Aus der Abteilung für Nephrologie und Hypertensiologie
der Medizinischen Fakultät der Charité-Universitätsmedizin zu Berlin

DISSERTATION

Autonome, kardiovaskuläre und metabolische Wirkungen kombinierter pharmakologischer Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité-
Universitätsmedizin Berlin

von
Andreas L. Birkenfeld
aus Berlin

Dekane:
Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen
Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Jens Jordan
2. Prof. Dr. med. Max Hilz
3. Prof. Dr. med. Hermann Haller

eingereicht: 31.03.2004

Datum der Promotion: 13.09.2004

Abstrakt

Hintergrund. Sibutramin ist ein Medikament, das häufig zur Gewichtsreduktion eingesetzt wird. Es hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung könnte zu arterieller Hypertonie führen. Methoden. In einer doppelt-blinden, randomisierten Cross-Over Studie untersuchten wir 11 junge, gesundeProbanden (7 Männer, 4 Frauen, Alter 27±2 Jahre, BMI 23.1±0.7Kg/m²). Sie nahmen 26 Stunden (h) und 14h vor Studienbeginn 10mg Sibutramin ein, und 2h vor Untersuchungsbeginn 20mg. Die Wirkung verglichen wir mit Placebo und der Kombination von Sibutramin und 200mg des Beta1-Adrenorezeptor-Blockers Metoprolol. Autonome Reflextests, eine graduelle Kipptischuntersuchung, Plasmakatecholamin-Bestimmungen und eine indirekt kalorimetrische Messung wurden durchgeführt. Herzfrequenz- und Blutdruckbestimmungen erfolgten kontinuierlich und nichtinvasiv. Wir zeichneten das Schlagvolumen, das Herzzeitvolumen und den peripheren Widerstand impedanzkardiografisch auf. Ergebnisse.Sibutramin verursachte einen leichten Anstieg der Herzfrequenz in Ruhe (p<0.001 vs. Placebo) und einen stärkeren im Stehen (85±2 mit Placebo, 97±3 mit Sibutramin, p<0.01 vs. Placebo). Der Blutdruck stieg im Liegen und Stehen an (p<0.001 für SBD, p<0.05 für DBD im Stehen). Die Kombination von Metoprolol und Sibutramin hob diese Wirkungen auf. Der Blutdruckanstieg im Hand-Grip Test (p<0.01 vs. Placebo für SBD) und Cold-Pressor Test (p<0.05 vs. Placebo für SBD) wurde von Sibutramin reduziert. Es verminderte im Liegen die spontanen Blutdruckoszillationen im niedrigfrequenten Bereich (p<0.01 vs. Placebo), die u.a. durch Modulationen der sympathischen Aktivität an der peripheren Gefäßmuskulatur entstehen. Ebenso wurde die Noradrenalin-Konzentration im Plasma erniedrigt (p<0.05 vs. Placebo). Der Energieverbrauch während der Kipptischuntersuchung war bei den männlichen Probanden erhöht (p<0.05 vs. Placebo), der RQ erniedrigt (p<0.01 vs. Placebo). Diese Wirkungen wurden durch 200mg Metoprolol aufgehoben. Schlussfolgerungen. Die autonomen kardiovaskulären Wirkungen von Sibutramin kommen durch ein komplexes Zusammenspiel peripherer und zentral-nervöser Vorgänge zustande. Hemmende, “Clonidin–ähnliche” Wirkungen im zentralen Nervensystem stehen aktivierenden, peripheren Effekten entgegen. Bei Aktivierung des sympathischen Nervensystems könnten die dämpfenden Wirkungen der NET-Hemmung überwiegen.

Eigene Schlagworte: Noradrenalin-Transporter-Hemmung, Sibutramin, Autonomes Nervensystem, Adipositas

Abstract

Background. Sibutramine, a serotonin and norepinephrine transporter blocker, is widely used as an adjunctive obesitytreatment. Norepinephrine reuptake inhibition with sibutramine conceivably could exacerbate arterial hypertension andpromote cardiovascular disease. Methods. In 11 healthy subjects (7 men, age 27±2 years, body mass index 23.1±0.7 kg/m2), we compared the effect of sibutramine or matching placebo (ingested 26, 14, and 2 hours before testing) on cardiovascular responses to autonomic reflex tests and to a graded head-up tilt test. In addition, we tested sibutramine in combination with metoprolol. Testing was conducted in a double-blind and crossover fashion. Results. Supine systolic blood pressure was 113±3 mm Hg with placebo, 121±3 mm Hg with sibutramine (P<0.001 versus placebo), and 111±2 mm Hg with the combination of sibutramine and metoprolol. Similarly, sibutramine increased upright blood pressure. Sibutramine substantially increased upright heart rate. This effect was abolished with metoprolol. The blood pressure response to cold pressor and handgrip testing was attenuated with sibutramine compared with placebo. Furthermore, sibutramine decreased low-frequency oscillations of blood pressure and plasma norepinephrine concentrations in the supine position. Conclusions. The cardiovascular effect of the antiobesity drug sibutramine results from a complex interaction of peripheral and central nervous system effects. The inhibitory clonidine-like action of sibutramine on the central nervous system attenuates the peripheral stimulatory effect. Our findings strongly suggest that current concepts regarding the action of sibutramine on the sympathetic nervous system should be reconsidered.

Keywords: Norepinephrine-Transporter-Blockade, Sibutramine, Autonomic Nervous System, Obesity

Inhaltsverzeichnis

• 1.  Abkürzungsverzeichnis
• 2. Einleitung
  • 2.1. Adipositas und Sibutramin
  • 2.2.  Noradrenalin und Serotonin Stoffwechsel
  • 2.3. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung
  • 2.4. Sympathische Nervenaktivität, Adipositas und arterielle Hypertonie
• 3. Probanden und Methoden
  • 3.1. Anthropometrische Daten der Probanden
  • 3.2.  Studienprotokoll
  • 3.3.  Sibutramin und Metoprolol
  • 3.4.  Instrumentierung
    • 3.4.1. Blutdruck- und Herzfrequenzmessung
    • 3.4.2. Thorakale Bioimpedanz
  • 3.5.  Autonome Reflextests
    • 3.5.1. Respiratorische Sinusarrhythmie
    • 3.5.2. Valsalva-Manöver
    • 3.5.3. Hand-Grip Test und Cold-Pressor Test
  • 3.6. Kipptischversuch.
  • 3.7. Plasmakatecholamine
  • 3.8. Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität.
  • 3.9. Baroreflexsensitivität (BRS)
  • 3.10. Indirekte Kalorimetrie
  • 3.11.  Datenerfassung und Datenanalyse
  • 3.12. Statistik
• 4.  Ergebnisse
  • 4.1. Klinische Charakteristika
  • 4.2. Kardiale und zirkulatorische Parameter
    • 4.2.1. Herzfrequenz im Liegen und Stehen
    • 4.2.2. Systolischer und diastolischer Blutdruck im Liegen und Stehen
    • 4.2.3. Thorakale Impedanz, Schlagvolumen, Herzzeitvolumen, totaler peripherer Widerstand
  • 4.3.  Autonome Funktionstests
    • 4.3.1. Respiratorische Sinusarrhythmie
    • 4.3.2.  Valsalva-Manöver
    • 4.3.3.  Hand-Grip Test und Cold-Pressor Test
  • 4.4.  Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität
  • 4.5. Venöse Katecholamin-Konzentrationen im Plasma
  • 4.6.  Indirekte Kalorimetrie
• 5.  Diskussion
  • 5.1. Diskussion der Ergebnisse
    • 5.1.1.  Charakterisierung des kardiovaskulären Profils von Sibutramin
    • 5.1.2. Indirekte Kalorimetrie
  • 5.2.  Einfluss der Beta-Adrenorezeptor Blockade
    • 5.2.1. Klinische Implikationen
  • 5.3. Diskussion der Methoden
    • 5.3.1.  Studienprotokoll
    • 5.3.2.  Blutdruckmessung
    • 5.3.3.  Bestimmung der venösen Katecholamin-Konzentration
    • 5.3.4.  Thorakale Impedanzkardiographie
    • 5.3.5.  Kipptischversuch
    • 5.3.6.  Indirekte Kalorimetrie
    • 5.3.7.  Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität
• 6.  Schlussfolgerung
• 7. Ausblick
• Referenzliste
• Danksagung
• Publikationsliste
• Eidestattliche Erklärung

Tabellen

• Tab. 1: Anthropometrische Daten der Probanden
• Tab. 2: Sibutramin: Pharmakokinetische Daten [45,6,46]
• Tab. 3: Metoprolol: Pharmakokinetische Daten [52,53,51]
• Tab. 4: Nebenwirkungen von Sibutramin, Placebo und Metoprolol. Mehrfach Nennungen waren möglich
• Tab. 5: Autonome Funktionstests
• Tab. 6: Herzfrequenz – und Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität
• Tab. 7: Katecholamin-Konzentrationen im Plasma in Ruhe und im Stehen

Bilder

• Abb. 1: Studiendesign
• Abb. 2: Studienablauf
• Abb. 3: Eine Probandin während des Kipptischversuchs bei einem Stehwinkel von 75°. Sie trägt die Haube der indirekten kalorimetrischen Messung. Das Kalorimeter steht rechts vom Kipptisch. An der linken Hand der Patientin ist das plethysmographische Blutdruckmessgerät für die Schlag-für-Schlag Fingerblutdruckmessung befestigt.
• Abb. 4: Valsalva-Manöver bei einem gesunden Probanden. Oben: Fingerblutdruck für jeden Herzschlag mit dem für das Valsalva-Manöver typischen Blutdruckmuster. Unten: Herzfrequenz: Anstieg in Phase I, der sich in Phase III fortsetzt, Reflexbradykardie in Phase IV.
• Abb. 5: Oben Fingerblutdruck für jeden Herzschlag, unten Herzfrequenz.  „Mayer Wellen“, Oszillationen des Blutdrucks mit etwa 0,1 Hertz
• Abb. 6: Indirekte Kalorimetrie-Haube im halboffenen System. 1=Eintritt von Außenluft, 2=Messung des Gesamtvolumens der Exspirationsgase, 3=Analyse der Sauerstoffkonzentration und Kohlendioxidkonzentration in der Exspirationsluft, nach[72].
• Abb. 7: Herzfrequenz in liegender Position während der 30minütigen Ruhephase. Sibutramin erhöht die Herzfrequenz, durch die Kombination von Sibutramin und Metoprolol lässt sich dieser Effekt wieder aufheben. *** = p<0.001
• Abb. 8: Oben: Herzfrequenz (Hf) während des Kipptischversuchs von 0-75°. Mit Sibutramin steigt die Herzfrequenz während der orthostatischen Belastung stärker an als mit Placebo. Mit der Kombination von Sibutramin und Metoprolol wird der Anstieg der Herzfrequenz vollständig aufgehoben. ***=p<0.001 Unten: Individuelle Veränderungen der Herzfrequenz nach 3 Minuten 75°. Bei 2 Probanden war die Hf zu diesem Zeitpunkt mit Placebo höher als mit Sibutramin.
• Abb. 9: Systolischer und diastolischer Blutdruck im Liegen in Ruhe. Oben: Systolischer Blutdruck (SBD) - Sibutramin erhöhte SBD, Metoprolol machte die Steigerung wieder rückgängig. Unten: Diastolischer Blutdruck (DBD) -Sibutramin erhöhte auch DBD im Vergleich zu Placebo. *=p<0.05,***= p<0.001, ns=nicht signifikant
• Abb. 10: Oben Systolischer Blutdruck (SBD) während des Kipptischversuchs mit Placebo, Sibutramin und der Kombination von NET- und SERT-Hemmung und Beta1-Adrenorezeptor Blockade. Unten: Diastolischer Blutdruck (DBD) während des Kipptischversuchs von 0-75°. Der Blutdruck war mit Sibutramin erhöht gegenüber Placebo. Durch die Kombination von Metoprolol und Sibutramin war die Blutdruckerhöhung rückgängig zu machen. ***=p<0.01
• Abb. 11: Oben: Die thorakale Impedanz, die das thorakale Blutvolumen invers wiederspiegelt, änderte sich im Vergleich der Interventionsgruppen während der Kipptischuntersuchung nicht. Z(o)= Grundimpedanz. Unten: Prozentuale Änderungen des Schlagvolumens (SV). Das SV nahm mit Sibutramin gleich stark ab wie mit Placebo. ns=nicht signifikant, ***=p<0.001
• Abb. 12: Prozentuale Änderungen des Herzzeitvolumens (HZV) und des totalen peripheren Widerstands (TPR) während des Kipptischversuchs. Oben: Das HZV fiel mit Sibutramin weniger stark ab als mit Placebo und der Kombination von Metoprolol und Sibutramin. Unten: TPR. Die hämodynamische Adaptation an das Stehen wurde unter Sibutramin weniger durch die Erhöhung der Gefäßkontraktion bewirkt, als unter Placebo. *=p<0.05, ***=p<0.001.
• Abb. 13: Änderung der Herzfrequenz bei kontrollierter Atmung (Respiratorische Sinusarrhythmie Ratio). Sibutramin und die Kombination von Sibutramin und Metoprolol verminderte die respiratorische SA. * = p<0.05
• Abb. 14: Änderung des systolischen Blutdrucks (SBD) in Phase II des Valsalva-Manövers bei einem exspiratorischen Druck von 40mmHg mit Placebo, Sibutramin oder der Kombination von Sibutramin und Metoprolol. Mit Sibutramin fiel der systolische Blutdruck stärker ab als mit Placebo und der Kombination von Sibutramin und Metoprolol. *=p<0.05, **=p<0.01.
• Abb. 15: Oben: Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBD) während 3 Minuten des Hand-Grip Tests. SBD stieg mit Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme geringer an als mit Placebo. Durch die gleichzeitige Gabe von Metoprolol blieb dieser Befund erhalten. Unten: Änderung des systolischen Blutdrucks nach einer Minute Cold-Pressor Test. Sibutramin dämpfte den Anstieg des systolischen Blutdrucks.*=p<0.05, **=p<0.01, ns=nicht signifikant
• Abb. 16: Niedrigfrequente Oszillationen des systolischen Blutdrucks (lf_SBD) in liegender Position mit Placebo, Sibutramin oder Sibutramin und Metoprolol. lf_SBD wird u.a. durch sympathische Modulation der Nervenaktivität zur glatten Gefäßwandmuskulatur erzeugt (n=10 aufgrund von häufigen Herzrhythmusstörungen einer Patientin). *=p<0.05, **=p<0.01, ns=nicht signifikant
• Abb. 17: Individuelle venöse Plasmakonzentrationen von Noradrenalin mit Placebo, Sibutramin und Sibutramin und Metoprolol in Ruhe. Mit Sibutramin war die Noradrenalin-Konzentration erniedrigt im Vergleich zu Placebo. Venöse Noradrenalin- Plasmakonzentrationen sind mit Einschränkungen Indikatoren der sympathischen Aktivität an der glatten Gefäßwandmuskulatur. (n=10 aufgrund technischer Probleme bei der Noradrenalinbestimmung bei einem Probanden) *=p<0.05, ns=nicht signifikant
• Abb. 18: Oben: Energieverbrauch bei männlichen Probanden während der Kipptischuntersuchung. Mit pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin- und Serotonin-Transporters stieg der Energieverbrauch stärker an. Unten: Respiratorischer Quotient bei männlichen Probanden während der Kipptischuntersuchung. Unter Sibutramin wurden zur Energiegewinnung verstärkt Lipide oxidiert. *=p<0.05, **=p<0.01, ns=nicht signifikant.