast 90° verdrillt zueinander angeordnet; die Methyl- und die Carboxylgruppe am sesselkonformativen Piperidinring stehen in äquatorialer und axialer Position.

Abb. 25: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Hydroxy-2,2-diphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-yl-ester, 23

C21H25NO3
M: 339,43 g/mol


106

3.3 Molekülberechnungen

Neben experimentellen Untersuchungen zu Reaktionsbedingungen und -verlauf von Alkylierung, Acylierung und Aldehyd-Addition an Lithiumenolate von 2,2-Diphenylessigsäureestern wurden für die Interpretation der Ergebnisse für die 2,2-Diphenylessigsäureester 6 , 8 und 13 sowie für einige ausgewählte Derivate semiempirische Berechnungen (PM3, UniChem 4.0™) durchgeführt.

Schema 31: Reaktionen von 6 , 8 und 13 mit verschiedenen Elektrophilen

Ausgangspunkt bei den Berechnungen ist die Tatsache, dass Reaktionen von 6 und 8 mit verschiedenen Elektrophilen wie aromatischen Säurechloriden, n-Propylbromid und verzweigten Alkylhalogeniden sowie mit Paraformaldehyd zur Bildung von C-acylierten bzw. alkylierten Produkten führen. Acetaldehyd und Benzaldehyd reagieren nicht.
Aliphatische und aliphatisch-verzweigte Säurechloride reagieren mit 8 ausschließlich zu den O-acylierten Verbindungen, dagegen mit 13 , aber auch mit 6 zu den C-acylierten Verbindungen (siehe Schema 32 ). Im letzteren Fall ist das Verhältnis der C/O-Acylierungen abhängig vom Lösungsmittel und kann durch Zusatz von stickstoffhaltigen Lösungsmitteln bzw. Komplexbildnern wie HMPT (Hexamethylphosphorsäuretrisamid) und TMEDA (Tetramethylethylendiamin) zugunsten der O-acylierten Verbindungen verschoben werden.


107

Schema 32: Unterschiedliche Regioselektivität bei Acylierungsrektionen an 8 und 13

Die Reaktivität der ambidenten Enolatanionen wird, wie schon in Kap. 2.2.4 ausgeführt, zum einen mit der Polarität (Ladung, Härte“) der Reaktionspartner, zum anderen durch ihre Polarisierbarkeit (Grenzorbitalkoeffizienten, Weichheit“) erklärt. Für eine Einschätzung der Reaktivität wurden die Bildungsenthalpien der Edukte, der Produkte, die Energie-Werte für HOMO und LUMO der Enolat-Anionen von 6 , 8 und 13 , von ausgewählten Reaktionspartnern sowie die Ladungsverteilung in den Enolat-Anionen betrachtet (siehe 2.2.1 , Schema 2 ).

Die Bildungsenthalpien der Enolatanionen von 6 , 8 und 13 haben Werte, die, verglichen mit denen der jeweiligen Edukte, energetisch um ca. 20-30 kcal/ mol niedriger sind, was für eine größere Stabilität des Anions spricht. Die Bildungsenthalpien für die einzelnen Enolat-Anionen sind energetisch annähernd gleich.

Aufgrund der durchgeführten Untersuchungen ist festzustellen, dass bei Acylierungs-reaktionen die Produktbildung kinetischer Kontrolle unterliegt. Offensichtlich erfolgt nach dem Erreichen des Übergangszustandes eine Reaktion zum C- oder zum O-acylierten Produkt, abhängig vom zugesetzten Acylierungsmittel sowie vom eingesetzten Enolat-Precursor. Somit wird die Richtung der Reaktion bereits im Übergangszustand der Reaktion bestimmt. Eine thermodynamische Kontrolle würde beide Produkte im Gleichgewicht entstehen lassen, dessen Lage sich dann (nach gewisser Zeit) zum energetisch günstigeren verschiebt. Das kann im Fall der hier untersuchten Diphenylessigsäureester ausgeschlossen werden, da sich sowohl C-Acylierungs- als auch O-Acylierungsprodukte nur minimal in ihren berechneten Bildungsenthalpien DeltaGProd


108

unterscheiden ( Tab. 11 - Tab. 14 ). Ein thermodynamisches Gleichgewicht zwischen beiden Reaktionsprodukten liegt somit nicht vor. Die Werte für DeltaGProd sind für die C-acylierten Verbindungen in fast allen Fällen um ca. 0,2 bis 5 kcal/mol niedriger als für die O-acylierten Verbindungen, was für eine bevorzugte Bildung des C-acylierten Produktes sprechen sollte. Lediglich bei Verwendung von iso-Valeroylchlorid sollte theoretisch die Bildung der O-acylierten Verbindungen energetisch begünstigt sein. Desweiteren nimmt die Stabilität der Produkte mit zunehmendem Verzweigungsgrad des aliphatischen Säurechlorides zu, was durch die Experimente bestätigt wird. Vergleicht man die stickstoffhaltigen und stickstofffreien Ester, ist tendenziell kein Unterschied zu erkennen. Die berechneten Werte für DeltaGProd unterscheiden sich lediglich um einen Betrag von ~10 kcal/mol (DAC 6 / 4-DAMP 8 ) bzw. ~30 kcal/mol (DAC 6 / DABnP 13 ), was auf den Einfluss des freien Elektronenpaares des in 8 bzw. 13 unterschiedlich substituierten Ringstickstoffs in der Estergruppe zurückzuführen ist.

Bezüglich der veränderten Regioselektivität bei Acylierungsreaktionen mit aliphatischen Säurechloriden an DABnP 13 (C-Acylierung) gegenüber 4-DAMP 8 (O-Acylierung) sind vor allem sterische Gründe im Übergangszustand zu nennen. Der gegenüber dem Methylsubstituenten größere Benzylsubstituent am Ringstickstoff stellt möglicherweise eine Koordinationsstelle für das im Lithium-Esterenolat am Sauerstoff lokalisierte Lithium dar ( pi-Wechselwirkung) und führt somit zu einer Abschirmung des für einen elektrophilen Angriff bevorzugten Sauerstoffatoms, worauf das Acylierungsreagenz nur noch am zentralen“ Kohlenstoff-Atom reagieren kann.


109

Tab. 11: Berechnete DeltaG- Werte für Substrate 6 , 8 und 13 sowie Reagenzien

Substrat

DeltaG

[kcal/mol]

 

Reagenz

DeltaG

[kcal/mol]

 

DAC 6

-79,75

 

Propionylchlorid

-77,07

DAC Anion

-109,99

 

iso-Valeroylchlorid

-90,08

4-DAMP 8

-73,14

 

3,3-Dimethylbutyrylchlorid

-95,37

4-DAMP-Anion

-103,74

 

Benzoylchlorid

-39,54

DABnP 13

-49,66

 

Formaldehyd

-47,25

DABnP Anion

-80,41

 

Acetaldehyd

-59,98

 

 

 

Benzaldehyd

-30,67

Tab. 12: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DAMP 8 - Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition)

4-DAMP-Derivate

DeltaGProd

[kcal/mol]

DeltaDeltaG = DeltaGProd C - DeltaGProd O
[kcal/mol]

C

O

CH3CH2CO 44

-103,74

-103,55

-0,19

(CH3)2CHCH2CO 48

-113,41

-114,69

1,28

(CH3)3CCH2CO 49

-120,00

-119,60

-0,40

Ph-CO 59

-63,79

-63,43

-0,36

CH2OH 22

-109,56

-98,71

-10,85

CH3CH(OH)

-113,58

-104,44

-9,14

Ph-CH(OH)

-79,16

-74,22

-4,94


110

Tab. 13: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DAC 6 - Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition)

DAC-Derivate

DeltaGProd

[kcal/mol]

DeltaDeltaG = DeltaGProd C - DeltaGProd O
[kcal/mol]

C

O

CH3CH2CO 39

-115,10

-114,25

-0,85

(CH3)2CHCH2CO 40

-126,25

-128,41

2,16

(CH3)3CCH2CO 41

-135,48

-130,11

-5,37

Ph-CO 42

-75,34

-73,48

-1,86

CH2OH 21

-116,29

-109,98

-6,31

CH3CH(OH)

-121,71

-120,48

-1,23

Ph-CH(OH)

- 86,69

-87,92

1,23

Tab. 14: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DABnP 13 - Derivate (grau
unterlegt: bevorzugte Produkte bei der Acylierung, n.b.: nicht berechnet)

DABnP-Derivate

13

DeltaGProd

[kcal/mol]

DeltaDeltaG = DeltaGProd C - DeltaGProd O
[kcal/mol]

C

O

CH3CH2CO

-81,44

-78,72

-2,72

(CH3)2CHCH2CO 71

-95,05

-91,31

-3,74

(CH3)3CCH2CO

n.b.

-96,75

-

Ph-CO

-39,93

-40,00

0,07

CH2OH

-86,05

-75,38

-10,67

CH3CH(OH)

-90,00

-83,59

-6,41

Ph-CH(OH)

-55,66

-50,49

-5,17

Wie im Kap. 2.2.4 erläutert, ist mit Hilfe der FMO-Theorie eine weitere qualitative Beurteilung der Selektivität von Reaktionen möglich.


111

Für die untersuchten Diphenylessigsäureester-Derivate 6 , 8 und 13 und die aliphatischen und aromatischen Säurechloride sind folgende Werte für HOMO und LUMO berechnet ( Tab. 15 ) und deren energetische Lage graphisch dargestellt ( Abb. 26 ) worden.

Bei orbitalkontrollierten Reaktionen reagiert grundsätzlich das HOMO des Enolates mit dem LUMO des Acylierungsreagenz. Vergleicht man die Esterenolate von 6 , 8 und 13 hinsichtlich der Lage ihres HOMO und LUMO miteinander, kann zum einen ein geringer energetischer Unterschied zwischen den HOMO sowie eine energetische Abstufung in der Reihenfolge 6 < 8 < 13 beobachtet werden. Während die Lage der LUMO in 6 und 8 nur einen Unterschied von ~0,05 eV aufweist, liegt das LUMO des Enolates von 13 energetisch deutlich niedriger. Die Energiewerte der LUMO der elektrophilen Reagenzien steigt in der Reihenfolge aromatisches < aliphatisches < aliphatisch-verzweigtes Säurechlorid an. Demzufolge sollte die Tendenz zur O-Acylierung zunehmen, was auch beobachtet wird. Es kann somit von Reagenzkontrolle“ gesprochen werden.

Tab. 15: HOMO- und LUMO-Energien von DAC 6 , 4-DAMP 8 , und DABnP 13
sowie Elektrophilen

Substanz

LUMO [eV]

HOMO [eV]

Enolat-Anion DAC 6

3,9081

-3,2298

Enolat-Anion 4-DAMP 8

3,8574

-3,2802

Enolat-Anion -DABnP 13

1,9385

-3,3092

Benzoylchlorid

-0,8117

-10,2905

Propionylchlorid

0,1879

-11,0542

iso-Valeroylchlorid

0,2138

-11,0244

3,3-Dimethylbutyrylchlorid

0,2027

-10,9581

Formaldehyd

0,8266

-10,6300

Acetaldehyd

0,8226

-10,7134

Benzaldehyd

-0,4841

-10,0504


112

Abb. 26: Energetische Lage von HOMO und LUMO in 6 , 8 und 13 sowie verschie-
denen Elektrophilen

Die in Tab. 16 augeführten, für 6 , 8 und 13 berechneten Mulliken-Ladungsverteilungen lassen erkennen, dass in allen Enolatanionen die größere negative Ladung am Carbonylsauerstoffatom 3, und nicht am zentralen“ Kohlenstoff-Atom C-1 lokalisiert ist.


Nach der HSAB-Theorie stellt somit das zentrale“ Kohlenstoff-Atom ein weiches nucleophiles Zentrum, das Carbonyl-Sauerstoff-Atom das harte nucleophile Zentrum dar, weshalb mit härteren Elektrophilen eine ladungskontrollierte Reaktion am Sauerstoff-Atom erfolgt, mit weicheren Elektrophilen dagegen eine orbitalkontrollierte Reaktion.


113

Tab. 16: Mulliken-Ladungsverteilung an Diphenylessigsäureester-Enolaten

Position

1

2

3

4

5

6a

6b

4-DAMP 8

-0,488

0,469

-0,508

-0,286

-0,091

0,157

0,155

DABnP 13

-0,489

0,469

-0,508

-0,287

-0,084

0,155

0,157

DAC 6

-0,486

0,467

-0,509

-0,283

-

0,157

0,156

Es ist festzustellen, dass die Reaktionen von elektrophilen Reagenzien mit 2,2-Diphenylessigsäureesterenolaten einerseits sowohl vom Substrat als auch vom Elektrophil abhängig sind, was durch Orbital- bzw. Ladungskontrolle zu den jeweiligen regioisomeren Verbindungen führt. Durch den Zusatz von polaren Lösungsmitteln (HMPT, TMEDA) laufen diese Reaktionen zunehmend ladungskontrolliert ab, was zum Anstieg an O-Alkylierungs-/Acylierungsprodukt und somit zu einer Beeinflussung der Regioselektivität führt. Andererseits unterliegt die Produktbildung kinetischer Kontrolle, da zwischen den gebildeten Produkten kein thermodynamisches Gleichgewicht besteht und entweder nur das O- oder das C-Acylierungsprodukt entsteht. Um diese Phänomene weiter zu untersuchen, bedarf es der Simulation von Übergangszuständen, was sich als schwierig erweist und worauf im Rahmen dieser Arbeit verzichtet wurde.


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