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5.  Diskussion

5.1. Diskussion der Ergebnisse

5.1.1.  Charakterisierung des kardiovaskulären Profils von Sibutramin

In der vorliegenden Arbeit wurde die akute Wirkung des Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers Sibutramin auf autonome kardiovaskuläre Regulationswege und den Energiestoffwechsel untersucht. Dafür führten wir eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Cross-Over Studie an 11 gesunden, normotensiven Probanden durch. Darüber hinaus untersuchten wir die Hypothese, dass Beta1-Adrenorezeptor Blockade mit Metoprolol die Wirkung von Sibutramin auf die Kreislaufregulation und den Energiestoffwechsel aufheben kann. Hintergrund sind Arbeiten an Patienten mit funktionellen Mutationen des Noradrenalin-Transporters, [74] sowie mit selektiver pharmakologischer NET-Blockade.[29] In diesen Untersuchungen wurden Veränderungen vegetativer kardiovaskulärer Regulationsmechanismen aufgezeigt, die durch die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme hervorgerufen wurden.

Die vorliegende Arbeit ist die erste, die die Wirkung von Sibutramin auf die autonome kardiovaskuläre Regulation beim Übergang vom Liegen zum Stehen und mittels autonomer Funktionstests untersucht. In vorangegangenen Untersuchungen wurden Herzfrequenz und Blutdruck einzig im Liegen oder Sitzen gemessen. Im Mittel zeigten sich Blutdruckanstiege von 1-3mmHg und Herzfrequenzanstiege von 3-7 Schläge/min bei chronischer Einnahme von Sibutramin.[15,75,16,17,35] In unserer Arbeit kam es unter Sibutramin im Liegen zu einer Erhöhung der Herzfrequenz um 4 Schläge/min und des Blutdrucks um 7mmHg. Damit fiel die Erhöhung des Blutdrucks in der vorliegenden Arbeit kräftiger aus als in den vorbeschriebenen Studien. Eine Erklärung dafür könnte die kurzfristige Einnahme von Sibutramin sein. Adaptive Vorgänge, wie eine Änderung der Rezeptorzahl oder -empfindlichkeit,[76] oder kompensatorische Anpassungen wie die Reduktion des Plasmavolumens, könnten bei chronischer Einnahme die Blutdruck-Wirkung abschwächen.

Die Effekte kurzfristiger selektiver pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin wurden in einer der vorliegenden Arbeit zugrunde liegenden Untersuchung charakterisiert. Die Herzfrequenz stieg unter Reboxetin im Liegen um 6 Schläge/min und der systolische Blutdruck um 6mmHg. Im Stehen [Seite 54↓]stiegen die Herzfrequenz um 35 Schläge/min und der systolische Blutdruck um 2mmHg. Die kardiovaskulären Veränderungen unter selektiver Noradrenalin-Transporter-Hemmung (Reboxetin) und kombinierter Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung (Sibutramin) weisen also in die gleiche Richtung. Es liegt deshalb nahe, dass die Wirkung von Sibutramin hauptsächlich durch NET- und nicht SERT-Hemmung hervorgerufen wird.[77] Man muss allerdings anmerken, dass Reboxetin NET mit größerer Potenz hemmt als Sibutramin (Dissoziationskonstante für NET: Reboxetin 8nmol/l, Sibutramin: Metabolit eins: 20nmol/l, Metabolit zwei: 15nmol/l).

Der Herzfrequenz- und Blutdruckanstieg in Ruhe werden unter Sibutramin am ehesten durch die periphere Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme ausgelöst. 80 – 90% des in den synaptischen Spalt abgegebenen Noradrenalins werden durch den Noradrenalin-Transporter wieder in das präsynaptische Axon aufgenommen. Dadurch wird Noradrenalin funktionell inaktiviert.[19] Verabreicht man Noradrenalin-Transporter-Hemmer peripher an isolierte Organe oder intraarteriell in kleinsten Dosierungen, kommt es zu einem vermehrten Übertritt von Noradrenalin aus der Synapse in das venöse Abflusssystem (Spillover).[78] Es muss sich also mehr Noradrenalin im synaptischen Spalt befinden. Da dieses funktionell aktiv bleibt, kann es über adrenerge Rezeptoren eine Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutdrucks auslösen.

Im Gegensatz dazu war die venöse Noradrenalin-Konzentration unter Sibutramin in der vorliegenden Arbeit erniedrigt. Dieser Widerspruch ist schwierig zu erklären. Eine Möglichkeit ist, dass verschiedene Körperregionen unterschiedlich stark zum venösen Spillover beitragen, insbesondere, weil sich das sympathische Nervensystem nicht wie eine homogene Einheit verhält. Es ist vielmehr in der Lage, regionale Aktivitätsabstufungen vorzunehmen.[19] Eine an einer Stelle entnommene Noradrenalin-Konzentration kann sich aus der Summe lokal verschiedener Konzentrationen zusammensetzen. Es erscheint möglich, dass die Noradrenalin-Transporter-Hemmung eine Abnahme der sympathischen Nervenaktivität im zentralen Nervensystem bewirkt.[30,33,34] Diese könnte der Erhöhung der peripheren Sympathikusaktivität entgegenstehen.

Während der Kipptischuntersuchung kam es zu stärker ausgeprägten [Seite 55↓]hämodynamischen Änderungen als im Liegen. Die Herzfrequenz stieg mit Sibutramin um 12 Schläge/min, der systolische Blutdruck um 8mmHg im Vergleich zu Placebo. Bei orthostatischer Belastung, also einer aufsteigenden Lageänderung der Körperlängsachse im Erdschwerefeld, werden bis zu einem Liter Blut durch venöses Pooling in dehnbare Kapazitätsgefäße, insbesondere der unteren Extremitäten und des Splanchnikusgebiets, verschoben.[58] Ohne eine wirkungsvolle Adaptation des Blutdrucks an diese Situation wäre der für das ZNS notwendige arterielle Perfusionsdruck schnell unterschritten. Aus diesem Grund können posturale Blutdruckänderungen von Barorezeptoren bemerkt, und an das ZNS übermittelt werden. Es folgt eine gegenregulatorische Modulation der parasympathischen und sympathischen Aktivität zum Herz, den Gefäßen und der Nebennierenrinde.[58]

Der überdurchschnittlich starke Anstieg der Herzfrequenz mit Sibutramin bei orthostatischer Belastung könnte durch die außergewöhnlichen anatomischen Verhältnisse der adrenergen kardialen Synapsen entstehen. Im Herz scheint der Durchmesser der synaptischen Spalte geringer zu sein, als in anderen Organen.[79] Auf diese Weise verlieren extraneuronale Einflussgrößen an Bedeutung, die zur Inaktivierung von Noradrenalin beitragen, wie z.B. die Blutflussgeschwindigkeit. Das Herz muss Noradrenalin also stärker als andere Organe durch die Wiederaufnahme inaktivieren.[33,79] Die Hemmung der Wiederaufnahme könnte deshalb zu besonders ausgeprägten Wirkungen am Herzen führen.

Weiterhin könnte der kräftige Herzfrequenzanstieg auch durch den Baroreflex vermittelt worden sein. Der totale periphere Widerstand steigt nämlich unter Sibutramin während der Kipptischuntersuchung weniger an als unter Placebo. Dagegen nimmt das Herzzeitvolumen unter Sibutramin stärker zu als unter Placebo. Man kann anhand der vorliegenden Ergebnisse keine sicheren Aussagen darüber treffen, ob die Verringerung des Anstiegs des peripheren Widerstands während der Kipptischuntersuchung tatsächlich ausgeprägt genug ist, um den Baroreflex zu aktivieren. Es erscheint insofern unwahrscheinlich, als der Blutdruck während der Kipptischuntersuchung um 8mmHg systolisch und 6mmHg diastolisch unter Sibutramin ansteigt.


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Umgekehrt stellen sich aber folgende Fragen:

Wäre der geringere Anstieg des totalen peripheren Widerstands durch den Baroreflex vermittelt worden, müsste diese Wirkung durch Senkung des Blutdrucks reversibel sein. Dies ist jedoch nicht der Fall. Die Blutdrucksenkung mittels Nitroprussidnatrium führt unter selektiver NET-Hemmung nicht zu einer Zunahme der neurographisch gemessenen sympathischen Muskelnervenaktivität.[30]

Es müssen also weitere Mechanismen vorliegen, durch die sich der reduzierte Anstieg der peripheren Vasokonstriktion erklären lässt. Einige unserer Befunde sprechen dafür, dass es sich dabei um zentral-nervöse Vorgänge handeln könnte:

Der Blutdruckanstieg beim Hand-Grip und Cold-Pressor Test wurde durch Sibutramin reduziert. Der Blutdruckanstieg wird hauptsächlich durch eine zentral-sympathisch vermittelte Erhöhung des Kontraktionsgrades peripherer Gefäße ausgelöst.[58]

Ähnliche, und sogar stärker ausgeprägte Ergebnisse zeigten sich bei Untersuchungen mit dem selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Reboxetin.[29] Auch Reboxetin erniedrigt den Blutdruckanstieg beim Hand-Grip und Cold-Pressor Test.

Beim Valsalva-Manöver fiel der Blutdruck in Phase II unter Sibutramin stärker ab als mit Placebo. Der Blutdruckabfall in Phase II des Valsalva-Manövers entsteht anfangs durch den behinderten venösen Rückfluss zum Herz, und wird durch eine reflektorische, zentral-sympathisch vermittelte Zunahme der Herzfrequenz und des totalen peripheren Widerstands begrenzt.[58,80] Diese Befunde deuten an, dass NET- und SERT-Hemmung zu einer zentralen Abnahme der sympathischen Aktivität führt. Allerdings könnten auch periphere, präsynaptische inhibitorische Mechanismen eine Rolle spielen.[81]


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Folgende Ergebnisse legen es nahe, dass zumindest ein Teil der hemmenden Mechanismen durch das zentrale Nervensystem vermittelt wird:

Sibutramin reduziert die niedrigfrequenten spontanen Blutdruckschwankungen (lf_SBD), die durch rhythmische Kontraktionen der peripheren Gefäßmuskulatur entstehen. Diese Blutdruckänderungen werden durch die Oszillationen der zentralen sympathischen Nervenaktivität erklärt.[82,68] Somit scheint Sibutramin die zentrale sympathische Nervenaktivität zu den Blutgefäßen zu reduzieren. Diese Hypothese wird durch den Befund untermauert, dass es während der Kipptischuntersuchung unter Sibutramin zu einer geringeren Zunahme des peripheren Widerstands kommt.

In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen nimmt die direkt neurographisch bestimmte Muskelnervenaktivität sympathischer Fasern unter selektiver und unselektiver NET-Hemmung deutlich ab.[30]73)

In Tieruntersuchungen an Kaninchen wurde ein unselektiver NET-Hemmer lokal in das zentrale Nervensystem infundiert. Es resultierte eine Abnahme der mittels Mikroneurographie abgeleiteten renalen sympathischen Nervenaktivität und der Noradrenalinkonzentration im Plasma.[33,34] Demzufolge führt die unselektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung zu einer Reduktion der sympathischen Aktivität durch das zentrale Nervensystem. Dazu passend reduzierte Sibutramin in der vorliegenden Untersuchung die venöse Noradrenalin-Konzentration im Liegen.

In weiteren Tieruntersuchungen an Kaninchen führt die schrittweise intracisternale Infusion von Desipramin, einem unselektiven NET-Hemmer, und dem Alpha2-Adrenorezeptor-Antagonisten Yohimbin zu einer signifikant überadditiven Zunahme des peripheren Noradrenalin-Spillover im Vergleich zu Yohimbin alleine.[34] Diese Beobachtung spricht dafür, dass die Abnahme der zentralen sympathischen Nervenaktivität unter unselektiver NET-Hemmung durch zentrale, adrenerge Alpha2-Rezeptoren vermittelt wird.

Insgesamt löst NET- und SERT-Hemmung eine komplexe Interaktion von peripher- und zentral-nervösen Wirkungen aus. Aktivierende, sich in peripheren Synapsen abspielende Vorgänge stehen zentralen, hemmenden Mechanismen gegenüber. Diese könnten „Clonidin-ähnlich“ durch adrenerge Alpha2-Rezeptoren im ZNS vermittelt werden, aber auch durch präsynaptische oder präganglionäre Alpha2-Rezeptoren.[34,81]


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Durch NET- und SERT-Hemmung wurde der Blutdruckanstieg durch sympathische Reflextests reduziert, wohingegen der arterielle Blutdruck unter Sibutramin in Ruhe erhöht war. Dies deutet an, dass die zentral hemmenden Wirkungen der Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung ein gewisses Niveau an sympathischer Aktivität benötigen, um klinisch in Erscheinung zu treten.

Abschließend könnte auch eine verminderte Endorganempfindlichkeit eine verminderte Sympathikusreagibilität vortäuschen. Dagegen spricht allerdings der Befund, dass unter selektiver pharmakologischer NET-Hemmung die Sensitivität für adrenerge pharmakologische Stimuli gesteigert ist.[29] So steigt unter selektiver NET-Hemmung die Herzfrequenz bei der Gabe von Isoproterenol, einem adrenergen Beta1- und Beta2-Rezeptor-Agonisten, stärker an, als unter Placebo. Ebenso steigt der Blutdruck unter gleichzeitiger selektiver NET-Hemmung und Phenylephrin, einem adrenergen Alpha1-Rezeptor-Agonisten, stärker an, als unter Placebo.[29]


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5.1.2. Indirekte Kalorimetrie

Wir untersuchten die Wirkung von akuter NET- und SERT-Hemmung auf den Nüchtern-Ruheenergieumsatz, den Energieverbrauch während eines Kipptischversuchs und die Zusammensetzung der Oxidationssubstrate. Außerdem untersuchten wir den Effekt von kombinierter NET- und SERT-Hemmung und Blockade adrenerger Beta1-Rezeptoren.

Sibutramin änderte im Vergleich zu Placebo nicht den Nüchtern-Ruheenergieumsatz, den Energieverbrauch während des Kipptischversuchs und die Zusammensetzung der oxidierten Substrate. Nach Geschlechtern unterteilt stieg bei den männlichen Probanden der Energieverbrauch während der Kipptischuntersuchung an. Dieser Anstieg wurde durch eine verstärkte Lipidoxidation gespeist. Die Kombination von Metoprolol und Sibutramin machte diese Wirkung rückgängig.

In vorangegangenen Untersuchungen steigerte Sibutramin bei Tieren den Nüchtern-Ruheenergieumsatz durch Stimulation der Thermogenese im braunen Fettgewebe.[10,11] Thermogenese bezeichnet die Fähigkeit des braunen Fettgewebes, energetische Substrate durch Entkopplung der mitochondrialen oxidativen Posphorylierung vollständig in Wärme umzusetzen und wird durch das sympathische Nervensystem vermittelt.[20] Dennoch ist die Bedeutung der Thermogenese für den menschlichen Energiehaushalt bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Klar ist, dass ein erwachsener Mensch sehr wenig braunes Fettgewebe aufweist.[83]

In Untersuchungen an Menschen kam es durch kurzzeitige Einnahme von Sibutramin bei Männern, aber nicht Frauen, zu einer dezenten Erhöhung des Nüchtern-Ruheenergieumsatzes.[12,13,14] Es muss allerdings angemerkt werden, dass nur übergewichtige Frauen untersucht wurden, im Gegensatz zu normalgewichtigen Männern. Bei adipösen Patienten ist durch verschiedene Mechanismen die Aktivität des sympathischen Nervensystems erhöht.[37,84] Möglicherweise bewirkt Sibutramin bei Patienten mit erhöhter Sympathikusaktivität eine zentral-nervöse, sympathische Hemmung, so dass es nicht zu einer Steigerung des Energieverbrauchs kommt.

Chronische Einnahme von Sibutramin reduziert dagegen bei männlichen und weiblichen adipösen Probanden nach Gewichtsreduktion die Abnahme des Energieverbrauchs, die durch Gewichtsreduktion ausgelöst wird.[85,1] Eine Ursache dafür könnte eine Zunahme der Tagesaktivität bei Patienten mit Sibutramin sein.[86]


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In unserer Untersuchung kam es unter akuter Sibutramin-Einnahme nur bei den männlichen Probanden und während des Kipptischversuchs zu einer Erhöhung des Energieverbrauchs mit Sibutramin. Vorangegangene Arbeiten deuten auf einen Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Energieverbrauchs unter Sibutramin und der Erhöhung der Herzfrequenz hin.[12] Durch den Kipptischversuch wurde eine besonders starke Zunahme der Herzfrequenz ausgelöst. Alle männlichen Probanden wiesen während des Kipptischversuchs mit Sibutramin eine höhere Herzfrequenz auf als mit Placebo. Bei einer von vier weiblichen Probandinnen stiegen die Herzfrequenz und der Energieverbrauch mit Sibutramin nicht an.

Passend dazu wurde durch die Senkung der Herzfrequenz mittels adrenerger Rezeptorenblockade die Zunahme des Energieverbrauchs während des Kipptischversuchs aufgehoben. Allerdings blockiert Metoprolol selbst sympathisch vermittelte Wirkungen auf den Stoffwechsel.


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5.2.  Einfluss der Beta-Adrenorezeptor Blockade

Wir untersuchten in dieser kontrollierten, randomisierten Studie, die Hypothese, dass die Blockade adrenerger Beta1-Rezeptoren die akuten kardiovaskulären Wirkungen von Sibutramin aufheben kann. Wir konnten beobachten, dass sich die durch Sibutramin ausgelöste Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdruck sowohl im Liegen als auch im Stehen mit 200mg Metoprolol aufheben lässt. Dies ist am ehesten der direkten Wirkung des Beta-Rezeptoren-Blockers zuzuschreiben. Weiterhin blieben tendenziell die Minderung des Blutdruckanstieges bei sympathischer Stimulation, und die Senkung der niedrigfrequenten spontanen Blutdruckschwankungen erhalten. Auch dies wird teilweise durch Metoprolol direkt bewirkt.

In einer vorangegangenen Untersuchung sind Herzfrequenz und Blutdruck im Liegen und Stehen während der simultanen Einnahme von Sibutramin und adrenergen Beta-Rezeptor-Blockern bestimmt worden.[87] Adipöse Patienten mit arterieller Hypertonie und mit unterschiedlichen adrenergen Beta-Blockern (vorwiegend Atenolol, einem relativ selektiven Beta1-Adrenorezeptor-Blocker) wurden zu einer Co-Medikation mit Sibutramin oder Placebo randomisiert. Nach einer Woche fand sich kein Unterschied in Blutdruck und Herzfrequenz im Liegen oder Stehen zwischen den Vergleichgruppen. Da in dieser Arbeit keine medikationsfreie Patientengruppe untersucht wurde, und teilweise zur Blutdruckkontrolle zusätzlich Hydrochlorothiazide verabreicht wurden, kann man sie nur unzureichend mit der vorliegenden Studie vergleichen.

Metoprolol schwächte in unserer Untersuchung die Erniedrigung der venösen Noradrenalin-Plasmakonzentration in Ruhe durch Sibutramin ab. Dies könnte auf die verminderte Plasma-Clearance von Noradrenalin unter Beta-Adrenorezeptor Blockade zurückzuführen sein.[88] Die Noradrenalin-Plasma-Clearance wird bestimmt durch die neuronale und extraneuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin, die durch Sibutramin gehemmt wurde, die Metabolisierung von Noradrenalin und durch das Herzzeitvolumen.[19] Weiterhin könnte Metoprolol auch Baroreflex-vermittelt zu einer Sympathikusaktivierung führen.[89]

Die Zunahme des Energieverbrauchs bei den männlichen Probanden während des Kipptischversuchs wurde durch die Kombination von Metoprolol und Sibutramin aufgehoben. Es muss berücksichtigt werden, dass Metoprolol selbst sympathisch vermittelte Wirkungen auf den Stoffwechsel hemmt. Allerdings könnte auch die negativ [Seite 62↓]chronotrope Wirkung der Beta1-Adrenorezeptor Blockade zur Abnahme des Energieverbrauchs beitragen.

5.2.1. Klinische Implikationen

Da Sibutramin einen zentral-nervös hemmenden Effekt auf das sympathische Nervensystem haben könnte, der über Alpha2-Adrenorezeptoren vermittelt wird, sollte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten vermieden werden, die an diesen Rezeptoren wirken. Adrenerge Alpha2-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. Yohimbin, sind in einigen Ländern, wie den USA, als diätetische Hilfsmittel frei verkäuflich.[90] Dies muss den Patienten mitgeteilt werden. Eine zentral-nervöse Hemmung der sympathischen Aktivität scheint zumindest teilweise dem peripher hervorgerufenen Anstieg des Blutdrucks entgegen zu wirken.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für arteriosklerotische Folgekrankheiten wie z.B. koronarer Herzerkrankung, Apoplex oder peripherer arterielle Verschlusskrankheit, aber auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz, sollte eine besonders exakte Evaluation der Wirkungen von Sibutramin erfolgen. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass ausgeprägte kardiovaskuläre Veränderungen durch Sibutramin erst im Stehen nachweisbar sind. Herzfrequenz und Blutdruck sollten deshalb im Liegen und Stehen gemessen werden.

Die Gabe eines Beta1-Adrenorezeptor-Blockers kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Sibutramin reduzieren. Die Befürchtung, dass durch Beta-Adrenorezeptor Blockade der gewichtsreduzierende Effekt der NET- und SERT-Hemmung verloren geht, trifft nicht vollständig zu.[87] Da Beta-Blocker selbst zu einer Gewichtszunahme von 1-2 Kg führen,[91] und, wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt wurde, die Zunahme des Energieverbrauchs mit Metoprolol reduziert wird, löst die trotzdem stattfindende Gewichtsreduktion wahrscheinlich die Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung aus. Die SERT-Hemmung wird für die Appetit-hemmende Wirkung von Sibutramin verantwortlich gemacht.[10,11,12,13,14]


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5.3. Diskussion der Methoden

5.3.1.  Studienprotokoll

Bei der vorliegenden Studie untersuchten wir die akuten kardiovaskulären und metabolischen Effekte von Sibutramin. Bei einem Dosierungsintervall von ungefähr einer Halbwertszeit wird eine stabile Konzentration von Sibutramin erst nach ungefähr vier Tagen erreicht. Trotzdem war die für unsere Untersuchungen gewählte Dosierung ausreichend, um teilweise erhebliche hämodynamische Wirkungen im Liegen und Stehen hervorzurufen. Aussagen über hämodynamische Effekte einer länger dauernden Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung können aus der vorliegenden Arbeit nicht getroffen werden. Adaptive Vorgänge, wie eine Änderung der Rezeptorzahl oder -empfindlichkeit[76] oder kompensatorische Anpassungen wie die Reduktion des Plasmavolumens könnten die Wirkungen abschwächen oder ganz aufheben.

Das autonome Nervensystem wird durch verschiedene Einflüsse, wie das Alter, Rauchen, Gewicht, Stress, und den Sexualhormonstatus moduliert.[92,93,38] Um interindividuelle Unterschiede zu umgehen, führten wir die Studie in einem Cross-Over Design durch. Es ist so im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe möglich, die Reaktion eines Individuums auf verschiedene Interventionen zu vergleichen.

Aus zeitlichen und finanziellen Gründen wurden unsere Probanden ambulant untersucht. Um die zuverlässige Einnahme der Studienmedikation zu überprüfen, verwendeten wir als groben Marker die DHPG-Konzentration im Plasma. DHPG war an den Studientagen mit Sibutramin bei allen Probanden erniedrigt. Die letzte Medikamenteneinnahme vor den Untersuchungen erfolgte jeweils in unserer Einrichtung.

5.3.2.  Blutdruckmessung

Die brachiale Blutdruckmessung erfolgte mit einem automatischen oszillometrischen Monitor (DINAMAP), der im Vergleich zu intraarterieller Blutdruckmessung den systolischen Blutdruck leicht unterschätzt und den diastolischen leicht überschätzt, bei gleichem mittleren Blutdruck.[94] Da geringe Blutdruckunterschiede zwischen linkem [Seite 64↓]und rechtem Arm vorkommen, erfolgten die Messungen jeweils an demselben Arm eines Probanden. Durch die automatisierte Blutdruckmessung konnten wir untersucherabhängige Differenzen in der Messung ausschließen.

Schnelle Blutdruckänderungen registrierte der photoplethysmographische Monitor Finapres mittels einer Fingermanschette. Damit kann für jeden Herzschlag der Blutdruck bestimmt werden.[95] Die Absolutwerte dieser Methode hängen jedoch u.a. von der relativen Lage der Messmanschette zur Herzhöhe ab und werden durch den Konstriktionsgrad der Gefäße im Bereich des Sensors beeinflusst.[96]Blutdruckänderungen erfasst der Monitor dagegen verlässlich.[97] In der vorliegenden Arbeit wurden die Absolutwerte des Fingerblutdrucks nur dort verwendet, wo wegen schneller Änderungen eine konventionelle Messung unmöglich war (Valsalva-Manöver, akute Blutdruckreaktionen während der Kipptischuntersuchung). Ferner wurde die Fingerblutdruckmanschette jeweils an demselben Finger eines Probanden in jeweils derselben Größe angelegt. Die optimale Manschettengröße (klein, mittel, groß) wurde vor jeder Untersuchung durch einen Vergleich des Finger- zum oszillometrisch gemessenen Blutdrucks ermittelt.

5.3.3.  Bestimmung der venösen Katecholamin-Konzentration

Das sympathische Nervensystem reagiert nicht als homogenes System. Es treten vielmehr unterschiedliche sympathische Aktivitätszustände an verschiedenen Organen auf.[98,99] Eine „gesamte sympathische Körperaktivität“ ist deshalb nicht messbar. Venöse Noradrenalin-Plasmakonzentrationen korrelieren aber gut mit der direkt neurographisch gemessenen sympathischen Muskelnervenaktivität,[100,101] wenn verschiedene Einschränkungen beachtet werden:

Der durch die Punktion einer Vene ausgelöste Schmerz bei einer Blutentnahme führt zu einer regionalen Erhöhung der Noradrenalinkonzentration.[102] Aus diesem Grund platzierten wir einen venösen Verweilkatheter in eine große Vene der Vossa cubitalis. Die Blutentnahme erfolgte dann mindestens eine halbe Stunde später ohne venöse Stauung. Verschiedene Substanzen, die in Nahrungsmitteln enthalten sind, wie Koffein, aber auch Nikotin haben einen Einfluss auf den Katecholaminmetabolismus.[103] Deshalb verpflichteten sich die Probanden dazu, jeweils zwei Tage vor jeder Untersuchung auf Kaffee, schwarzen Tee, Schokolade, Alkohol und das Rauchen zu verzichten.


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5.3.4.  Thorakale Impedanzkardiographie

Die Impedanzkardiographie ist die einfachste nichtinvasive Methode zur Bestimmung des kardialen Schlagvolumens. Sie wurde mit einer Korrelationen von r = 0.75 - r = 0.86 gegen das Goldstandardverfahren, die Thermodilution validiert[104,105] Die Absolutwerte der Schlagvolumina sind dabei weit weniger verlässlich, als die Änderungen der Schlagvolumina während einer Untersuchung.[54,104,105,106] Die Möglichkeit der kontinuierlichen Messung und die geringe Belastung für den Untersuchten gaben den Ausschlag, in der vorliegenden Arbeit ein impedanzkardiographisches Verfahren zur Messung hämodynamischer Parameter zu verwenden. Die zur Messung benötigten Klebeelektroden wurden jeweils an identischen Punkten der oberen (Fossa supraclavikularis am Übergang zum Hals) und unteren Thoraxapertur (Medioaxillarlinie in Höhe des Processus xiphoideus) befestigt.

5.3.5.  Kipptischversuch

Ein häufiger Kritikpunkt an Studien mit Kipptischuntersuchungen ist, dass die mehrfache Durchführung eines Kipptischversuchs bei ein und demselben Probanden durch das sogenannte „Kipptischtraining“ einen Einfluss auf das Ergebnis der Untersuchung hat. Bei Patienten mit neurokardiogenen Synkopen führt das körperliche Konditionieren durch orthostatische Belastungstests mit dem Kipptisch z.B. zu einer längeren Dauer bis zum Auftreten von Synkopen.[107] Um den Einfluss des Kipptischtrainings möglichst gering zu halten, führten wir die vorliegende Untersuchung in einem randomisierten Cross-Over Design durch.

5.3.6.  Indirekte Kalorimetrie

Eine indirekt kalorimetrische Messung mit einem halboffenen System ist momentan die einfachste Methode, Informationen über den Metabolismus von Lebewesen zu gewinnen. Der Energieverbrauch und der RQ können mit einem halboffenen System verlässlich bestimmt werden, solange sich die untersuchte Person in einem energetischen Gleichgewichtszustand („steady state“) befindet.[108,72] Gegen eine indirekte kalorimetrische Messung in einer Stoffwechselkammer oder eine direkte kalorimetrische Messung in einer thermischen Kammer, gab vor allem die sicherere Durchführung des Kipptischversuchs außerhalb eines geschlossenen Raumes den [Seite 66↓]Ausschlag, ein mobiles System zu verwenden. Die Messung des Energieverbrauchs mittels doppelt-markierten Wassers gilt als verlässlichste Methode für längerfristige metabolische Messungen.[108]

Bei der indirekt kalorimetrischen Messung werden die aufgenommene Sauerstoffmenge und die abgegebene Kohlendioxidmenge direkt zur Berechnung des Energieverbrauchs herangezogen. Damit Außenluft nur entlang eines Konzentrationsanalysators in die Haube eines halboffenen Systems einströmen kann, wird die Haube mit einer Plastikfolie gegenüber der Unterlage abgedichtet. Es ist allerdings nicht vollständig auszuschließen, dass Außenluft auch durch kleine Lecks unter die Haube dringt.

5.3.7.  Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität

Hochfrequente Indices der Herzfrequenzvariabilität (hf-rri), die im Bereich der Atmung liegen, werden mit Einschränkungen als parasympathisch vermittelt angesehen.[109] Sie wurden gegen das Goldstandardverfahren der Evaluation vagaler kardialer Stimulation, cholinerger-muskarinerger Rezeptor-Blockade mit anschließender Beta-Adrenorezeptor Blockade, validiert.[109]

Da die niedrigfrequenten Schwankungen der Herzfrequenz sowohl sympathischer als auch parasympathischer Steuerung unterliegen,[110] wurde der Quotient von lf/hf_rri als sympathovagale Balance postuliert. Zugrunde liegt innerhalb verschiedener Einschränkungen[111] die Annahme, dass ein reziprokes Verhältnis zwischen kardialer sympathischer und parasympathischer Aktivität besteht.[71,111]

Niedrigfrequente Oszillationen des Blutdrucks (lf_SBD, „Mayer Wellen“, Frequenz: 0,1 Hz) entstehen u.a. durch Modulation der sympathischen Nervenaktivität an der glatten Gefäßmuskulatur.[68,82,110] Allerdings scheinen auch andere Mechanismen, wie z.B. der Baroreflex, lf_SBD zu beeinflussen.[110] Infolgedessen wurde in der vorliegenden Arbeit darauf geachtet, dass sich die Probanden sowohl im Liegen als auch im Stehen in Ruhe befanden. Trotzdem ist ein Einfluss externer Blutdruckstimuli nicht vollständig auszuschließen.


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11.11.2004