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Aus der Klinik für Anästhesie und operative Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Dosis - Wirkungs - Studie zum Einsatz von inhalativem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit schwerem akutem Lungenversagen

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin
Berlin

von
Matthias Bösel

aus Berlin


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Dekane: Prof. Dr. Joachim Dudenhausen
Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Michael Obladen
2. Prof. Dr. med. Claudia Spies
3. Prof. Dr. med. Christian Witt

Datum der Promotion: 05.07.2004


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Abstract

Studienziel: Untersuchung der Dosis-Wirkung von inhalativem Stickstoffmonoxid (NO) bei Patienten mit schwerem akuten Lungenversagen (ARDS) und der diese Wirkung beeinflussenden Faktoren.

Design: Prospektive, offene Beobachtungsstudie.

Setting: Universitäts-Klinikum. Intensivstation.

Patienten: 26 Intensivpatienten mit hohem pulmonal-vaskulärem Druck (PAP) bei zugrunde liegendem ARDS.

Behandlung: Patienten mit ARDS wurden einer Therapie mit konventioneller Beatmung und Beimischung von inhalativem NO zugeführt. Das Protokoll sah die Applikation von NO in steigender Dosierung von 0,01 parts per million (ppm), 0,01 ppm, 1, 10 und 100 ppm vor. Zischen den Messungen wurden für 15 bis 20 Minuten Nullmessungen durchgeführt. Ein Anstieg des pulmonal-areriellen Sauerstoffdrucks (Pao2) um 20% wurde als "Responding" definiert.

Messungen: Es wurden die Parameter des pulmonalen Gasaustausches wie PaO2, PaCo2 und CaO2 gemessen. Des Weiteren wurden die Werte für den mittleren systemischen Blutdruck (AP), den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAP), den systemischen Widerstand (SVR), den pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR), die Herzfrequenz (HR), den Herzindex (CI), das Herz-Zeit-Volumen (HZV), den Wedgedruck (PCWP) und die venöse Beimischung registriert.

Ergebnisse: NO verursachte einen dosisabhängigen Anstieg des Pao2 von 0,01 bis 10 ppm (p<0,01), höhere Dosen verschlechterten den PaO2 (p=0,07). Dosisabhängig sanken der PAP (p<0,01), der PVR (p<0,01) und die venöse Beimischung (p<0,01). Ein Abfall des SVR und ein Anstieg des Met-Hb über 1,8% wurde nicht beobachtet. Außer dem Body-Mass-Index (BMI) (p<0,05), dem Murray-Score (p<0,05) und dem Hämoglobinspiegel (p=0,02) konnten keine weiteren die Wirkung von No beeinflussenden Faktoren (wie Alter, Geschlecht, Überleben oder das dem ARDS zugrunde liegende Krankheitsbild) gefunden werden.

Schlussfolgerung: Durch inhalative Apllikation von NO in Dosen bis 100 ppm konnte bei 17 von 26 Patienten (65,4%) eine signifikante Verbesserung des Pao2 von mehr als 20 % erreicht werden. Die Anwendung von mehr als 10 ppm NO führte zwar zu einer weiteren Reduktion des PVR, der Pao2 fiel aber wieder nicht-signifikant ab. Der signifikante Anstieg des Met-Hb (p<0,01) bei der Applikation von 100 ppm NO sollte als Hinweis interpretiert werden, wegen der dosisgebundenen Toxizität des NO höhere Dosen als 10 ppm nicht anzuwenden. Obwohl in dieser Studie mehrere Einflußfaktoren auf das Responding gezeigt werden konnten, wären weitere Untersuchungen zu diesem Thema wünschenswert.

Eigene Schlagworte: ARDS, Arzneimittel, Blutdruck/ *Arzneimittelwirkung, Dosis-Wirkungs-Beziehung, Erwachsene, Frau, Inhalation, Jugendliche, Mann, Sauerstoff/ *Blut, Stickstoffmonoxid/ *Zufuhr und Dosierung, Prospektive Studie, Respiratory Distress Syndrom


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Abstract

STUDY OBJECTIVE: To determine the dose responsiveness to nitric oxide in adult patients with acute respiratory distress syndrom (ARDS), especially in those patients with pulmonary hypertension. To find factors influencing the response to NO.

DESIGN: Prospective, open, nonblinded observation study.

SETTING: University teaching hospital.

PATIENTS: 26 ICU patients suffering from ARDS demonstrating pulmonary hypertension.

INTERVENTIONS: Patients with severe acute respiratory distress syndrome received inhalation therapy with NO. Inhaled NO was sequentially titrated from 0,01 parts per million to 0,1 ppm, 1, 10, and 100 ppm at 15-minute intervals followed by a 15 to 20 min OFF interval. Changes in hemodynamics and gas exchange were monitored. An increase of at least 20 % in the oxygenation index was considered as a therapeutic response.

MEASUREMENTS: Heart rate, mean arterial pressure, mean pulmonary arterial pressure, pulmonary vascular resistance (PVR), peripheral vascular resistance, cardiac index,rigt to left shunting , venous admixture and right ventricular ejection fraction were monitored throughout the study, as well as the Pao2, Cao2 and PaCo2.

RESULTS: 26 patients received inhaled NO. Nitric oxide induced a dose-dependent increase in Pao2 for inspiratory nitric oxide concentrations ranging between 0.01 and 10 ppm (p<0,01), whereas the pulmonary vascular resistance and the venous admixture were decreased (p<0,01). Doses higher than 10 ppm NO re-worsened the PaO2 (p=0,07). Increasing Systemic hypotension was not observed in any patient, and the maximum methemoglobin level was 1,8%. Apart from the Body-Mass-Index (BMI) (p< 0,05), the Murray Score (p<0,05) and the hemoglobin levels in blood (p=0,02) we found no influencing factors on the Response to NO, such as age,sex, underlying cause of ARDS, and survival.

CONCLUSIONS: Treatment with nitric oxide was associated with significant reductions in PVR and rise of Pao2 in 17 ouf 26 patients (65,4%). Dosages higher than 10 ppm were associated with further reduction in PVR, but the pulmonary arterial oxygen pressure (Pao2) decreased non-significantly. In view of the fact that nitric oxide-related toxicity is dose-related, doses greater than 10 ppm should not be justified in this patient population.

Keywords: Administration, Inhalation, Adolescent, Adult, Blood Pressure/*drug effects, Dose-Response Relationship, Drug, Female, Human, Male, Nitric Oxide/*administration and dosage, Oxygen/*blood, Prospective Studies, Respiratory Distress Syndrome

Inhaltsverzeichnis

Tabellen

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07.01.2005