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1.  Einleitung

1.1 Warum bedarf es eines neuen Verfahrens in der Bildgebung der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen?

Transferiert man international ermittelte Prävalenzraten rheumatischer Erkrankungen auf die Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland (BRD), erhält man eine Zahl von ca. 3.5 Millionen Menschen, die aufgrund einer chronisch-rheumatischen Erkrankung medizinische Betreuung benötigen. Ein Siebtel der Gesamtmorbidität in den Industriestaaten wird durch rheumatische Erkrankungen verursacht und 20 ‑ 25 % aller Konsultationen beim Hausarzt erfolgen wegen rheumatischer Beschwerden. So wurden 1999 in der BRD beispielsweise 1 189 836 Patienten wegen Krankheiten des Skeletts, der Muskeln und des Bindegewebes stationär behandelt, davon 44 007 wegen chronisch-entzündlicher Arthropathien mit der Rheumatoiden Arthritis (RA) als am häufigsten vertretenen Krankheit [Statistisches Bundesamt Wiesbaden /2002].

Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis bedeuten auf lange Sicht oftmals langfristige Hospitalisierung, Invalidität und eine herabgesetzte Lebenserwartung [Wallberg-Jonsson /1997]. Sowohl die immensen Kosten für Diagnostik und Therapie dieser Patienten, als auch die temporäre Arbeitsunfähigkeit und das frühzeitige Ausscheiden aus dem Erwerbsleben haben bedeutende volkswirtschaftliche Konsequenzen: So liegt der durchschnittliche Arbeitsausfall bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis im ersten Jahr nach Krankheitsbeginn bei etwa einem Drittel ihrer Arbeitszeit [Merkesdal /1998]. Nach 3-jähriger Krankheitsdauer ist nahezu jeder Dritte der werktätigen Patienten erwerbsunfähig, häufig mit der Folge einer Frühberentung [Mau /1997, Mau /1999].

Der Verlauf und die Prognose der Rheumatoiden Arthritis sind entscheidend von ihrer frühzeitigen Entdeckung und einem frühestmöglichen Therapiebeginn abhängig [Symmons /1998]. Die Gelenkdestruktion bei dieser Erkrankung wird durch einen entzündlichen Prozess unterhalten. Eine frühe, medikamentöse Entzündungseindämmung vermag die Progression der Knochenzerstörung aufzuhalten [Stenger /1998, Pincus /1999].

Die Diagnostik der RA stützt sich heute auf die klinische Untersuchung, auf die Analyse der Entzündungswerte im Blut und die bildgebenden Verfahren. Letztere sind Thema [Seite 2↓]dieser Arbeit, im Besonderen die Evaluation der neuen Synthetic-Aperture-Linking-Technik (SAL), die entzündliche Veränderungen im Gelenk mittels Streulichtanalyse misst. Die bereits etablierten Verfahren der bildgebenden Diagnostik, das Röntgen, die Sonographie und die Magnetresonanztomographie (MRT), decken jedes einen Großteil der diagnostischen Fragestellungen ab. Das Röntgen eignet sich besonders dafür die, für die RA pathognomonischen, Knochenerosionen darzustellen, die 70 % der Patienten nach einem Krankheitsverlauf von drei Jahren aufweisen [Heijde /1995]. Diese sind frühestens 6 Monate nach Auftreten der ersten Krankheitssymptome im Röntgenbild sichtbar. Da es aber ein therapeutisches Ziel ist, Erosionen, die das Resultat eines weit fortgeschrittenen entzündlichen Prozesses sind, zu verhindern, stellen die frühen Stadien der RA den Untersucher vor ein Problem: Die wuchernde Synovitis, die Ursache der Gelenkzerstörung, sollte sich in den bildgebenden Verfahren so darstellen, dass Rückschlüsse auf die Entzündungsaktivität und eine Beurteilung der Aggressivität der Erkrankung möglich sind. Dies ist einerseits im Hinblick auf eine frühzeitige Festlegung der Diagnose, andererseits zur Anpassung einer Therapie erforderlich. Etwa 84 % der RA-Patienten werden mit Medikamenten behandelt, deren gravierende Nebenwirkungen ein sorgfältiges Abwägen ihres Einsatzes und genaueste Abstimmung der Dosierung verlangen [Young /2000].

Sowohl die Magnetresonanztomographie als auch die Sonographie können Aufschluss über die Entzündungsaktivität geben, weil sie die Weichteilveränderungen im Gelenk sichtbar machen.

Die vom Institut der Laser- und Medizin-Technologie GmbH der Freien Universität Berlin (LMTB) entwickelte SAL-Technik soll in dieser Studie neben diese Verfahren gestellt werden, um aufzuzeigen, was sie als diagnostisches Werkzeug und im Bereich der Therapiekontrolle leistet. Bisher sind weder Röntgen, noch MRT oder Sonographie in die Remissionskriterien der ACR (American College of Rheumatology) von 1981 integriert [Pinals /1981]. Da sich das Streulicht mit verminderter Hämoperfusion und Reduktion von Entzündungszellen in der Synovia verändert, wäre es möglich, dass die Wirkung eines Medikaments unmittelbar kontrollierbar würde. Bewährt sich das SAL-Verfahren als Mittel zur Beurteilung entzündlich-rheumatischer Veränderungen im Gelenk, könnte es aufgrund seiner einfachen Handhabung und seiner im Vergleich geringen Anschaffungskosten als Screeningmethode in der rheumatologisch orientierten Praxis eingesetzt werden.


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1.2  Die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

1.2.1 Die Rheumatoide Arthritis

Die Rheumatoide Arthritis (Synonym: chronische Polyarthritis) ist mit einer Prävalenz von 0.3 ‑ 1.0 % die häufigste entzündlich-systemische Bindegewebserkrankung [Cimmino /1998]. Sie manifestiert sich in erster Linie an der Synovialmembran der Gelenke, daneben können Schleimbeutel, Sehnenscheiden, Gefäße, Augen sowie seröse Häute und innere Organe betroffen sein. Ihr chronischer, meist schubweiser Verlauf führt im Spätstadium zu schweren Gelenkdestruktionen, Deformierungen und Ankylosen (Gelenkversteifungen) und damit häufig zur Invalidität. Frauen sind im Vergleich zu Männern im Verhältnis 3 : 1 betroffen; das Hauptmanifestationsalter der Autoimmunerkrankung liegt zwischen dem 35. ‑ 45. Lebensjahr.

Ungeklärt ist bisher die genaue Immunpathogenese: Eine genetische Disposition wurde für Träger von HLA-Antigenen festgestellt, die eine bestimmte Aminosäuresequenz, das sogenannte Shared Epitope aufweisen [Reveille /1996]; so sind beispielsweise 70 ‑ 75 % der Patienten mit seropositiver RA positiv bezüglich des Merkmals HLA-DR 4.

Anhand von bei RA-Patienten gefundenen Antikörpermustern hat man Autoantigene (Kollagen II, Sa, Filaggrin) und Xenoantigene (DNA-J des Epstein-Barr-Virus; Heat-shock-Proteine bakteriellen, viralen oder parasitären Ursprungs) definiert, die eine multifaktorielle Genese nahelegen. Es wird angenommen, dass eine trauma- oder infektionsbedingte abnorme Antigenpräsentation eine Transformation synovialer Fibroblasten triggert. Eine Produktion von anti-apoptotischen Signalmolekülen und vermehrte Expression von Protoonkogenen verlängert die Lebensdauer der RA-Fibroblasten und induziert eine massive Hyperplasie der Deckzellschicht. Zusammen mit ins Gelenk eingewanderten Makrophagen und T-Zellen bilden die synovialen Fibroblasten ein parakrines, sich selbst stimulierendes Netzwerk. Sezerniert werden Adhäsionsmoleküle, die das Anbinden an die Knorpelmatrix ermöglichen, Metalloproteinasen und Kathepsine, die sie degradieren und Zytokine wie IL-1 und TNF-alpha. Zusammen mit endogenen Antigenen, die mit den von B-Zellen produzierten Antikörpern reagieren und durch Gewebszerstörung freigesetzten Zytokinen, entfachen und unterhalten sie eine Entzündung der Synovialis, deren Übergreifen auf Knorpel und Knochen eineallmähliche Zerstörung der Gelenkflächen [Seite 4↓]nach sich zieht.

Typisch für die RA im Frühstadium ist neben unspezifischen Allgemeinsymptomen der symmetrische Befall der Finger-, Hand- und Zehengelenke mit Druckschmerzhaftigkeit, Schwellung der Gelenkkapsel und Sehnenscheide sowie Morgensteifigkeit. Im Verlauf können alle Gelenke involviert werden, daneben sind Rheumaknoten, Gefäßentzündungen und Herz-, Lungen-, Nieren- und Augenmanifestationen als extraartikuläre Komplikationen möglich.

Die Diagnostik der RA ruht neben der ausführlichen Anamneseerhebung und dem klinischen Untersuchungsbefund auf drei Säulen: der Klinik, der Laboranalyse und den bildgebenden Verfahren; sie orientiert sich an den revidierten Kriterien des American College of Rheumatology (s. Tab. A). Klinisch sind Morgensteifigkeit und Arthritis über einen Zeitraum von 6 Wochen maßgeblich. Serologisch wegweisend sind Rheumafaktoren (RF), die im Verlauf eines Erkrankungsjahres bei 70 ‑ 80 % der Patienten zu finden sind. Antinukleäre Antikörper, Anämie, Leukozytose und Granulozytose, sowie erhöhte Entzündungsparameter (Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein) sind weitere Hinweise, die sowohl zur Diagnostik als auch zur nachfolgenden Beurteilung der Aktivität herangezogen werden können.


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Zum Zeitpunkt der gesicherten Diagnose wird mit einer multimodalen Therapie, bestehend aus Krankengymnastik, Ergotherapie, physikalischen Anwendungen und in erster Linie der medikamentösen, systemischen Therapie begonnen. Ziel ist die Patienten zu einer kompletten Remission zu führen. Die Tendenz geht heute in Richtung einer aggressiven Frühbehandlung, das heißt frühestmöglicher Einsatz einer hochdosierten Basistherapie, um irreparable Knochenschäden möglichst nicht entstehen zu lassen [Irvine /1999, St.Clair /2002]. Zu den Basistherapeutika gehören Zytostatika (Methotrexat), Immunsuppressiva (Cyclosporin, Azathioprin, Leflunomid), Antimalaria-Medikamente (Hydroxychloroquin) und andere immunmodulatorische Substanzen (Goldverbindungen). Sie werden der Krankheitsaktivität angepasst und greifen in die Abläufe des Immunsystems über noch ungeklärte Mechanismen ein. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen erfordern alle Remissionsinduktoren regelmäßige Kontrolluntersuchungen und oftmals bei ungenügender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit den Wechsel zu einem anderen Präparat. Bei aggressiven Verläufen werden die erst kürzlich zugelassenen TNF-alpha-Antagonisten als Monotherapie (Etanercept) [Genovese /2002] oder in Kombination mit MTX (Infliximab) empfohlen. Sie sind in der Lage das Fortschreiten der Erosionen bei einem erheblichen Teil der Patienten zum Stillstand zu bringen [Jones /2003, Bankhurst /1999, Weinblatt /1999], haben aber allergische Reaktionen, Antikörperentwicklung und eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen als mögliche unerwünschte Folgen [Bell /2000].

Kombiniert werden die Basistherapeutika mit Glucocorticoiden, die zur schnellen symptomatischen Besserung eingesetzt werden, aber, wie in neueren Studien belegt ist, auch die radiologische Progression hemmen [Wassenberg /1999]. Der zusätzliche Einsatz Nichtsteoridaler Antirheumatika (z.B. Ibuprofen, bzw. selektiver Cyclooxygenase-II-hemmer) bewirkt neben seinem analgetischen Effekt auch eine Entzündungshemmung. Zur lokalen Behandlung stehen zusätzlich corticoidhaltige Gelenkinjektionen, die operative Entfernung der Gelenkmembran und das Einbringen radioaktiver Substanzen zur Eindämmung der wuchernden Synovialis zur Verfügung.

Differentialdiagnosen zur RA

Das Frühstadium einer Rheumatoiden Arthritis ist von anderen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises schwer abzugrenzen: Morgensteifigkeit, Kraftlosigkeit der Hände und symmetrische Polyarthritis kleiner Gelenke können auch Symptome [Seite 6↓]einer Kollagenose, einer seronegativen Spondylarthritis oder einer aktivierten Arthrose sein. Die Diagnose RA im Frühstadium ist daher meist eine Ausschlußdiagnose. In dieser Studie war die Entzündung des proximalen Interphalangealgelenks das ausschlaggebende Kriterium für eine Untersuchung mit dem SAL-Verfahren, daher sind auch Patienten mit Spondylarthropathien wie der Psoriasisarthritis oder Arthritiden noch unklarer Genese aufgenommen worden. Auf diese Krankheitsbilder des rheumatischen Formenkreises wird im Folgenden kurz eingegangen.

1.2.2 Spondylarthropathien am Beispiel der Psoriasisarthritis (PsA)

1 ‑ 2 % der Bevölkerung leiden an der Hauterkrankung Psoriasis (Synonym: Schuppenflechte), bei 10 ‑ 20 % von ihnen entwickeln sich Gelenkmanifestationen. Erkrankungsmaxima liegen zwischen dem 15. ‑ 30. Lebensjahr und um das 55. Lebensjahr ohne Bevorzugung eines Geschlechts.

Es werden fünf Befallsmuster unterschieden, wobei die asymmetrische Oligoarthritis das häufigste Erscheinungsbild ist, gefolgt von der symmetrischen Polyarthritis. Typisch ist neben runden, schuppenden Plaques der Haut und Nagelveränderungen (Tüpfelung, Querfurchen, weiße Flecken) der transversale oder strahlenartige Befall der Hände und Füße mit Bevorzugung der Fingermittel- und Fingerendgelenke (PIP und DIP). Es treten Enthesiopathien (schmerzhafte Entzündungen der Sehnenansätze) und Synchondrosen (Verknöcherung von bindegewebigen Gelenkverbindungen) auf. Das Sacroiliakalgelenk und die Wirbelkörper, ebenso wie das Klaviculargelenk sind häufig von der Entzündung betroffen.

Für die Diagnostik ist das klinische Bild ausschlaggebend; darüberhinaus gibt das Röntgenbild Hinweise, wenn Bindegewebsschwellungen, Erosionen oder für die PsA typische Proliferationen neben Erosionen des Knochen vorliegen.

Die Therapie gestaltet sich ähnlich wie bei der RA: Eingesetzt werden Nichtsteroidale Antiphlogistika und dem Krankheitsverlauf angepaßte Basistherapeutika. Steroide sind meist ohne Nutzen für die Gelenksymptomatik. Insgesamt verursacht die PsA in 30 % ihrer Verläufe bleibende Behinderungen, bei 5 % kommt es zu schweren Deformationen. Milde, subklinisch verlaufende Formen sind ebenso möglich.


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1.2.3  Kollagenosen am Beispiel des systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Kollagenosen sind chronisch-entzündliche Erkrankungen des Gefäß- und Bindegewebsapparats, denen ein Autoimmunprozess zugrunde liegt. Zu ihnen zählen neben dem systemischen Lupus erythematodes, die Sklerodermie, das Sjögren-Syndrom und Mischkollagenosen, wo Patienten Symptome der unterschiedlichen Kollagenosen zeigen. Im Anfangsstadium der Erkrankungen ist eine sichere Zuordnung der Symptome zu einer Diagnose häufig nicht möglich. Unter Undifferentiated Connective Tissue Disease ( = UCTD / = undifferenzierte Kollagenose) werden daher Patienten geführt, deren endgültige Diagnose noch nicht feststeht. Der systemische Lupus erythematodes ist die häufigste Kollagenose. Neben den Gelenken können auch die Haut, Niere, seröse Häute, das zentrale Nervensystem oder das Blut betroffen sein. Zwischen dem 15. und dem 65. Lebensjahr erkranken Frauen 6 ‑ 10 mal häufiger als Männer in diesem Lebensabschnitt. Der Krankheitsauslöser ist unbekannt, im Krankheitsverlauf kommt es zu Immunkomplexablagerungen, die Organschäden bedingen. Steht eine symmetrische Polyarthritis der Fingergelenke am Beginn der Erkrankung, fällt eine Abgrenzung gegenüber der Rheumatoiden Arthritis schwer. Der Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) und das Fehlen von Erosionen im Röntgenbild weisen zwar auf einen Lupus hin, schließen aber eine RA nicht aus. Auch Rheumafaktoren sind beim SLE gelegentlich vorhanden. Ein weiterer Hinweis auf tiefgreifende immunologische Veränderung sind die pathognomonischen ds-DNS-Antikörper und das Muster des Organbefalls. Die Therapie des akuten Schubes besteht im Einsatz von Kortikoiden, während in der Langzeittherapie mit Immunsuppressiva und Antimalariamedikamenten behandelt wird.

1.3 Bildgebende Verfahren in der Diagnostik

1.3.1 Röntgen

Besteht der Verdacht auf Vorliegen einer Rheumatoiden Arthritis, gehören neben der klinischen Untersuchung und der Analyse der Laborparameter Röntgenaufnahmen der Hände und Füße zur Basisdiagnostik. Radiologische Veränderungen sind eines der sieben 1987 aufgestellten Klassifikationskriterien des ACR. Jährliche, bei aggressivem Verlauf auch halbjährliche Kontrolluntersuchungen werden zur Verlaufsbeobachtung angeraten. Damit stellt das Röntgen noch immer das gebräuchlichste und am [Seite 8↓]häufigsten eingesetzte Verfahren dar, den Standard der Detektion und Quantifizierung der Gelenkdestruktion. Es ist kostengünstig, leicht zugänglich und ermöglicht eine permanente Dokumentation.

Zu den frühen Veränderungen zählen die spindelförmige Weichteilschwellung um das Gelenk und die gelenknahe Demineralisation, einem aus erhöhter Zytokinausschüttung mit gesteigerter Osteoblasten- und -klastenaktivität resultierenden Knochenumbauphänomen. Beide sind nicht spezifisch für die RA und spiegeln die Entzündungsaktivität nur ungenügend durch die artikuläre Volumenvermehrung und Dichteanhebung oder -abschwächung wieder. Intraartikuläre Strukturen, das entzündete Synovialgewebe oder Knorpel entziehen sich der direkten Beurteilung [Lingg /1996]. Bei 70 % der RA- Patienten treten schon im ersten Jahr nach der Diagnose Erosionen auf [Heijde /1995] und die Progression ist in den ersten zwei Jahren weit größer als in den darauffolgenden [Fex /1996]. Da es Therapieziel ist, Erosionen zu vermeiden, ist das konventionelle Röntgen für den sensiblen Zeitraum von Beginn der Erkrankung bis zum Auftreten der ersten erosiven Veränderungen weniger geeignet. Kleine Erosionen, die sich in der Magnetresonanztomographie darstellen, werden zum Teil vom Röntgen nicht erfasst [Alasaarela /1998, Backhaus /1999].

Im Röntgenkontrast bilden sich aufgrund ihrer Dichte vornehmlich die knöchernen Gelenkstrukturen ab, daher eignen sich Röntgenaufnahmen in erster Linie zur Beurteilung der späteren Stadien der RA, wenn das aggressive Einwachsen der synovialen Fibroblasten den Knorpel soweit zerstört hat, dass der Knochen angegriffen wird.

Gelenkkonturunregelmäßigkeiten und Erosionen der „bare areas“ sind frühe Zeichen der eigentlichen Knochendestruktion; subchondrale Erosionen, Usuren (sogenannte Direktzeichen), Gelenkspaltverschmälerung, diffuse Osteoporose und schließlich Subluxationen und Ankylosen sind die Spätfolgen, die das Röntgenbild als Summe des abgelaufenen Prozesses wiedergibt. Ausgewertet werden die Veränderungen mittels verschiedener semiquantitativer Scoring-Methoden, die zum Beispiel Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung zählen [Sharp /1985] oder die Anzahl der erosiven Spätschäden anhand radiologischer Referenzbilder einordnen [Larsen /1977]. Das ermöglicht eine serielle Dokumentation und Evaluation des Krankheitsverlaufs und durch Vergleich ein Abschätzen der Prognose. Frühes Auftreten von Erosionen im [Seite 9↓]Röntgenbild lässt auf einen aggressiven Verlauf schließen, außerdem korreliert die Gelenkzerstörung mit dem Verlauf des CRP, allerdings erst mit einer zeitlichen Verzögerung von 6 ‑ 12 Monaten [Leeuwen /1993]. Als nachteilig hat sich erwiesen, dass die Scores keinerlei Aussage über die aktuelle Krankheitsaktivität oder Funktion der Gelenke enthalten. Heilungsphänomene werden vernachlässigt, auch wenn der geübte Betrachter zwischen floriden, heilenden und geheilten Erosionen differenzieren kann. Das schränkt die Einsatzfähigkeit des Röntgens zur Bewertung von Therapieeffekten erheblich ein [Sharp /2000].

1.3.2 Sonographie

Die Sonographie (Synonym: Ultraschall / US) ist in der Diagnostik der Rheumatoiden Arthritis ein ergänzendes Verfahren und eignet sich besonders zur Darstellung von Weichteilveränderungen [Fornage /1989]. Eingesetzt wird sie derzeit vornehmlich zur Beurteilung großer Gelenke. Zu den häufigsten Fragestellungen gehören die Synovitis und der Gelenkerguss, also das entzündliche Substrat im Gelenkbinnenraum einschließlich des RA-Synoviums, die mittels Ultraschall sicher zu beantworten sind [Sell /1993, Lund /1995, Kellner /1993]. Usuren, Erosionen und Riesenzysten am Knochen sind weitere Befunde im Ultraschallbild. Sie gehören allerdings noch nicht zu den primären Untersuchungsindikationen.

An den Finger- und Handgelenken ist der Einsatz der Sonographie aufgrund des hohen Zeitaufwands der Untersuchung noch nicht sonderlich verbreitet, auch wenn hoch auflösende Schallköpfe mittlerweile eine gute Bildqualität liefern. Schallköpfe mit einer Frequenz von mindestens 7.5 MHz und eine Vorlaufstrecke sind für eine gute Beurteilbarkeit der Weichteilveränderungen Bedingung [Milbradt /1990]. Hiermit können beispielsweise die Streck- und Beugesehnen der Finger, vor allem wenn typisch rheumatische Veränderungen wie Tenosynovitis vorliegen gut beurteilt werden, da sich die Sehne im Bereich des Ergusses gestochen scharf gegen die umgebende Flüssigkeit abhebt [Grassi /1995, Olivieri /1996]. Bei Einsatz von höher frequenten Schallsonden (12-15°MHz) kann auf den Einsatz einer Vorlaufstrecke verzichtet werden.

Die Vorteile der Sonographie gegenüber anderen bildgebenden Verfahren sind eine breite Verfügbarkeit mit der Option der „bed-side“-Untersuchung und ein verhältnismäßig geringer Kostenaufwand. Als nichtinvasives, nebenwirkungsarmes [Seite 10↓]Verfahren spricht nichts gegen eine häufige Anwendung zur Einordnung der Entzündungsaktivität und zur Verlaufsbeobachtung. Der Hauptvorteil liegt allerdings in der Möglichkeit der dynamischen Untersuchung, die unmittelbar Aufschluss über funktionelle Aspekte des Gelenks gewähren kann. Weichteilveränderungen sind sonographisch zuverlässig zu beurteilen und erreichen etwa eine der klinischen Untersuchung vergleichbare Treffsicherheit [Sell /1992]. Selbst bei klinisch inapparenter Entzündung sind mit 10 ‑ 13 MHz Schallköpfen synovitische Veränderungen sichtbar. Damit eignet sich die Ultraschalltechnik zur Objektivierung der Arthritis vor Auftreten direkter Zeichen, wenn bei klinisch unklarer RA das Röntgenbild noch keine Veränderung zeigt. Ein daraus resultierender Nachteil ist aber, dass die dargestellten Weichteilveränderungen unspezifisch und nicht pathognomonisch für die Rheumatoide Arthritis sind. Außerdem gestaltet sich die Differenzierung zwischen Exsudation, synovialer Proliferation und Fibrinbildung problematisch [Lund /1995]. Artefakte durch akustische Faseranisotropie und Bildung von Schallschatten erschweren die Beurteilung von Kapselbandapparat und zentralen Knorpelabschnitten. Inzwischen wird die Sonographie auch zur Beurteilung von Knochendefekten herangezogen: Selbst Stellen vermehrter Knochenresorption und kleine Erosionen stellen sich frühzeitiger dar als im Röntgenbild [Backhaus /1999, Grassi /2001]. Oberflächlich liegende Erosionen werden dabei eher detektiert als Erosionen in tieferen Schichten [Backhaus /2002].

Als Weiterentwicklung der Ultraschalltechnik ist die 3D-Sonographie erwähnenswert. Bei der Einsicht in den Gelenkbinnenraum ist sie aussagekräftiger, zum Beispiel kann zwischen Erguss und proliferativer Synovitis differenziert werden, bisher aber nur bei insgesamt schlechterer Bildqualität [Kellner /1994]. Die Dopplersonographie ermöglicht es die paraartikuläre Hyperämie der frühen Entzündungsphase darzustellen und daraus auf die Aktivität des Synoviums und die Größe des Gelenkbinnenraums zu schließen [Qvistgaard /2001].

1.3.3 Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Magnetresonanztomographie basiert darauf, dass Protonen im Gewebe durch ein Magnetfeld gleich polarisiert werden, dann elektromagnetische Wellen definierter Frequenz absorbieren und bei der Rückkehr in ihre ursprüngliche Ausrichtung messbare elektromagnetische Signale aussenden. Das Verfahren bietet eine hohe [Seite 11↓]Ortsauflösung, einen sehr guten Weichteilkontrast und eine multiplanare Darstellung in beliebigen Bildebenen. Trotzdem war der Wert des Einsatzes an kleinen Gelenken zunächst umstritten. Bei der Beurteilung der zahlreichen Strukturen auf kleinstem Raum bereitete die richtige Schichtung Schwierigkeiten. Ein geringer Schichtabstand von 0.5 ‑ 1.0 mm erwies sich als notwendig, um das Volumen der Synovialis genau eruieren zu können [Ostergaard /1996].

Die Magnetresonanztomographie ist in der Diagnostik der RA ein Ergänzungsverfahren und speziellen Fragestellungen vorbehalten, zum Beispiel der Synovitis bei der frühen RA [Foley-Nolan /1991, Jorgensen /1993, Viermetz /1992]. Nach i.v.-Injektion eines paramagnetischen Kontrastmittels, zum Beispiel Gadolinium-DTPA, stellen sich die entzündlichen Veränderungen des periartikulären Weichteilgewebes dar. Das Kontrastmittel reichert sich in den synovitischen Proliferationen schneller an als im Erguss und ermöglicht somit eine Differenzierung. Sogar zwischen aktivem, hypervaskularisiertem und inaktivem, fibrösem Pannus kann unterschieden werden, da das Kontrastmittelenhancement mit der synovialen Vaskularisierung korreliert [König /1990, Jevtic /1996]. An Probanden, deren Hände noch keine röntgenologischen Direktzeichen zeigten, wurde nachgewiesen, dass die Kernspintomographie mit größerer Sensitivität als die klinische Untersuchung Frühzeichen der RA wiedergibt [Goupille /2001, Sugimoto /2000]. Sowohl die Signalintensität des Enhancements als auch die Quantifizierung des Synovialisvolumens lassen Rückschlüsse auf die Krankheitsaktivität zu und gehen mit der klinischen Symptomatik parallel [Polisson /1995, Bacon /1991]. Daher wäre die Magnetresonanztomographie prinzipiell dazu geeignet eine Remission zu definieren und therapeutische Effekte anzunähern [Lee /1997].

Was die Darstellung von knöchernen Veränderungen betrifft, deckt sie eher die frühen, kleineren Erosionen und Zysten ab. Im Vergleich zum Röntgen werden mehr Erosionen entdeckt [Backhaus /1999, Klarlund /2000], größere Erosionen können aber auf dem Röntgenbild besser beurteilt werden [Corvetta /1992]. Verglichen mit der Sonographie können tiefliegende Erosionen im MRT besser gesehen werden [Backhaus /2002]. Bei RA-Patienten wurde festgestellt, dass die meisten Erosionen Kontrastmittel anreichern, was bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen nicht der Fall war [Tonolli-Serabian /1996]. Trotzdem gestaltet sich die Differenzierung zwischen den verschiedenen Chronic Inflammatory Joint Diseases (CIJD) allein durch die MRT als [Seite 12↓]schwierig.

Den hier genannten Vorzügen der Magnetresonanztomographie steht als gravierender Nachteil vor allem die mangelnde Langzeiterfahrung gegenüber. Obwohl sie für die Cervikalarthritis und die Arthritis der Sakroiliakalgelenke inzwischen ein etabliertes Verfahren darstellt, ist für die Fingergelenke zum Beispiel noch nicht hinreichend bewiesen, ob mit der großen Sensitivität bei der Detektion von Erosionen auch eine hohe Spezifität einhergeht. Die Untersuchung ist relativ aufwendig und zeitintensiv. Da noch nicht viel kleinere Spulen, die eine isolierte Untersuchung der Hände ermöglichen, zur Verfügung stehen, wird dem oftmals bewegungseingeschränkten Patienten das Stillliegen in der Röhre zugemutet. Der erhebliche Kostenaufwand schließt die MRT als diagnostisches Screeningverfahren für die tägliche Praxis derzeit aus und bleibt zur Zeit noch besonderen Fragestellungen vorbehalten.

1.4 Das Prinzip des Synthetic Aperture Linking

SAL ist die Abkürzung für Synthetic Aperture Linking und steht für ein bildgebendes, diaphanoskopisches Verfahren, das auf Wechselwirkungen von Licht und biologischem Gewebe basiert. Passiert ein Lichtstrahl ein System, das sich aus verschiedenen Zell- und Gewebeschichten zusammensetzt, unterliegt er den physikalischen Phänomenen Streuung und Absorption. Streuung setzt sich aus den optischen Phänomenen der Brechung, Interferenz und Reflexion zusammen und bewirkt eine Umleitung der Photonen, zum Beispiel an Membranen, Zellkernen, Mitochondrien etc. [Anderson /1981]. Pathologische Vorgänge, wie die Synovitis bei der RA, führen zu einer Änderung der Streueigenschaften des Gewebes im Gelenk. Als Ursache dafür wird einerseits die massive Leukozytenproliferation, die zu einer Trübung der Synovialis führt, andererseits aber auch die Zellvermehrung des wuchernden Pannus und die damit einhergehende Gelenkspaltverschmälerung vermutet. SAL ist ein cw-Verfahren (continues waves), das bedeutet, dass kontinuierlich strahlendes Licht einer festgelegten Wellenlänge das Gelenk von oben her trifft und das austretende, gestreute Abbild gemessen wird. Die Entzündungsvorgänge in Gelenkkapsel und Synovia bedingen eine Abweichung der Lichtausbreitung und damit eine messbare Veränderung des gestreuten Abbildes.


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1.4.1  Diaphanoskopische Verfahren

Diaphanoskopie (gr.: diaphanes = durchscheinend) ist der Fachbegriff für die Durchleuchtung des Körpers mittels Licht und wurde schon im 18. Jahrhundert als diagnostisches Verfahren eingesetzt. So wurde beispielsweise um einen Hydrocephalus bei Kindern zu diagnostizieren eine brennende Kerze hinter den Kopf gehalten oder der Kopf vor der Sonne betrachtet: die transmittierte Intensitätsverteilung des Lichts gab Aufschluss, ob Flüssigkeitsansammlung, Luft oder Gewebe Ursache der Kopfvergrößerung waren [Valentini/1740, Bright /1831]. Mit Hilfe eines Spiegels und einer starken Lichtquelle, die von außen auf den Hals gerichtet war, wurde auch der Kehlkopf sichtbar gemacht, außerdem nutzte man die Diaphanoskopie zu Darstellung der Nasennebenhöhlen und des Skrotums [Feldmann /1998]. Obwohl sie etwa ein halbes Jahrhundert lang ein weitverbreitetes diagnostisches Verfahren war, geriet sie dann in Vergessenheit, vor allem weil sich die parallel entwickelnde Röntgen- und Ultraschalltechnik als überlegen erwies. Hier gewonnene Informationen waren morphologisch genauer und zudem dokumentierbar.

1.4.2 Diaphanoskopie heute

In den achtziger Jahren ebneten neue Erkenntnisse über die Lichtausbreitung in biologischem Gewebe und eine verbesserte Messtechnik den Weg, diaphanoskopische Verfahren als kostengünstige und nebenwirkungsfreie Alternative weiterzuentwickeln. In der Augenheilkunde wird heute die diasklerale Augendurchleuchtung eingesetzt, um Verschattungen aufgrund einer Blutung oder eines soliden, pigmentierten Tumors darzustellen [Burk /1996]. In der Hals-Nasen-Ohrenkunde werden mittels Durchleuchtung durch den Mund Verschattungen der Sinus maxillaris sichtbar gemacht, und auch in der Urologie kommt die Durchleuchtung des Skrotums nach wie vor zum Einsatz.

Ein entscheidender Schritt für die Entwicklung des SAL-Verfahrens war die Neubewertung der Gewebestreuung, die vorher als Störfaktor betrachtet, während die Absorption als Träger morphologischer Information ausgewertet wurde. Man entdeckte, dass in einem Wellenlängenbereich von 700 ‑ 1100 nm die Absorption der Hauptabsorber Wasser und Hämoglobin nur gering zum Tragen kommt und ein stärkeres Transmissionssignal zur Verfügung steht. Also dringt das Licht besonders [Seite 14↓]leicht durch das Gewebe und es kommt mehr Information auf der Seite der Auswertung an [Cartwright /1930]. In diesem Wellenlängenbereich reagieren die Streueigenschaften besonders sensitiv auf Dichteveränderungen, die charakteristisch für einen pathologischen Prozess sein können [Beuthan /1992].

1.4.3 Laser-Messverfahren nach PRAPAVAT

Inwieweit das Frühstadium der Rheumatoiden Arthritis die optischen Eigenschaften an kleinen Fingergelenken verändert, war 1996 Schwerpunkt der Forschung der Arbeitsgruppe um Prapavat vom Institut der Laser- und Medizin-Technologie GmbH der Freien Universität Berlin. Zunächst wurden Absorptions- und Streueigenschaften von Knochen, Knorpel, Synovia und Kapselgewebe in gesundem und krankem Zustand untersucht und festgestellt, dass eine frühe RA in der Gelenkkapsel die größte Änderung des spektralen Verlaufs hervorruft: Der Absorptionskoeffizient erhöht sich um maximal 65 %, der reduzierte Streukoeffizient um ca. 100 % bei einem geeigneten Wellenlängenbereich von 630 bis 700 nm [Prapavat /1997a]. Um die Zustände gesund und pathologisch in den früh-entzündlichen Stadien simulieren zu können, wurde ein Fingergelenkmodell (proximales Interphalangealgelenk) mit den veränderbaren Komponenten Haut, Kapsel und Synovia konstruiert. Am Modell und darauffolgend auch in einer Patientenstudie in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité Berlin entstanden die ersten Streulichtbilder. Die Information über den Entzündungsstand wird aus der örtlichen Streulichtverteilung extrahiert.

Die Streulichtmessung wird als nichtparametrisches Ortsfunktionsmodell dargestellt, dabei weicht die Form der Verteilungsfunktion eines entzündeten Gelenks aufgrund von veränderten Photonenwegen von der Parabelfunktion des gesunden Gelenks ab. Diese Differenzen im Verlauf der Verteilungskurve lassen sich mittels diverser Parameter berechnen.


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Abb. 1: Streulichtverteilungsparabel (rot-gestrichelt = RA; blau = gesund) [Quelle: LMTB]

Die bei der Simulation am Gelenkphantom gewonnenen Kennwertveränderungen bei 675 nm Wellenlänge wurden überprüft, ob sie durch biologische Varianz oder den pathologischen Entzündungsprozess bedingt waren. Pathologisch verursachte Kennwertabweichungen, die in der Patientenstudie regelhaft auftraten, determinieren die Merkmalsvektoren der frühzeitigen Diagnostik.

Im Einzelnen sind folgende Parameter unter der Voraussetzung x = 0, d.h. optimale [Seite 16↓]Durchleuchtung des Gelenkspalts, für die Diagnostik der RA ausschlaggebend:

1.4.4 Verwandte Methoden

Das SAL-Verfahren ist eine zeitintegrale Messung, das heißt alle ankommenden, gestreuten Photonen werden bei der Auswertung berücksichtigt. Im Gegensatz dazu stehen die zeitaufgelösten und intensitätsmodulierten Verfahren: Zeitaufgelöste Verfahren basieren auf Absorptionsänderungen im Gewebe und evaluieren nur die zuerst ankommenden Photonen, die kaum gestreut wurden und damit mehr Information über die Morphologie des durchleuchteten Gewebes liefern. Die sogenannte optische Tomographie kann Daten über die Struktur eines geschichteten, streuenden Mediums gewinnen. Dazu gehören beispielsweise die diffuse optische Tomographie (DOT) und die Optical Coherent Tomography (OCT). Bei der DOT wird anhand von Lichtschwächungwerten ein Volumenbild des Gewebes rekonstruiert, neben strukturellen Bildern liefert sie auch Informationen über Blutfluss, -volumen und Sauerstoffsättigung. Wichtige Einsatzgebiete sind daher die Diagnostik von Brustkrebs und Untersuchungen der Blutversorgung des Gehirns [Boas /2001, Ntziachristos /2001]. Bei der OCT wird die Laufzeitverzögerung eines niedrig kohärenten Diodenlaserstrahls zu einem Referenzstrahl in Beziehung gesetzt, um auf die Tiefe der [Seite 17↓]reflektierenden Gewebeschicht zu schließen. So dient sie in der Dermatologie beispielweise dazu die Tiefenausdehnung von Tumoren festzustellen. In der Augenheilkunde wird sie eingesetzt, um ein zweidimensionales Schnittbild der Netzhaut zu erstellen. Ein weiteres Verfahren, die Scanning-Laser Ophtalmoskopie nutzt von der Netzhaut reflektiertes Licht eines Infrarotlasers zur Darstellung des Augenhintergrundes. Anders als beim SAL-Verfahren wird hier versucht die Streuung möglichst gering zu halten, um die Morphologie des Abbildes so wenig wie möglich zu verzerren [Collins /1997].

Bei den intensitätsmodulierten Verfahren wird das Anregungslicht kontinuierlich in seiner Intensität verändert und dadurch in der durchleuchteten Struktur eine Photonen-Dichte-Welle erzeugt, deren Amplitude und Phasenverschiebung berechnet werden.


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07.05.2004