Bierwisch, Michael: Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz
Synthese und Charakterisierung
neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika
mit Diphenylessigsäurestruktur zur
Therapie der Harninkontinenz
Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium
(Dr. rer. nat.)
im Fach Pharmazie

eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dipl.-Chem. Michael Bierwisch,
geboren am 16. Januar 1968 in Berlin

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin:
Prof. Dr. J. Mlynek

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I:
Prof. Dr. M. Linscheid

Gutachter:
1.: Prof. Dr. B. Göber
2.: Prof. Dr. J. Liebscher

Tag der mündlichen Prüfung: 10. Februar 2003

Abstract

The development of new M3-selective muscarinic antagonists for use in therapy of urinary incontinence is an important goal of drug research.

This thesis describes investigations of synthesis and reactivity of ester enolates of diphenylacetic acid derivatives, which are intermediates in the synthesis of anticholinergic agents. A series of aliphatic, cycloaliphatic , aminoalkyl and piperidinyl esters were prepared using lithium alkyles and / or grignard compounds followed by addition of various electrophiles such as acid chlorides, aldehydes, ketones or alkylating reagents.

Studies involving variations of solvents and bases and modifications of substrate and electrophile structure have lead to new information about reactivity of these sterically hindered ester enolates.

The experimental results were confirmed by x-ray analysis and semiempirical calculations.

Keywords:
ester enolates, electrophilic addition, muscarinic antagonists, regioselectivity, semiempirical calculations

Zusammenfassung

Im Hinblick auf eine medikamentöse Behandlung der Harninkontinenz ist die Entwicklung neuartiger, selektiv und damit nebenwirkungsreduzierter, am Muscarin-M3-Rezeptor wirkender Therapeutika ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung.

An verschiedenen stickstoffhaltigen und stickstofffreien Esterderivaten der 2,2-Diphenylessigsäure (Alkyl-, Cycloalkyl, Aminoalkyl- und Piperidinylester) wurden über die Generierung von Enolatstrukturen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen systematisch elektrophile Additionsreaktionen mit einer breiten Palette von Alkyl- und Acylhalogeniden, Acylcyaniden sowie Carbonylverbindungen durchgeführt. Durch Variation von Lösungsmittel, verwendeter Base sowie Änderungen in der Struktur von Elektrophil und Substrat konnten neue Erkenntnisse bezüglich der Reaktivität und Regioselektivität dieser sterisch gehinderten Esterenolate gewonnen werden.

Die experimentellen Ergebnisse konnten durch Röntgenkristallstrukturanalysen sowie semiempirische Berechnungen bestätigt werden.

Schlagwörter:
elektrophile Additionen, Esterenolate, Muscarin-Antagonisten, Regioselektivität, semiempirische Berechnungen

Diese Arbeit entstand auf Anregung und in Zusammenarbeit mit der
Apogepha Arzneimittel GmbH Dresden


Seiten: [2] [8] [9] [10] [11] [12] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155] [156] [157] [158] [159] [160] [161] [162] [163] [164] [165] [166] [167] [168] [169] [170] [171] [172] [173] [174] [175] [176] [177] [178]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteSynthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz
Danksagung
Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen
1 Einleitung
2 Theoretischer Teil
2.1Harninkontinenz
2.1.1Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten
2.1.2Wirkungsmechanismen und Strukturmerkmale
2.1.3Wirkstoffentwicklung
2.2Enolatstrukturen
2.2.1Zur Reaktivität von Enolaten
2.2.2Bildung und Stabilität von Enolaten
2.2.3Einfluss des Reaktionsmediums auf die Enolat-Reaktivität
2.2.4Regioselektivität der C/O-Alkylierung/Acylierung
2.2.5Beeinflussung der Stereoselektivität bei C- bzw. O-Alkylierungen bzw. Acylierungen
2.2.6Metall-Kationen
2.3Reaktionen an sterisch gehinderten Enolaten
2.4Magnesiumenolate
3 Untersuchungen und Ergebnisse
3.1Synthese der Zielstrukturen
3.1.1Untersuchungen an Lithium-Esterenolaten
3.1.1.1Auswahl der Basen und Stabilität des gebildeten Enolates
3.1.1.2Alkylierungsreaktionen
3.1.1.3Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen
3.1.1.4Acylierungsreaktionen
3.1.1.4.1Untersuchungen an 2,2-Diphenylessigsäure und nichtbasischen Estern
3.1.1.4.2Untersuchungen an 4-DAMP 8
3.1.1.4.3Untersuchungen zur Regioselektivität I
3.1.1.4.4Untersuchungen zur Regioselektivität II
3.1.2Magnesiumenolate - Regioselektivität III
3.1.3Diskussion der Versuche
3.1.3.1Alkylierungsreaktionen
3.1.3.2Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen
3.1.3.3Acylierungsreaktionen
3.2Struktursicherung
3.2.1Massenspektrometrie
3.2.2Spektroskopische Methoden
3.2.2.1Kernresonanzspektroskopie
3.2.2.2IR-Spektroskopie
3.2.3Chromatographische Untersuchungen
3.2.3.1Dünschichtchromatographische Untersuchungen
3.2.3.2HPLC
3.2.3.3Präparative Säulenchromatographie
3.2.4Elementaranalytische Untersuchungen
3.2.5Röntgenkristallstrukturanalyse
3.3Molekülberechnungen
4 Experimenteller Teil
4.1Allgemeine Bemerkungen
4.1.1Geräte
4.1.2Lösungsmittel und Chemikalien
4.2Allgemeine Synthesevorschriften und dargestellte Verbindungen
4.2.1Synthesevorstufen
4.2.1.1Darstellung von 2-Phenylessigsäure- und 2,2-Diphenylessigsäurederivaten
4.2.1.2Synthese von 1-Benzotriazolderivaten
4.2.2Alkylierungsreaktionen
4.2.3Umsetzung mit Aldehyden und Ketonen
4.2.4Acylierungsreaktionen an Lithium- und Magnesiumenolaten
4.3Analytische Methoden
4.3.1Massenspektrometrische Untersuchungen
4.3.2Spektroskopische Methoden
4.3.2.1Kernresonanzspektroskopische Untersuchungen
4.3.2.2IR-spektroskopische Untersuchungen
4.3.3Chromatographische Methoden
4.3.3.1Analytische Dünnschichtchromatographie
4.3.3.2Analytische HPLC
4.3.3.3Präparative Säulenchromatographie
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Anhang A Substanzverzeichnis (Teil 1)
Anhang B Substanzverzeichnis (Teil 2)
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Behandlung der Harninkontinenz
Tab. 2: Einflussgrößen bei Enolatreaktionen nach Limat und Schlosser [ 76 ]
Tab. 3: Einflussfaktoren bei Alkylierungs-/Acylierungsreaktionen an Enolaten
Tab. 4: Eignung verschiedener Basen hinsichtlich der Enolaterzeugung an verschiedenen Diphenylessigsäurederivaten
Tab. 5: Alkylierungen mit aliphatischen Halogenverbindungen und Ausbeuten der
entstandenen Produkte a ( - : nicht durchgeführt)
Tab. 6: Alkylierungsreaktionen mit cycloaliphatischen Halogenverbindungen an
ausgewählten 2,2-Diphenylessigsäurederivaten
Tab. 7: Produkte der Reaktionen von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten mit
Carbonylverbindungen
Tab. 8: Eingesetzte Carbonsäurechloride und Reaktionsprodukte bei der Acylierung
von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten (- : nicht durchgeführt; *) nicht beständig)
Tab. 9: Acylierungsreaktionen zur Untersuchung der Regioselektivität
(*): s. Kap. 3.1.2 , -: nicht durchgeführt, n.b.: nicht beoabachtet, k. R.: keine Reaktion)
Tab. 10: Lage der Carbonyl- und Methylengruppenbanden in Substrat und
Reaktionsprodukten
Tab. 11: Berechnete DeltaG- Werte für Substrate 6 , 8 und 13 sowie Reagenzien
Tab. 12: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DAMP 8 - Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition)
Tab. 13: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DAC 6 - Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition)
Tab. 14: Berechnete DeltaG- und DeltaDeltaG- Werte für 4-DABnP 13 - Derivate (grau
unterlegt: bevorzugte Produkte bei der Acylierung, n.b.: nicht berechnet)
Tab. 15: HOMO- und LUMO-Energien von DAC 6 , 4-DAMP 8 , und DABnP 13
sowie Elektrophilen
Tab. 16: Mulliken-Ladungsverteilung an Diphenylessigsäureester-Enolaten

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Therapierelevante Blasenspasmolytika
Abb. 2: Strukturelemente für Anticholinergika vom Diphenylessigsäure-Typ [ 9 ]
Abb. 3: endo- (A) und exo- (B) konformative Orientierung der alpha-Substituenten in Diphenyl-N-methylpiperidin-4-ylesterderivaten
Abb. 4: Anticholinergika mit Präferenz zum M3-Rezeptor
Abb. 5: Gegenwärtige Wirkstoffentwicklungen
Abb. 6: Neue Strukturvorstellungen und Arbeitsmodelle A, B, C und D
Schema 1: Mesomerie ambifunktioneller Verbindungen
Schema 2: kinetische und thermodynamische Kontrolle bei Enolat-Reaktionen
Schema 3: Reaktionsmöglichkeiten am Enolat-Ion
Abb. 7: Kovalente und ionische Strukturen von Enolaten
Schema 4: Übergangszustand bei der SN2-Alkylierung eines Enolates
Schema 5: Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black [ 73 , 74 , 75 ]
Schema 6: Beeinflussung der Stereoselektivität durch eine chirale Estergruppe nach
Kaye and Ravindran [ 77 ]
Abb. 8: Konformation des chiralen Esterenolates nach Kaye and
Ravindran [ 77 ]
Schema 7: Verwendung chiraler Liganden a, b in Alkylierungsreaktionen nach
Matsuo et al. [ 81 ]
Schema 8: Alkylierungen am alpha-C-Atom von Phenyl- und Diphenylessigsäuren nach
Hauser [ 84 ]
Schema 9: Synthese starrer Diphenylmethanderivate nach Gualtieri [ 85 ]
Schema 10: Generierung von Stereozentren mittels (-)-Chlorameisensäure-menthylester nach Trypke [ 91 ]
Schema 11: Stabilität von beta-Ketosäuren nach Meier et al.[ 88 ]
Umsetzung von Enolaten mit Carbonylverbindungen
Schema 12: Reaktion mit Carbonylgruppen nach Moersch und Burkett [ 93 ]
Schema 13: Synthese von beta-Lactonen aus aktivierten Alkansäureethyl- bzw. -phenyl-ester-Enolaten mit Ketonen und Aldehyden (Wedler et al.[ 94 ])
Schema 15: Mechanismus der Arylierung mit Cyclohexadienylkomplexen nach
Rudler [ 44 ]
Schema 16: Alkylierung und Acylierung von Chrom(0)-komplexierten
Diarylessigsäureestern nach Radspieler [ 40 ]
Schema 17: Synthese eines 2,2-Diaryl-2-alkylessigsäureethylester nach
Radspieler [ 40 ]
Schema 18: Grignard-Reagenzien als Base nach Hauser [ 99a ] und Flitsch [ 99b ]
Schema 19: Synthesemöglichkeiten der Zielstrukturen
Schema 20: Spaltung von 1,3-Dicarbonylverbindungen
Schema 21: HCl-Eliminierung aus 4-Chlor-N-methylpiperidin I nach [ 107 ]
Schema 22: Veresterung von 2a mit (2-Chlorethyl-)dimethylamin zu 11a
Schema 23: Enolatbildung an Cyclohexanon
Schema 24: Addition von Cyclohexanon an 2-Phenylessigsäure 15 [ 108 ]
Schema 25: Acylierung an Enolaten und Folgereaktion
Schema 26: Acylierungsreaktionen an DA 2, DAM 4 und DAE 5
Schema 27: Reaktionen mit Benzotriazolderivaten nach Katritzky [ 71 , 72 ]
Schema 28: Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black [ 73 , 74 ]
Abb. 9: 2,2-Diphenylessigsäurester 9 , 11 - 14 für die Untersuchung der
Regioselektivität bei Acylierungsreaktionen
Abb. 10: Mögliche Anordnung der Enolate als Dimere im Übergangszustand
Schema 29: Fragmentierung der 2,2-Diphenyl-3-acyloxy-3-alk-3-ensäureester 27 - 32
und 1,3-Dicarbonylverbindungen 33 - 36
Schema 30: Fragmentierung von 4-DAMP und 3-DAMP-Derivaten im EI-Massen-
spektrometer
Abb. 11: ESI-Massenspektrum von 3-Methylbutansäure-2,2-Diphenyl-1-(N-
methylpiperidin-4-yl-oxy-)vinylester 48 (positiver Modus)
Abb. 12: ESI-Massenspektrum von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-ylester 59 (positiver Modus)
Abb. 13: Numerierung der Grundstrukturen von stickstofffreien Derivaten für
die NMR-Auswertung
Abb. 14: Numerierung der Grundstrukturen von stickstoffhaltigen Derivaten für
die NMR-Auswertung
Abb. 15: 1H-13C-2D-Spektrum von 2-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methyl-
piperidin-4-yl-oxy-)vinylester 48
Abb. 16: Vergleich der 13C-NMR-Spektren für Mono- 33 und Bisacylierungsprodukt
28 von DAM
Abb. 17: 13C-NMR-Spektrum von 48 und 59
Abb. 18: RKS von 2,2-Diphenyl-(3-propionyloxy-)pent-3-ensäuremethylester, 28
Abb. 19: RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäurecyclohexylester, 42
Abb. 20: RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-methylpiperidin-4-ylester, 8
Abb. 21: RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-benzylpiperidin-4-ylester, 13
Abb. 22: RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-methylpiperidin-4-yl-
ester, 59
Abb. 23: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester, 48
Abb. 24: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3,3-Dimethylbutansäure-2,2-diphenyl-1-
(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester, 51
Abb. 25: Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Hydroxy-2,2-diphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-yl-ester, 23
Schema 31: Reaktionen von 6 , 8 und 13 mit verschiedenen Elektrophilen
Schema 32: Unterschiedliche Regioselektivität bei Acylierungsrektionen an 8 und 13
Abb. 26: Energetische Lage von HOMO und LUMO in 6 , 8 und 13 sowie verschie-
denen Elektrophilen
Schema 33: Synthese der Vorstufen
Abb. 27: Synthetisierte 2-Phenylessigsäure- und 2,2-Diphenylessigsäurederivate
Schema 34: Synthese von 1-Benzotriazolderivaten
Abb. 28: Ergebnisse von elektrophilen Additionsreaktionen an 2,2-Diphenylessigsäureesterderivaten

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Tue Jun 10 15:42:49 2003