Aus der Abteilung für Nephrologie und Hypertensiologie
der Medizinischen Fakultät der Charité-Universitätsmedizin zu Berlin

DISSERTATION

Autonome, kardiovaskuläre und metabolische Wirkungen kombinierter pharmakologischer Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité-
Universitätsmedizin Berlin

von
Andreas L. Birkenfeld
aus Berlin

Dekane:
Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen
Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Jens Jordan
2. Prof. Dr. med. Max Hilz
3. Prof. Dr. med. Hermann Haller

eingereicht: 31.03.2004

Datum der Promotion: 13.09.2004

Abstrakt

Hintergrund. Sibutramin ist ein Medikament, das häufig zur Gewichtsreduktion eingesetzt wird. Es hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung könnte zu arterieller Hypertonie führen. Methoden. In einer doppelt-blinden, randomisierten Cross-Over Studie untersuchten wir 11 junge, gesundeProbanden (7 Männer, 4 Frauen, Alter 27±2 Jahre, BMI 23.1±0.7Kg/m2). Sie nahmen 26 Stunden (h) und 14h vor Studienbeginn 10mg Sibutramin ein, und 2h vor Untersuchungsbeginn 20mg. Die Wirkung verglichen wir mit Placebo und der Kombination von Sibutramin und 200mg des Beta1-Adrenorezeptor-Blockers Metoprolol. Autonome Reflextests, eine graduelle Kipptischuntersuchung, Plasmakatecholamin-Bestimmungen und eine indirekt kalorimetrische Messung wurden durchgeführt. Herzfrequenz- und Blutdruckbestimmungen erfolgten kontinuierlich und nichtinvasiv. Wir zeichneten das Schlagvolumen, das Herzzeitvolumen und den peripheren Widerstand impedanzkardiografisch auf. Ergebnisse.Sibutramin verursachte einen leichten Anstieg der Herzfrequenz in Ruhe (p<0.001 vs. Placebo) und einen stärkeren im Stehen (85±2 mit Placebo, 97±3 mit Sibutramin, p<0.01 vs. Placebo). Der Blutdruck stieg im Liegen und Stehen an (p<0.001 für SBD, p<0.05 für DBD im Stehen). Die Kombination von Metoprolol und Sibutramin hob diese Wirkungen auf. Der Blutdruckanstieg im Hand-Grip Test (p<0.01 vs. Placebo für SBD) und Cold-Pressor Test (p<0.05 vs. Placebo für SBD) wurde von Sibutramin reduziert. Es verminderte im Liegen die spontanen Blutdruckoszillationen im niedrigfrequenten Bereich (p<0.01 vs. Placebo), die u.a. durch Modulationen der sympathischen Aktivität an der peripheren Gefäßmuskulatur entstehen. Ebenso wurde die Noradrenalin-Konzentration im Plasma erniedrigt (p<0.05 vs. Placebo). Der Energieverbrauch während der Kipptischuntersuchung war bei den männlichen Probanden erhöht (p<0.05 vs. Placebo), der RQ erniedrigt (p<0.01 vs. Placebo). Diese Wirkungen wurden durch 200mg Metoprolol aufgehoben. Schlussfolgerungen. Die autonomen kardiovaskulären Wirkungen von Sibutramin kommen durch ein komplexes Zusammenspiel peripherer und zentral-nervöser Vorgänge zustande. Hemmende, “Clonidin–ähnliche” Wirkungen im zentralen Nervensystem stehen aktivierenden, peripheren Effekten entgegen. Bei Aktivierung des sympathischen Nervensystems könnten die dämpfenden Wirkungen der NET-Hemmung überwiegen.

Eigene Schlagworte: Noradrenalin-Transporter-Hemmung, Sibutramin, Autonomes Nervensystem, Adipositas

Abstract

Background. Sibutramine, a serotonin and norepinephrine transporter blocker, is widely used as an adjunctive obesitytreatment. Norepinephrine reuptake inhibition with sibutramine conceivably could exacerbate arterial hypertension andpromote cardiovascular disease. Methods. In 11 healthy subjects (7 men, age 27±2 years, body mass index 23.1±0.7 kg/m2), we compared the effect of sibutramine or matching placebo (ingested 26, 14, and 2 hours before testing) on cardiovascular responses to autonomic reflex tests and to a graded head-up tilt test. In addition, we tested sibutramine in combination with metoprolol. Testing was conducted in a double-blind and crossover fashion. Results. Supine systolic blood pressure was 113±3 mm Hg with placebo, 121±3 mm Hg with sibutramine (P<0.001 versus placebo), and 111±2 mm Hg with the combination of sibutramine and metoprolol. Similarly, sibutramine increased upright blood pressure. Sibutramine substantially increased upright heart rate. This effect was abolished with metoprolol. The blood pressure response to cold pressor and handgrip testing was attenuated with sibutramine compared with placebo. Furthermore, sibutramine decreased low-frequency oscillations of blood pressure and plasma norepinephrine concentrations in the supine position. Conclusions. The cardiovascular effect of the antiobesity drug sibutramine results from a complex interaction of peripheral and central nervous system effects. The inhibitory clonidine-like action of sibutramine on the central nervous system attenuates the peripheral stimulatory effect. Our findings strongly suggest that current concepts regarding the action of sibutramine on the sympathetic nervous system should be reconsidered.

Keywords: Norepinephrine-Transporter-Blockade, Sibutramine, Autonomic Nervous System, Obesity

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11.11.2004