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3.  Patienten und Methoden

3.1 Die Patienten: Auswahlkriterien und Gruppenaufteilung

Im Zeitraum von Januar bis Juli 1998 wurden 142 Patienten der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité Berlin mit dem SAL-Verfahren untersucht. Sie gehörten drei verschiedenen Patientengruppen an:

Gruppe 1

1998 wurden 52 Patienten für eine Vergleichsstudie der klinischen Untersuchung mit den bildgebenden Verfahren Röntgen, Magnetresonanztomographie und Sonographie rekrutiert. Röntgen, Sonographie und SAL- Messung erfolgten an einem Tag. Lag ein Röntgenbild der vergangenen drei Monate vor, wurde auf erneutes Röntgen verzichtet, um eine unnötige Strahlenbelastung zu vermeiden. Zwischen diesen Untersuchungen und der Anfertigung der magnetresonanztomographischen Bilder lag im Höchstfall eine Zeitspanne von einer Woche.

Gruppe 2

Bei klinischem Verdacht auf eine Rheumatoide Arthritis im Frühstadium wurden im Zeitraum von Januar bis Juli 1998 50 Patienten der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der SAL-Messung zugewiesen. Schmerzen und Schwellung der proximalen Interphalangealgelenke waren hierbei ausschlaggebende Kriterien für die Untersuchung. Der SAL-Messung ging eine klinische Untersuchung voraus. Waren eine Röntgenaufnahme (nicht älter als drei Monate) und ein sonographischer Befund (vom gleichen Tag) vorhanden, wurden diese Daten zur Bewertung ergänzt.

Gruppe 3

Eine Gruppe von 40 gesunden Probanden unterzog sich der SAL-Messung und 20 von ihnen auch der Sonographie der PIP-Gelenke, um Referenzbilder zu erhalten. Die 20 männlichen und 20 weiblichen Probanden waren zwischen 22 und 76 Jahren alt. Bedingung für die Aufnahme in die Kontrollgruppe war, dass die Person weder zum Zeitpunkt der Untersuchung noch in der Vergangenheit durch rheumatische Beschwerden oder Erkrankungen der Fingergelenke anderer Genese auffällig [Seite 21↓]geworden war. In der Anamnese und der klinischen Untersuchung wurden Schmerzen und Schwellung als Zeichen der Entzündung der PIP-Gelenke ausgeschlossen.

3.2 Methoden

3.2.1 Röntgen

Es wurden Röntgenaufnahmen der Hände in zwei Ebenen erstellt, basierend auf einer standardisierten Aufnahmetechnik:

Die Belichtungszeit wurde darauf abgestimmt, sowohl die knöchernen Gelenkstrukturen als auch das umgebende Weichteilgewebe im bestmöglichen Kontrast darzustellen. Ohne Kenntnis der Diagnose und des klinischen Befundes wurden die Aufnahmen befundet. Arthritische Weichteilschwellung, gelenknahe Demineralisation und Erosionen am Knochen waren als mögliche pathologische Befunde für jedes Gelenk einzeln zu bewerten, um sie anschließend in der Evaluation mit dem Larsen-Score [Larsen /1977] zusammenzufassen.

3.2.2 Sonographie

Für die sonographische Untersuchung kam ein 7.5 MHz-Schallkopf mit einer Vorlaufstrecke aus Silikon zum Einsatz (Ultramark 4; ATL, Atlanta/GA, USA). Jedes Gelenk wurde in neutraler Position in sagittaler Ebene von palmar und dorsal sonographiert. Ein fehlendes oder vermindertes Echosignal im Gelenkbinnenraum wurde als Synovitis gewertet und mittels Markierung im Standbildmodus ausgemessen. Zugleich waren von echofreien Arealen umgebene Sehnen das Kriterium für eine Tenosynovitis im Bereich des betreffenden Gelenks. Bewertet wurden: Gelenkkapselverdickung als Ausdruck der Synovitis und Gelenkkontur­unregelmäßigkeiten, die suspekt für Erosionen waren, sowie Tenosynovitiszeichen als “normal“ oder “pathologisch“.

3.2.3 Magnetresonanztomographie

In Zusammenarbeit mit der Freien Universität Berlin, die das 0.2-T-Magnetom mit der für die Hände geeigneten Magnetspule (Magnetom Open; Siemens, Erlangen, Deutschland) zur Verfügung stellte, wurden die 52 Patienten der Gruppe 1 untersucht. Die dominante Hand wurde ausgewählt, da eine gleichzeitige Darstellung beider Hände einen erheblichen Qualitätsverlust der MRT-Bilder mit sich gebracht hätte. Selbst bei der Abbildung von nur einer Hand liegt die kontrastreichste Wiedergabe im Bereich des Zentrums der Spule auf den MCP und PIP-Gelenken. Die DIP-Gelenke sind aufgrund ihrer Lage außerhalb des Zentrums nur eingeschränkt beurteilbar. Eine Untersuchung [Seite 23↓]der Hände nacheinander schließt sich aus, weil eine zeitgerechte Kontrastmittelanflutung nicht gewährleistet wäre. Da bei der Rheumatoiden Arthritis aber ein symmetrisches Befallsmuster pathognomonisch ist, gibt die Untersuchung einer Hand Aufschluss über den Befall beider Hände. Es wurden dreidimensionale, T1-gewichtete Sequenzen vor und nach Injektion des paramagnetischen Kontrastmittels (KM) Gadodiamid (Gd-DTPA-BMA) [Omniscan, Nycomed, Oslo, Norwegen] erstellt. Appliziert wurde es als Bolus in einer Dosis von 0.3 mmol/kg Körpergewicht im Intervall zwischen der ersten und zweiten Messung. Zu Beginn wurde eine T1-gewichtete 3D FLASH Sequenz (Wiederholungszeit 34 ms, Echozeit 12 ms, Drehungswinkel 20°, Bildmatrix 256x256, Sichtfenster 144x230 mm, Schichttiefe 1 mm, 2 Serien) erstellt, anschließend eine dynamische T1-gewichtete 3D-multislice Sequenz mit acht Wiederholungen und 1.6 mm Schichttiefe. Letztere diente zur Berechnung einer Prä-KM-Serie und sieben Post-KM-Serien. Jede Serie benötigte 55 Sekunden mit einer Verzögerung von jeweils 2 Sekunden.

Die Bewertung der erosiven Läsionen stützte sich auf die Analyse der T1-gewichteten Prä-KM-Bilder und ihrer multiplanaren Rekonstruktion (MPR), die eine Betrachtung jedes Gelenks im sagittalen Schnitt ermöglicht. Als Erosionen wurden Kortikalisdefekte im Gelenk mit oder ohne Minderung der Signalintensität des umgebenden subchondralen Knochenmarks gewertet. Um Entzündungsvorgänge wie Synovitis und Tenosynovitis beurteilen zu können, fertigte man eine „maximum intensity projection“ (MIP) der vierten und siebten Post-KM-Serie an. Alle Kontrastmittel anreichernden Enhancements wurden addiert und dreidimensional drehbar dargestellt, um eine anatomische Zuordnung zu gewährleisten. Durch Subtraktion einer prä-KM-Serie von einer post-KM-Serie stellten sich die Kontrastmittelanreicherungen (Enhancements) isoliert dar. Ihre Berechnung erfolgte für jedes Gelenk einzeln mittels einer „region of interest“ – Technik. Jedes Gelenk wurde auf das Vorhandensein von Erosionen und Synovitis oder die Kombination derselben hin betrachtet und als “normal“ oder “pathologisch“ eingestuft.

3.2.4 SAL-Messung

Die SAL-Messung wurde mit dem, vom Institut für Laser- und Medizintechnologie GmbH Berlin (LMTB) gestellten, Rheuma-Explorer (REX) durchgeführt. Dieser umfasst eine Messeinheit, die zwei Laser verschiedener Wellenlänge, eine Vorrichtung zur [Seite 24↓]Fixierung der Finger des Patienten und eine Kamera zur digitalen Bildverarbeitung beinhaltet. Eine zweite Einheit bildet der PC, von dem aus der Untersucher die Messung steuert und erforderliche Daten ergänzt.

Untersucht wurden bei jedem Patienten die proximalen Interphalangealgelenke II, III, IV und V der rechten und linken Hand. Auf die Darstellung der IP-Gelenke der Daumen wurde verzichtet, da die Positionierungsvorrichtung zur Zeit keine optimale Einstellung der Daumen gewährleistet, das heißt der Gelenkspalt liegt nicht mittig im von oben einfallenden Strahlengang. Jedes Gelenk wurde vor der Streulichtmessung auf Bewegungs- und Druckschmerz, Weichteilschwellung und Bewegungseinschränkung hin untersucht, sein Umfang und der Fingerkuppen-Hautfaltenabstand (siehe Positionierung) ausgemessen.


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3.3  Aufbau der Lasermesseinheit

3.3.1 Aufbau und Funktion der Messeinheit

Abb. 2: Schematischer Aufbau des Durchleuchtungssystems (CCD = charge coupled device = elektronischer Bildsensor) [Quelle: LMTB/1998]

Zwei separate Diodenlaser der Wellenlänge 675 nm (Fa. Laser 2000; Modell PM 15 (675-20)) und 905 nm (Fa. Laser 2000; Modell PPMT 20 (905-25)) generieren jeweils einen Lichtstrahl, dessen rechteckiges Strahlenprofil mit Hilfe von einer Zylinderlinse symmetrisiert wird. Eine Sammellinse parallelisiert die Strahlen anschließend auf einen [Seite 26↓]Strahldurchmesser von ca. 1 mm. Das nachgeschaltete Spiegelsystem, bestehend aus zwei goldbeschichteten Umlenkspiegeln und einem „Cold-Mirror“ (Fa. Edmund Scientific), der die Wellenlänge 905 nm zu 75 % transmittiert und 675 nm zu 78 % reflektiert, ermöglicht beide Strahlengänge auf einen Punkt auszurichten. Mittels einer Blende und einer weiteren Sammellinse wird der kombinierte Strahl auf die Hautoberfläche fokussiert, wo er mit einem Durchmesser von 240 µm auftrifft.

Das fokussierende Element ist mittels eines 2-Phasen-Linearschrittmotors (Fa. Owis) variabel. Der Motor wird über eine Schrittmotorkarte (Fa. Owis; Modell SMK02) und den PC gesteuert. Orthogonal zum Gelenkspalt kann somit der Einstrahlort auf der Hautoberfläche des fixierten Fingers verändert werden.

3.3.2 Positionierung der Finger

Die Positionierungsvorrichtung zur Fixierung des zu untersuchenden Gelenks ist auf eine lichtabsorbierende Kunststoffplatte montiert, in die das Detektionsfenster für die Charge-Coupled-Device-Kamera (CCD) eingelassen ist. Der von oben auf das Gelenk treffende Laserstrahl „wandert“ in axialer Richtung über eine Länge von 4 mm. Alle 250 µm registriert die Kamera die Streulichtverteilung, es entstehen 17 Bilder pro Untersuchungsgang. Eine optimale Positionierung ist unabdingbare Voraussetzung für die Erfassung des Gelenkspalts. Daher wird vor der Untersuchung des Patienten der Abstand vom Weichteilgewebe der Fingerkuppe bis zur palmaren Hautfalte des betreffenden Gelenks mit einer Schiebelehre ausgemessen. Entsprechend der in den PC eingegebenen Millimeterzahl, verstellt sich der motorbetriebene Anschlag für die Fingerkuppe. Der Patient wird angewiesen den zu untersuchenden Finger mit losem Kontakt gegen diesen Anschlag zu legen. Anschließend fixiert der Untersucher den Finger mittels zweier manuell verstellbarer, gummierter Klemmvorrichtungen. Diese befinden sich beidseits proximal und distal des Gelenks, in etwa mittig der Ossa phalangeales II und III und sollen ein axiales Abweichen verhindern.

Machten Ankylosen oder eine schmerzbedingte Streckunfähigkeit des PIP-Gelenks ein planes Aufliegen in der Positionierungsvorrichtung unmöglich, wurde auf die Messung desselben verzichtet.


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3.3.3  Digitale Bildverarbeitung

Erfasst wird die Streulichtverteilung im Bereich des Detektionsfensters mit einer flüssigkeitsgekühlten, digitalen CCD-Kamera (Fa. Kappa, Modell CF8/1 DXDLL), die bezogen auf die Bestrahlungsstärke E in mW/cm² bei 675 nm Wellenlänge mit einer Empfindlichkeit von 42 digits/E überträgt. Ein zwischengeschaltetes Objektiv (Fa. Cosmicar) bildet über einen Objektabstand von 70 mm die Unterseite des Fingers in einem konstanten Fenster von 20 mm radial mal 30 mm axial auf einen ½“-Chip (Interline Transfer) ab. Der Bildaufnehmer umfasst eine effektive Bildpunktzahl von 582 mal 752 bei einer Bildpunktgröße von 8.3 µm mal 8.6 µm. Aus diesem Fenster wird ein dem Gelenkspalt entsprechender Auswertscan von 30 mm mal 117 mm extrahiert. Entsprechend werden 117 µm abgetastet und in x-Richtung über ca. 14 Pixel gemittelt.

Bei ca. – 27° C Arbeitstemperatur beträgt die Dynamik der CCD-Kamera 8 bit.

3.3.4 Software zur Patientenerfassung und Auswertung

Die bild- und datenverarbeitende Software des Rheuma-Explorer wurde vom Institut für Laser- und Medizintechnologie Berlin entwickelt. Neuerungen, wie das Programm REX II zur erweiterten, statistischen Auswertung, entstanden ebenfalls in Zusammenarbeit mit dem LMTB.


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Abb. 3: Screenshot einer Eingabemaske des Rheuma-Explorers / REX [Quelle: LMTB/1998]

Der Rheuma-Explorer führt den Untersucher über eine Windows-Benutzeroberfläche durch die Streulichtmessung (Abb.3). Nach Eingabe der Patientendaten, die unter Identitätskürzeln in der Datenbank verwaltet werden, öffnet sich die Startmaske: Jedes Gelenk kann einzeln zur Messung ausgewählt werden. Alle erforderlichen Meßdaten werden gelenkbezogen eingegeben und auch an dieser Stelle in Kombination mit den Streulichtbildern wieder abgerufen. Bei Abfrage der Bilder hat der Untersucher alle 17 Streulichtmessungen vor Augen. Wählt er eines an, erscheinen in den Diagrammen unterhalb die errechneten Kennwerte: relative Skewness (Asymmetrie), Standardabweichung (Breite), linke rumpfnahe Flanke der Funktion (Steilheit links), rechte rumpfnahe Flanke der Funktion (Steilheit rechts) und Gesamtbestrahlungsstärke (Intensität). Sowohl die Auswahl des den Gelenkspalt optimal darstellenden Bildes als auch die Extraktion eines Bildbereichs, der in die Auswertung eingeht, wird auf dieser Maske festgelegt. Die Streulichtmessung selbst erfordert nach dem Start kein weiteres Eingreifen des Untersuchers.

Unter den Icons “Klinik“, “Röntgen“, “Ultraschall“ und “MRT“ stehen weitere [Seite 29↓]Datenmasken zur Befundeingabe zur Verfügung.

Zur Auswertung wird die Kombination der Kennwerte durch REX in Diagrammen dargestellt. Dabei können die Kennwerte beliebig gegeneinander aufgetragen werden. Die Patientendaten erscheinen im Diagramm nach Scores farbig kodiert. Jeder Score kann als Kriterium zur Bildauswahl herangezogen werden. Will man beispielsweise nur PIP-Gelenke der Mittelfinger der rechten Hand mit und ohne Weichteilschwellung miteinander vergleichen, werden nur die Kennwerte der gewählten Bilder im Clusterdiagramm gegeneinander aufgetragen. Im Idealfall, wenn ein Unterscheidungsmerkmal eine große Kennwertabweichung hervorruft, gruppieren sich die Patientenwerte in zwei separaten Clustern.

Zusätzlich zu den Scores aus Klinik, MRT, Röntgen und Sonographie wurde jedem Patienten ein Stadium zugeordnet (siehe Tab. H in 4.2.1.). Dieses hat den Zweck die Gelenke ihrer Klinik nach zu gruppieren und orientiert sich keinesfalls an der pathologischen Einteilung der Entzündungsstadien der RA.

3.3.5 Bildauswahl

Aus der 17 Streulichtmessungen umfassenden Bildserie wurde für jedes Gelenk das Bild mit der maximalen Bestrahlungsstärke ausgewählt, das in die Auswertung einging [Prapavat /1997a]. Voraussetzung für die Auswahl waren im Vorfeld eine optimale Positionierung, das heißt ein planes Aufliegen des Gelenks auf dem Detektionsfenster, und eine verwacklungsfreie Aufnahme. Hinweisend auf einen direkten Einfall des Lasers durch den Gelenkspalt, war einerseits das Intensitätsmaximum der Streulichtparabel des entsprechenden Bildes, andererseits die im Streulichtbild erkennbaren hellen Strukturen. Diese Kriterien erfüllt immer nur genau ein Bild der Serie, welches zur weiteren Analyse herangezogen wurde. Wies innerhalb einer Bildserie kein Messbild die typischen Strukturen des Gelenkspalts auf, wurde die Messung nicht mit den Scores für “Klinik“, “Ultraschall“, “Röntgen“ oder “MRT“ belegt.

3.3.6 Darstellung in Graustufen oder Falschfarben

Zu Beginn der Untersuchungen war es nur möglich, die Streulichtbilder in Falschfarben auf dem Bildschirm zu beurteilen. Diese haben den Zweck Helligkeitsabstufungen plakativer darzustellen. Sie färben das Bild nach Intensität der Strahlung von hell nach [Seite 30↓]dunkel in den Farben gelb, rot, grün und blau ein. Gegen Ende der Untersuchungen wurde der Rheuma-Explorer dahingehend umgerüstet, dass eine Wahl des Abbildungsmodus zwischen Falschfarben und Grauwerten bestand.

Abb. 4: Abbildungsmodi eines Gelenks in Falschfarben und Grauwerten [Quelle: Rheuma-Explorer/1998]

Die Abbildungsmodi greifen auf die gleichen Messdaten zurück, lediglich die Darstellung am Bildschirm ist verändert. Abbildung 4 zeigt ein Gelenk links in Falschfarben, rechts in Grauwerten.

3.3.7 Auswahl der Messlinie

Zur Auswertung der Streulichtverteilungsabbildung können variable Pixelbereiche des Gesamtbildes herangezogen werden. Da die Wahrscheinlichkeit im hellsten Bildbereich die zentralen Gelenkstrukturen abzubilden sehr hoch ist, basieren die ersten [Seite 31↓]Kennwertberechnungen auf den Pixelzeilen mit der maximalen Intensität (Maximum Integral), da sich hier der größte Informationsgehalt vermuten lässt. Abgesehen davon sind auch eine Extraktion der zentralen Linie (Center Line) oder Projektion (Projection) möglich. Projektion steht für eine Mittelung der Kennwerte über alle 17 gemessenen Streulichtbilder statt der Auswahl eines einzelnen.


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07.05.2004