von Dipl.-Chem. Michael Bierwisch,
geboren am 16. Januar 1968 in Berlin
Tag der mündlichen Prüfung: 10. Februar 2003
The development of new M3-selective muscarinic antagonists for use in therapy of urinary incontinence is an important goal of drug research.
This thesis describes investigations of synthesis and reactivity of ester enolates of diphenylacetic acid derivatives, which are intermediates in the synthesis of anticholinergic agents. A series of aliphatic, cycloaliphatic , aminoalkyl and piperidinyl esters were prepared using lithium alkyles and / or grignard compounds followed by addition of various electrophiles such as acid chlorides, aldehydes, ketones or alkylating reagents.
Studies involving variations of solvents and bases and modifications of substrate and electrophile structure have lead to new information about reactivity of these sterically hindered ester enolates.
The experimental results were confirmed by x-ray analysis and semiempirical calculations.
Im Hinblick auf eine medikamentöse Behandlung der Harninkontinenz ist die Entwicklung neuartiger, selektiv und damit nebenwirkungsreduzierter, am Muscarin-M3-Rezeptor wirkender Therapeutika ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung.
An verschiedenen stickstoffhaltigen und stickstofffreien Esterderivaten der 2,2-Diphenylessigsäure (Alkyl-, Cycloalkyl, Aminoalkyl- und Piperidinylester) wurden über die Generierung von Enolatstrukturen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen systematisch elektrophile Additionsreaktionen mit einer breiten Palette von Alkyl- und Acylhalogeniden, Acylcyaniden sowie Carbonylverbindungen durchgeführt. Durch Variation von Lösungsmittel, verwendeter Base sowie Änderungen in der Struktur von Elektrophil und Substrat konnten neue Erkenntnisse bezüglich der Reaktivität und Regioselektivität dieser sterisch gehinderten Esterenolate gewonnen werden.
Die experimentellen Ergebnisse konnten durch Röntgenkristallstrukturanalysen sowie semiempirische Berechnungen bestätigt werden.
Inhaltsverzeichnis |
| Titelseite | Synthese und Charakterisierung neuer potentieller M3-selektiver Anticholinergika mit Diphenylessigsäurestruktur zur Therapie der Harninkontinenz |
| Danksagung | |
| Abkürzungsverzeichnis
| Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen |
| 1
| Einleitung |
| 2
| Theoretischer Teil |
| 2.1 | Harninkontinenz |
| 2.1.1 | Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten |
| 2.1.2 | Wirkungsmechanismen und Strukturmerkmale |
| 2.1.3 | Wirkstoffentwicklung |
| 2.2 | Enolatstrukturen |
| 2.2.1 | Zur Reaktivität von Enolaten |
| 2.2.2 | Bildung und Stabilität von Enolaten |
| 2.2.3 | Einfluss des Reaktionsmediums auf die Enolat-Reaktivität |
| 2.2.4 | Regioselektivität der C/O-Alkylierung/Acylierung |
| 2.2.5 | Beeinflussung der Stereoselektivität bei C- bzw. O-Alkylierungen bzw. Acylierungen |
| 2.2.6 | Metall-Kationen |
| 2.3 | Reaktionen an sterisch gehinderten Enolaten |
| 2.4 | Magnesiumenolate |
| 3
| Untersuchungen und Ergebnisse |
| 3.1 | Synthese der Zielstrukturen |
| 3.1.1 | Untersuchungen an Lithium-Esterenolaten |
| 3.1.1.1 | Auswahl der Basen und Stabilität des gebildeten Enolates |
| 3.1.1.2 | Alkylierungsreaktionen |
| 3.1.1.3 | Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen |
| 3.1.1.4 | Acylierungsreaktionen |
| 3.1.1.4.1 | Untersuchungen an 2,2-Diphenylessigsäure und nichtbasischen Estern |
| 3.1.1.4.2 | Untersuchungen an 4-DAMP 8 |
| 3.1.1.4.3 | Untersuchungen zur Regioselektivität I |
| 3.1.1.4.4 | Untersuchungen zur Regioselektivität II |
| 3.1.2 | Magnesiumenolate - Regioselektivität III |
| 3.1.3 | Diskussion der Versuche |
| 3.1.3.1 | Alkylierungsreaktionen |
| 3.1.3.2 | Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen |
| 3.1.3.3 | Acylierungsreaktionen |
| 3.2 | Struktursicherung |
| 3.2.1 | Massenspektrometrie |
| 3.2.2 | Spektroskopische Methoden |
| 3.2.2.1 | Kernresonanzspektroskopie |
| 3.2.2.2 | IR-Spektroskopie |
| 3.2.3 | Chromatographische Untersuchungen |
| 3.2.3.1 | Dünschichtchromatographische Untersuchungen |
| 3.2.3.2 | HPLC |
| 3.2.3.3 | Präparative Säulenchromatographie |
| 3.2.4 | Elementaranalytische Untersuchungen |
| 3.2.5 | Röntgenkristallstrukturanalyse |
| 3.3 | Molekülberechnungen |
| 4
| Experimenteller Teil |
| 4.1 | Allgemeine Bemerkungen |
| 4.1.1 | Geräte |
| 4.1.2 | Lösungsmittel und Chemikalien |
| 4.2 | Allgemeine Synthesevorschriften und dargestellte Verbindungen |
| 4.2.1 | Synthesevorstufen |
| 4.2.1.1 | Darstellung von 2-Phenylessigsäure- und 2,2-Diphenylessigsäurederivaten |
| 4.2.1.2 | Synthese von 1-Benzotriazolderivaten |
| 4.2.2 | Alkylierungsreaktionen |
| 4.2.3 | Umsetzung mit Aldehyden und Ketonen |
| 4.2.4 | Acylierungsreaktionen an Lithium- und Magnesiumenolaten |
| 4.3 | Analytische Methoden |
| 4.3.1 | Massenspektrometrische Untersuchungen |
| 4.3.2 | Spektroskopische Methoden |
| 4.3.2.1 | Kernresonanzspektroskopische Untersuchungen |
| 4.3.2.2 | IR-spektroskopische Untersuchungen |
| 4.3.3 | Chromatographische Methoden |
| 4.3.3.1 | Analytische Dünnschichtchromatographie |
| 4.3.3.2 | Analytische HPLC |
| 4.3.3.3 | Präparative Säulenchromatographie |
| 5
| Zusammenfassung |
| Bibliographie
| Literaturverzeichnis |
| Anhang A
| Substanzverzeichnis (Teil 1) |
| Anhang B
| Substanzverzeichnis (Teil 2) |
| Selbständigkeitserklärung | |
Tabellenverzeichnis |
| Tab. 1: | Behandlung der Harninkontinenz |
| Tab. 2: | Einflussgrößen bei Enolatreaktionen nach Limat und Schlosser [ 76
] |
| Tab. 3: | Einflussfaktoren bei Alkylierungs-/Acylierungsreaktionen an Enolaten |
| Tab. 4: | Eignung verschiedener Basen hinsichtlich der Enolaterzeugung an verschiedenen Diphenylessigsäurederivaten |
| Tab. 5: | Alkylierungen mit aliphatischen Halogenverbindungen und Ausbeuten der
entstandenen Produkte a ( - : nicht durchgeführt) |
| Tab. 6: | Alkylierungsreaktionen mit cycloaliphatischen Halogenverbindungen an
ausgewählten 2,2-Diphenylessigsäurederivaten |
| Tab. 7: | Produkte der Reaktionen von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten mit
Carbonylverbindungen |
| Tab. 8: | Eingesetzte Carbonsäurechloride und Reaktionsprodukte bei der Acylierung
von 2,2-Diphenylessigsäurederivaten (- : nicht durchgeführt; *) nicht beständig) |
| Tab. 9: | Acylierungsreaktionen zur Untersuchung der Regioselektivität
(*): s. Kap.
3.1.2
, -: nicht durchgeführt, n.b.: nicht beoabachtet, k. R.: keine Reaktion) |
| Tab. 10: | Lage der Carbonyl- und Methylengruppenbanden in Substrat und
Reaktionsprodukten |
| Tab. 11: | Berechnete  G- Werte für Substrate
6
,
8
und
13
sowie Reagenzien |
| Tab. 12: | Berechnete G- und G- Werte für 4-DAMP 8
- Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition) |
| Tab. 13: | Berechnete G- und G- Werte für 4-DAC
6
- Derivate (grau unterlegt:
bevorzugte Produkte bei der Acylierung bzw. Aldehyd-Addition) |
| Tab. 14: | Berechnete G- und G- Werte für 4-DABnP
13
- Derivate (grau
unterlegt: bevorzugte Produkte bei der Acylierung, n.b.: nicht berechnet) |
| Tab. 15: | HOMO- und LUMO-Energien von DAC
6
, 4-DAMP
8
, und DABnP
13
sowie Elektrophilen |
| Tab. 16: | Mulliken-Ladungsverteilung an Diphenylessigsäureester-Enolaten |
Abbildungsverzeichnis |
| Abb. 1: | Therapierelevante Blasenspasmolytika |
| Abb. 2: | Strukturelemente für Anticholinergika vom Diphenylessigsäure-Typ
[
9
] |
| Abb. 3: | endo- (A) und exo- (B) konformative Orientierung der  -Substituenten in Diphenyl-N-methylpiperidin-4-ylesterderivaten |
| Abb. 4: | Anticholinergika mit Präferenz zum M3-Rezeptor |
| Abb. 5: | Gegenwärtige Wirkstoffentwicklungen |
| Abb. 6: | Neue Strukturvorstellungen und Arbeitsmodelle A, B, C und D |
| Schema 1: | Mesomerie ambifunktioneller Verbindungen |
| Schema 2: | kinetische und thermodynamische Kontrolle bei Enolat-Reaktionen |
| Schema 3: | Reaktionsmöglichkeiten am Enolat-Ion |
| Abb. 7: | Kovalente und ionische Strukturen von Enolaten |
| Schema 4: | Übergangszustand bei der SN2-Alkylierung eines Enolates |
| Schema 5: | Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black
[
73
,
74
,
75
] |
| Schema 6: | Beeinflussung der Stereoselektivität durch eine chirale Estergruppe nach
Kaye and Ravindran
[
77
] |
| Abb. 8: | Konformation des chiralen Esterenolates nach Kaye and
Ravindran
[
77
] |
| Schema 7: | Verwendung chiraler Liganden a, b in Alkylierungsreaktionen nach
Matsuo et al. [
81
] |
| Schema 8: | Alkylierungen am -C-Atom von Phenyl- und Diphenylessigsäuren nach
Hauser [
84
] |
| Schema 9: | Synthese starrer Diphenylmethanderivate nach Gualtieri [ 85
] |
| Schema 10: | Generierung von Stereozentren mittels (-)-Chlorameisensäure-menthylester nach Trypke [ 91
] |
| Schema 11: | Stabilität von  -Ketosäuren nach Meier et al.[ 88
]
Umsetzung von Enolaten mit Carbonylverbindungen |
| Schema 12: | Reaktion mit Carbonylgruppen nach Moersch und Burkett [ 93
] |
| Schema 13: | Synthese von -Lactonen aus aktivierten Alkansäureethyl- bzw. -phenyl-ester-Enolaten mit Ketonen und Aldehyden (Wedler et al.[ 94
]) |
| Schema 15: | Mechanismus der Arylierung mit Cyclohexadienylkomplexen nach
Rudler [
44
] |
| Schema 16: | Alkylierung und Acylierung von Chrom(0)-komplexierten
Diarylessigsäureestern nach Radspieler [
40
] |
| Schema 17: | Synthese eines 2,2-Diaryl-2-alkylessigsäureethylester nach
Radspieler [
40
] |
| Schema 18: | Grignard-Reagenzien als Base nach Hauser [ 99a
] und Flitsch [
99b
] |
| Schema 19: | Synthesemöglichkeiten der Zielstrukturen |
| Schema 20: | Spaltung von 1,3-Dicarbonylverbindungen |
| Schema 21: | HCl-Eliminierung aus 4-Chlor-N-methylpiperidin I nach [ 107
] |
| Schema 22: | Veresterung von 2a mit (2-Chlorethyl-)dimethylamin zu 11a |
| Schema 23: | Enolatbildung an Cyclohexanon |
| Schema 24: | Addition von Cyclohexanon an 2-Phenylessigsäure 15 [ 108
] |
| Schema 25: | Acylierung an Enolaten und Folgereaktion |
| Schema 26: | Acylierungsreaktionen an DA 2, DAM 4
und DAE
5
|
| Schema 27: | Reaktionen mit Benzotriazolderivaten nach Katritzky [ 71
,
72
] |
| Schema 28: | Mechanismus der DMAP-Katalyse nach Black [ 73
,
74
] |
| Abb. 9: | 2,2-Diphenylessigsäurester 9
,
11
-
14
für die Untersuchung der
Regioselektivität bei Acylierungsreaktionen |
| Abb. 10: | Mögliche Anordnung der Enolate als Dimere im Übergangszustand |
| Schema 29: | Fragmentierung der 2,2-Diphenyl-3-acyloxy-3-alk-3-ensäureester 27
- 32
und 1,3-Dicarbonylverbindungen
33
-
36
|
| Schema 30: | Fragmentierung von 4-DAMP und 3-DAMP-Derivaten im EI-Massen-
spektrometer |
| Abb. 11: | ESI-Massenspektrum von 3-Methylbutansäure-2,2-Diphenyl-1-(N-
methylpiperidin-4-yl-oxy-)vinylester
48
(positiver Modus) |
| Abb. 12: | ESI-Massenspektrum von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-ylester
59
(positiver Modus) |
| Abb. 13: | Numerierung der Grundstrukturen von stickstofffreien Derivaten für
die NMR-Auswertung |
| Abb. 14: | Numerierung der Grundstrukturen von stickstoffhaltigen Derivaten für
die NMR-Auswertung |
| Abb. 15: | 1H-13C-2D-Spektrum von 2-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methyl-
piperidin-4-yl-oxy-)vinylester
48
|
| Abb. 16: | Vergleich der 13C-NMR-Spektren für Mono- 33
und Bisacylierungsprodukt
28
von DAM |
| Abb. 17: | 13C-NMR-Spektrum von 48
und
59
|
| Abb. 18: | RKS von 2,2-Diphenyl-(3-propionyloxy-)pent-3-ensäuremethylester, 28
|
| Abb. 19: | RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäurecyclohexylester, 42
|
| Abb. 20: | RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-methylpiperidin-4-ylester, 8
|
| Abb. 21: | RKS von 2,2-Diphenylessigsäure-N-benzylpiperidin-4-ylester, 13
|
| Abb. 22: | RKS von 3-Oxo-2,2,3-triphenylpropionsäure-N-methylpiperidin-4-yl-
ester,
59
|
| Abb. 23: | Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Methylbutansäure-2,2-diphenyl-1-(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester, 48
|
| Abb. 24: | Röntgenkristallstrukturanalyse von 3,3-Dimethylbutansäure-2,2-diphenyl-1-
(N-methylpiperidin-4-yloxy-)vinylester,
51
|
| Abb. 25: | Röntgenkristallstrukturanalyse von 3-Hydroxy-2,2-diphenylpropionsäure-N-
methylpiperidin-4-yl-ester,
23
|
| Schema 31: | Reaktionen von 6
,
8
und
13
mit verschiedenen Elektrophilen |
| Schema 32: | Unterschiedliche Regioselektivität bei Acylierungsrektionen an 8
und
13
|
| Abb. 26: | Energetische Lage von HOMO und LUMO in 6
,
8
und
13
sowie verschie-
denen Elektrophilen |
| Schema 33: | Synthese der Vorstufen |
| Abb. 27: | Synthetisierte 2-Phenylessigsäure- und 2,2-Diphenylessigsäurederivate |
| Schema 34: | Synthese von 1-Benzotriazolderivaten |
| Abb. 28: | Ergebnisse von elektrophilen Additionsreaktionen an 2,2-Diphenylessigsäureesterderivaten |
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