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2. Einleitung

2.1. Adipositas und Sibutramin

Übergewicht beginnt definitionsgemäß bei einem Body-Mass-Index (BMI) (Gewicht [kg] / Größe [m]2) > 25 Kg/m² und reicht bis 30 Kg/m². Ab einem BMI von 30 Kg/m² spricht man von Adipositas. Schon ein BMI über 28 Kg/m² ist mit einer erhöhten Morbidität assoziiert. So steigt z.B. das Risiko für einen Myokardinfarkt, einen Schlaganfall und Diabetes mellitus.[1] Besonders ungünstig ist eine zentrale Körperfettverteilung gegenüber einer peripheren Fettverteilung.[1] In den Vereinigten Staaten sind etwa 30% der Bevölkerung übergewichtig und ebenso viele Menschen adipös. Die Prävalenz der Adipositas hat damit in den USA seit 1980 um 75% zugenommen.[2] Eine ähnliche Entwicklung lässt sich weltweit beobachten.[3]

Niedrig kalorische Diäten und körperliches Training führen bei den meisten adipösen Patienten nicht zu einer anhaltenden Gewichtsreduktion.[4] Aus diesem Grund wurden medikamentöse Behandlungsstrategien entwickelt. Fenfluramin und Dexfenfluramin, zwei Medikamente, die die Ausschüttung von Serotonin stimulieren und seine Wiederaufnahme hemmen, mussten kurz nach ihrer Zulassung zurückgezogen werden. Behandlungen mit diesen Substanzen erhöhten das Risiko für valvuläre Herzerkrankungen und pulmonale Hypertonie. Diese unerwünschten Wirkungen sind vermutlich auf die Freisetzung von Serotonin zurückzuführen.[5]

Sibutramin hemmt zentral und peripher die Wiederaufnahme der Momoamine Noradrenalin und Serotonin, setzt aber Serotonin nicht frei.[6,7,8,9] Sibutramin erhöht durch die Hemmung des Noradrenalin- und Serotonin-Transporters das Sättigungsgefühl und möglicherweise auch den Energieverbrauch.[10,11,12,13,14] Dadurch kommt es bei den meisten Patienten zu einer Gewichtsreduktion von 5-10% des Körpergewichts.[15,16,17] Häufige Nebenwirkungen umfassen vor allem hyperadrenerge Symptome, sowie Herzfrequenz- und Blutdruckerhöhungen.[15,16,17] Diese Wirkungen wurden auf eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems zurückgeführt.[10,6] Dadurch könnte Sibutramin das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Adipösen, die ohnehin für Herz-Kreislauf-Erkrankungen prädestiniert sind,[1] weiter steigern.


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2.2.  Noradrenalin und Serotonin Stoffwechsel

Sympathisches Nervensystem. Das sympathische Nervensystem wird durch integrative Zentren v.a. der rostral ventralen Medulla und des Hypothalamus gesteuert. Sympathische Neurone, die in der intermediären Zone im Brust- und Lendenbereich des Rückenmarks liegen, werden als präganglionär bezeichnet. In den Rami communicantes albi ziehen sie zu den paravertebralen Ganglien. Nach weiterer Verschaltung verlassen postganglionäre Fasern in den Rami communicantes grisei das Netzwerk. An den Erfolgsorganen enden sie an einer Synapse.

Das Katecholamin Noradrenalin ist der wichtigste postganglionäre Transmitter des sympathischen Nervensystems.[18] Es wird in chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks, in katecholaminergen Neuronen des zentralen Nervensystems und in sympathischen Nervenfasern[18] aus der Aminosäure Phenylalanin synthetisiert.[19] Über verschiedene Zwischenstufen erfolgt die Konversion zu Noradrenalin. Im Nebennierenmark wird Noradrenalin größtenteils zu Adrenalin umgewandelt.[19]

Wenn ein neuronaler sympathischer Reiz die Axonmembranen über ein Schwellenpotential hinaus depolarisiert, folgt die Exozytose von Noradrenalin in den synaptischen Spalt oder die Adrenalinsekretion aus dem Nebennierenmark in die Zirkulation. Noradrenalin im Plasma entstammt hauptsächlich dem Übertritt aus sympathischen Synapsen (sog. Spillover), insbesondere aus Niere und Skelettmuskel.[19]

Katecholamine vermitteln ihre Wirkung über postsynaptische, extrasynaptische oder präsynaptische Adrenorezeptoren. Man unterscheidet zwei Hauptgruppen (Alpha (α)- und Beta (β)-Adrenorezeptoren) und mehrere Untergruppen (u.a. α1, α2, β1, β2 und β3). Es handelt sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die intrazelluläre Signale über zyklisches AMP oder die Aktivierung der Phospholipase C vermitteln. Verteilungsdichte, Topographie (prä – oder postsynaptisch/ganglionär) und bestimmte Co-Transmitter beeinflussen die Wirkung einer Rezeptorstimulation:

Die Inaktivierung von Noradrenalin wird hauptsächlich durch die Wiederaufnahme über den Noradrenalin-Transporter (NET) in terminale Axone gewährleistet. Ungefähr 80 – 90% des Noradrenalins werden so funktionell inaktiviert. Die restlichen 10 – 20% treten in den extrasynaptischen Raum über und geraten in benachbartes Gewebe und den Kreislauf.[19] Das wiederaufgenommene Noradrenalin wird größtenteils durch die Monoaminooxidase zu Dihydroxyphenylglycol (DHPG) abgebaut. Ein kleinerer Teil wird in Vesikel verpackt und kann erneut ausgeschüttet werden.

Der Noradrenalin-Transporter entstammt einer Transporter-Superfamilie mit anderen Monoamin-Transportern. Seine größte Dichte weist er im zentralen Nervensystem in den Raphekernen und dem Locus coeruleus auf.[21] Er besteht aus einer Sequenz von 617 Aminosäuren. Das für ihn codierende Gen liegt auf dem Chromosom 16q12.2.[22]

Serotonin. Die Synthese von Serotonin (5-HT) beginnt mit der Aufnahme der Aminosäure Tryptophan in serotonerge Neurone oder andere Serotonin produzierende Zellen. Die Neurone sind vorwiegend in den Raphekernen des Hirnstamms lokalisiert.

Die Serotonin-Wirkung wird durch prä- oder postsynaptische Rezeptoren vermittelt. Von den Rezeptoren wurden bisher 7 Hauptgruppen (5-HT-1-7-Rezeptoren) identifiziert, mit verschiedenen Untergruppen (z.B. 5-HT-1A-F und 5-HT-2A-C). Über den 5-HT-2C-Rezeptor wird das Sättigungsgefühl vermittelt.[23] Es handelt sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der zu einer Erhöhung der Aktivität der Phospholipase C führt.[24] Weiterhin hat Serotonin über seine diversen Rezeptoren einen Einfluss auf die Entstehung von Emotionen, Angst und verschiedene Formen der Abhängigkeit.[23]

Serotonin wird hauptsächlich durch die Wiederaufnahme über den Serotonin-Transporter (SERT) in Nervenenden, Thrombocyten oder in Organen inaktiviert.[22] Nicht aufgenommenes Serotonin wird schnell durch die Monoaminooxidase (MAO) zu 5-Hydroxyindolessigsäure abgebaut.[22]

SERT entstammt derselben Superfamilie wie NET. Er weist eine Homologie der [Seite 12↓]Aminosäuresequenzen von 60% zum Noradrenalin-Transporter auf. Wie bei NET ist die Zone der größten SERT-Dichte das Gebiet um die Raphekerne. Es wird deshalb vermutet, dass das katecholaminerge System eng mit dem serotonergen System verknüpft ist.[24] Das für SERT codierende Gen liegt auf Chromosom 17q11.1-17q12.[25]

2.3. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonin-Reuptake-Inhibitors = SSRI) hemmen den Serotonin-Transporter. SSRI haben in verschiedenen Studien ihre Wirksamkeit als Antidepressiva bewiesen. Sie hatten in systemischen Untersuchungen keinen Einfluss auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz.[26,27] Es existieren Fallberichte, in denen SSRI mit orthostatischer Hypotonie assoziiert wurden.[28]

Reboxetin hemmt selektiv die Noradrenalin Wiederaufnahme über den Noradrenalin-Transporter. In einer der vorliegenden Untersuchung zugrunde liegenden Studie bewirkte Reboxetin eine mäßige Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutdrucks im Liegen. Im Stehen bewirkte Reboxetin eine ausgeprägte Tachykardie und andere wesentliche Merkmale des posturalen Tachykardiesyndroms (POTS).[29] Im Gegensatz dazu nimmt die neurographisch bestimmte Muskelnervenaktivität sympathischer Fasern unter Reboxetin ab.[30]

Tricyclische Antidepressiva wie Desipramin, sowie Kokain und Amphetamine hemmen die Transporter von Noradrenalin, Serotonin und einer Vielzahl weiterer, für die autonome Regulation wichtiger Transporter.[31] Unerwünschte Nebenwirkungen sind u.a. hyperadrenerge Symptome im Stehen wie z.B. eine Tachykardie.[31,32] Diese Wirkungen werden auf eine Aktivierung sympathischer Nervenaktivität zurückgeführt. Dagegen scheint lokale Gabe von Desipramin in das ZNS bei Kaninchen und systemische Gabe bei Menschen die direkt neurographisch bestimmte sympathische Nervenaktivität zu reduzieren.[33,34]

Sibutramin hemmt den Noradrenalin- und Serotonin-Transporter und unwesentlich den Dopamin-Transporter.[7,8,9] In verschiedenen Untersuchungen wurde eine Erhöhung der Herzfrequenz von bis zu 7 Schlägen pro Minute und des systolischen Blutdrucks von 1-3 mmHg im Liegen beschrieben.[15,16,17,35] Diese Studien untersuchten allerdings primär die gewichtsreduzierende Wirkung des NET- und SERT-Hemmers.


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In einer Untersuchung wurden die Änderungen der sympathischen und parasympathischen Aktivität zum Herzen im Liegen unter Sibutramin bestimmt. In dieser Untersuchung bewirkte Sibutramin eine Zunahme der sympathischen kardialen Aktivität.[36] Genauere Analysen kardiovaskulärer Parameter bei Gabe von Sibutramin sind im Rahmen systemischer Studien nicht erfolgt.

2.4. Sympathische Nervenaktivität, Adipositas und arterielle Hypertonie

Adipöse Patienten weisen zu einem großen Teil eine erhöhte, direkt neurographisch bestimmbare, sympathische Muskelnervenaktivität auf.[37,38] Überdies wird bei adipösen Patienten mit arterieller Hypertonie die renale sympathische Nervenaktivität erhöht,[39] das Renin-Angiotensin-System aktiviert und durch beide Mechanismen die Natriumresorption verstärkt.[40] Im Unterschied zu normotensiven Adipösen wird bei hypertensiven Adipösen kompensatorisch nicht die kardiale sympathische Aktivität vermindert.[39] Ein wesentlicher Unterschied zwischen adipösen hypertensiven und normotensiven Patienten scheint demnach die mangelnde Fähigkeit hypertensiver Patienten zu sein, blutdruckerhöhende Mechanismen, wie eine erhöhte vasale und renale sympathische Nervenaktivität, kardial ausgleichen zu können.

Etwa 15 Millionen adipöse Patienten nehmen weltweit Sibutramin ein. Verschiedene Untersuchungen deuten darauf hin, dass selektive und unselektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung zumindest die kardiale sympathische Nervenaktivität erhöht.[10,6,30,31,32,36] Dadurch könnte ein wesentlicher Mechanismus ausgeschaltet werden, der von adipösen Patienten benötigt wird, um die Entstehung einer arteriellen Hypertonie zu verhindern. Trotzdem sind Blutdruck und Herzfrequenz bisher unter Sibutramin nicht genauer untersucht worden. Die vorliegenden Daten zum Blutdruck und der Herzfrequenz unter Sibutramin wurden nur an liegenden oder sitzenden Patienten erhoben. Eine dieser Untersuchung zugrunde liegende Studie hat gezeigt, dass es erst im Stehen, unter selektiver NET-Hemmung, zu teilweise dramatischen hämodynamischen Veränderungen kommt.[29] Weiterhin wurde bisher nicht untersucht, wie sich Herzfrequenz und Blutdruck bei akuter Stimulation des sympathischen Nervensystems unter Sibutramin verändern. Aus diesen Gründen überprüften wir folgende Hypothese:


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„Pharmakologische Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme führt zu Veränderungen von autonomen kardiovaskulären Regulationsmechanismen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung des Energieverbrauchs. Diese Effekte sind durch Blockade von adrenergen Beta-Rezeptoren reversibel.“

Um diese Hypothese zu testen wurden folgende Fragestellungen bearbeitet:

  1. Welche Wirkung hat die pharmakologische Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme auf Herzfrequenz und Blutdruck während einer Kipptischuntersuchung?
  2. Beeinflusst die pharmakologische Hemmung des Noradrenalin- und Serotonin-Transporter die kardiovaskuläre Reaktion auf autonome Funktionstests bei Gesunden?
  3. Sind die unter 1. und 2. genannten Wirkungen durch pharmakologische Blockade von Beta1-Adrenorezeptoren reversibel?
  4. Welchen Effekt hat die pharmakologische Hemmung von NET und SERT auf den Nüchtern-Ruheenergieumsatz und den Energieumsatz unter Belastung? Werden diese Wirkungen durch adrenerge Beta1-Rezeptor Blockade aufgehoben?


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11.11.2004