Bierwisch, Michael: Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz

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Kapitel 5. Zusammenfassung

Mit dem Ziel der Synthese von potentiellen M3-selektiven Arzneistoffen zur Behandlung der Harninkontinenz wurden an verschiedenen Esterderivaten der 2,2-Diphenylessigsäure über die Generierung von Enolatstrukturen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen elektrophile Additionsreaktionen systematisch mit einer breiten Palette von Alkyl- und Acylhalogeniden, Acylcyaniden sowie Carbonylverbindungen durchgeführt ( Abb. 28 ).

Dabei ist festzustellen, dass eine Addition von Aldehyden und Ketonen, wie für verschiedene Substrate bekannt ist, auf Grund der sterischen Hinderung in solchen Molekülen sehr schwierig ist. So gelingen lediglich Additionen von Formaldehyd, bereits die Reaktion mit dem nächst höheren Homologen ist nicht mehr möglich.

Alkylierungsreaktionen sind nur mit aliphatischen Alkylhalogeniden möglich, wobei entgegen den theoretischen Erwartungen die Quantität relativ niedrig ist und Bromalkane gegenüber anderen Halogenverbindungen zu bevorzugen sind. Cyclische Alkylhalogenide reagieren nicht.

Acylierungsreaktionen sind möglich, jedoch entstehen mit stickstofffreien Substraten und aliphatischen Säurechloriden in Gegenwart von n-Butyllithium nur die zweifach acylierten Verbindungen. Monoacylierte Verbindungen der stickstofffreien Substrate werden entweder mit großen cyclischen Estergruppen wie im 2,2-Diphenylessigsäurecyclohexylester oder aus der Reaktion der aliphatischen Säurechloride mit den jeweiligen Magnesiumenolaten erhalten. O-acylierte Verbindungen werden bei diesen Umsetzungen nicht gefunden.

Mit stickstoffhaltigen Edukten (4-DAMP, 3-DAMP, DADAE) enstehen nach Deprotonierung durch n-Butyllithium mit aliphatischen Säurechloriden überraschenderweise nicht die C-acylierten Verbindungen, sondern die jeweiligen O-Isomeren, die sich ab Kettenlänge von fünf C-Atomen und zunehmendem Verzweigungsgrad als besonders stabil erweisen.

Aromatische Säurechloride reagieren sowohl mit stickstofffreien und als auch stickstoffhaltigen Enolaten in jedem Fall zu C-acylierten Verbindungen. Die jeweiligen O-Acylierungsprodukte können jedoch durch Zusatz von TMEDA zur Enolatmischung erhalten werden, sind aber weniger stabil.


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Abb. 28: Ergebnisse von elektrophilen Additionsreaktionen an 2,2-Diphenylessigsäureesterderivaten


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Das im Molekül vorhandene Stickstoffatom und die Estercarbonylgruppe führen zu einer Komplexierung des Lithium-Kations analog den Mono,- Bi- und Polydentat-Mechanismen“. Beide Phenylringe und die Ausbildung des Doppelbindungssystems sorgen außerdem für eine Delokalisierung der Elektronen und zusätzliche Stabilisierung. Somit wäre hier einerseits eine intramolekulare“, andererseits durch Anordnung der generierten Lithiumenolate als Dimer eine intermolekulare“ Beeinflussung der Regioselektivität als ein neuer Faktor zu beachten.

Erfolgt hingegen eine Änderung in der Basizität der Edukte (DABnP, DABzP) bzw. erfolgt eine Abschirmung des freien Elektronenpaares des Stickstoffatoms in der Estergruppe (DAPMP) führt dies auch zur Änderung des Reaktionsverhaltens. So wird sowohl im Fall des Benzylpiperidin- als auch des Benzoylpiperidin-4-ylesters mit aliphatischen Säurechloriden eine C-Acylierung beobachtet. Der sterisch abgeschirmte Pentamethylpiperidin-4-ylester reagiert mit aromatischen und aliphatischen Säurechloriden nicht.

Als Ursache für die überraschenden Ergebnisse werden vor allem die sterischen und stereoelektronischen Eigenschaften in den 2,2-Diphenylessigsäurederivaten und die Ausbildung von besonders mesomeriestabilisierten Strukturen angesehen. Sowohl C-Acylierungs- als auch O-Acylierungsprodukt haben ähnliche Bildungsenthalpien, wie die durchgeführten semiempirischen Berechnungen zeigen. Somit sollte die Entscheidung, welches Produkt sich bildet, im Übergangszustand der Reaktion fallen und stellt deshalb auch kein thermodynamisches Problem dar. Eine Umlagerung von O- zu C-Acylierungsprodukten konnte ausgeschlossen werden. Desweiteren scheinen auch sterische Gründe einen Einfluss zu haben, da bei Reaktionen des Cyclohexylesters nur C-Monoacylierungsprodukte beobachtet werden. Erst durch Zusatz von 2-3 Äquivalenten TMEDA gelingt eine Lenkung in Richtung O-Acylierung, was wiederum auf den intermolekularen Chelateffekt des Liganden rückschliessen lässt.

Die synthetisierten, kaum literaturbekannten Verbindungen wurden mittels chromatographischer, spektroskopischer und elementaranalytischer Methoden in ihrer Struktur abgeleitet und für jeden Verbindungstyp exemplarisch durch Röntgenkristallstruktur-Untersuchungen gesichert.

Weitere Untersuchungen sollten sich vor allem der Generierung von Magnesiumenolaten aus den alpha-Chlor-Estern der 2,2-Diphenylessigsäure und anschließender Umsetzung mit


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Acylcyaniden oder alpha-Halogenketonen widmen. Andererseits könnte die Synthese der Zielstrukturen möglicherweise auch über alkylierte Phenylessigsäurederivate und die anschließende Arylierung nach [ 40 , 44 ] erfolgen.

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Tue Jun 10 15:42:49 2003