[Seite 7↓]

1  Einleitung

1.1 Das akute Lungenversagen

Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (engl.: acute respiratory distress syndrome, im folgenden ARDS genannt) stellt auch 30 Jahre nach seiner Erstbeschreibung immer noch ein lebensbedrohliches Krankheitsbild in der Intensivmedizin dar. 1967 definierten Ashbough et al. (1) dieses Syndrom als eine auch unter Beatmungstherapie progredient verlaufende respiratorische Insuffizienz mit schwerer Dyspnoe, Tachypnoe, sauerstoffrefraktärer Zyanose, reduzierter Lungencompliance und diffusen alveolären Infiltrationen im Röntgenbild des Thorax. In der frühen, exsudativen Phase des ARDS führen generalisierte Entzündungsreaktionen in der Lunge zu folgenden Veränderungen:

Die beschriebene pulmonale Hypertonie und das durch den erhöhten pulmonalkapillären Druck bedingte interstitielle Lungenödem führen zu einer erhöhten Rechtsherzbelastung. Rechtsventrikuläre Dysfunktion (3,4) bis hin zum Rechtsherzversagen (5,6) sind die Folge. Das erhöhte intrapulmonale Shuntvolumen (Qs/Qt) ist ein wesentlicher Grund für die arterielle Hypoxämie des ARDS-Patienten (2).

Diese schwerwiegenden respiratorischen und hämodynamischen Veränderungen am Patienten während der exsudativen Phase des ARDS können nach Wochen durch den Übergang in die Spätphase, die proliferative Phase des ARDS, weiter verschlechtert werden. Sie ist durch den fibrotischen Umbau der Alveolarsepten und den Einschluss von Alveolarräumen, so genanntes „honeycombing“ charakterisiert.


[Seite 8↓]

Die Ursachen des ARDS lassen sich in 2 Hauptgruppen unterteilen (Tab. 1) (7,8).

Tabelle 1: Ursachen für die Entwicklung eines ARDS

direkte Lungenschädigung

indirekte Lungenschädigung

Pneumonie

Aspiration

Lungenkontusion

Toxische Gasinhalation

Beinahe-Ertrinken

Sepsis

Trauma

Hypovolämischer Schock

Akute Pankreatitis

Überdosis an Drogen

Massentransfusionen

nach Lungentransplantation

nach cardiopulmonalem Bypass

Ursprünglich wurde die Inzidenz des ARDS im Jahre 1972 durch das National Institut of Health (NIH) der USA auf 60 pro 100.000 Einwohner geschätzt (9). Neuere Untersuchungen konnten aber zeigen, dass die Inzidenz niedriger als ursprünglich angenommen, nämlich zwischen 1,5 bis 8,3 auf 100.000 Einwohner liegt (10,11,12,5). Die Letalität des Krankheitsbildes ist sehr abhängig vom Alter und der Ursache des ARDS und wird in neueren Publikationen mit durchschnittlich 28-42% angegeben (13,14).

Die heute übliche Standardtherapie des ARDS besteht aus einer drucklimitierten Beatmung mit positivem end-expiratorischen Druck (PEEP, engl.: positive endexspiratory pressure), die bei Bedarf auch seitendifferent durchgeführt werden kann. Erhöhte arterielle Kohlendioxidpartialdrücke werden dabei im Sinne einer permissiven Hyperkapnie toleriert. Zusätzlich angewandte Lagerungs- und Dehydratationsmaßnahmen können den Zustand des Patienten weiter verbessern. Führen all diese Maßnahmen nicht zu einem Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes, kann die Behandlung mit der extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) (15,16) über einen veno-venösen Bypass erwogen werden.

Mit der Partiellen Flüssigkeitsbeatmung (PLV, engl.: partial liquid ventilation) befindet sich zur Zeit ein weiteres Verfahren bei der ARDS-Behandlung in der experimentellen Erforschung. Dabei wird die Lunge mit flüssigem Perflubron, einem Perfluorcarbon, befüllt und über diese Flüssigkeit beatmet. Es konnten hierbei tierexperimentell positive Effekte auf die arterielle Oxygenierung (17), die generali­sierten Entzündungsprozesse in der Lunge (18,19) und die endogene Surfactantproduktion (20) nachgewiesen werden.


[Seite 9↓]

Zur Senkung der pulmonalen Hypertension wurden zur medikamentösen Therapie des ARDS auch intravenös infundierte Vasodilatatoren wie Prostacyclin (21) erprobt. Zwar konnte durch ihre Anwendung eine Senkung des pulmonalarteriellen Drucks nachgewiesen werden, sie führte aber auch zu einer Vasodilation im großen Kreislauf und somit zu einer systemischen Hypotension (22). Diese wird aber in Hinblick auf die ohnehin allgemein kritische Kreislaufsituation der ARDS-Patienten nicht gewünscht. Darüber hinaus führte dieser Therapieansatz aufgrund der besseren Durchblutung von schlecht ventilierten Lungenarealen zu einem erhöhten intrapulmonalen Rechts-Links-Shunt („steal syndrome“) und somit zu einer weiteren Verschlechterung des PaO2 (arterieller Sauerstoffpartialdruck) (23).

Interessant könnte vor diesem Hintergrund auch der Zusatz von vernebeltem Zaprinast (24), einem selektiven cGMP-Esterase-Inhibitors (cGMP: Cyclo-Guanosin-3´,5´-Monophosphat), zur Beatmung sein. Zaprinast senkt im Tiermodell den PAP (engl.: pulmonary arterial pressure, pulmonalarterieller Druck) selektiv und vermindert den R-L-Shunt, allerdings führt auch die Applikation dieser Substanz in hoher Dosierung zu den bei den intravenös infundierten Vasodilatatoren beschriebenen unerwünschten Effekten.

1.2 Stickstoffmonoxid (NO)

Mit gegenwärtig mehr als 2000 Publikationen pro Jahr ist das 1992 vom Science-Magazin, Washington DC, zum „Molekül des Jahres“ gewählte NO-Molekül eine der meist beschriebenen Substanzen. Erstmalig vermuteten Mitchell et al. schon im Jahre 1916, es könne sich bei Stickstoff-Oxiden um Produkte des Zellstoffwechsels von Säugetieren handeln (25). Umso erstaunlicher ist die Tatsache, dass NO bis zu Beginn der 80er Jahre lediglich für ein toxisches Atmosphärengas gehalten wurde, das zum Beispiel bei vielen Verbrennungsvorgängen entsteht. Die Konzentration von NO in der Umgebungsluft beträgt normalerweise zwischen 2 und 80 ppb (parts per billion). Beim Zigarettenrauchen werden mehrere hundert ppm (parts per million ) des NO freigesetzt und eingeatmet (26,27).

1980 entdeckten Furchgott und Zawadzki, dass Acetylcholin seine vasodilatatorische Wirkung nur an Gefäßen mit intaktem Endothel entfalten konnte (28). Sie führten dies auf einen vom Endothel gebildeten Faktor, von ihnen EDRF (engl.: endothelium-derived relaxing factor) genannt, zurück. 1987 kamen zwei Arbeitsgruppen getrennt voneinander zu dem Ergebnis, dass es sich bei dem EDRF um Stickstoffmonoxid (NO) handeln müsse (29,30).

NO wird im Körper durch Oxidation eines der beiden terminalen Enden der Aminosäure L-Arginin und deren anschließende Spaltung durch Enzyme, die sogenannten NO-Synthetasen, [Seite 10↓]in NO und L-Citrullin gebildet (30,31). Freies NO diffundiert auf Grund seiner starken Lipophilie in die Gefäßmuskelzellen und aktiviert dort die lösliche Guanylatcyclase, welche die Umwandlung von Magnesium-Guanosintriphosphat in zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirkt. Dieses cGMP bewirkt eine Relaxation der Gefäßmuskelzelle über eine Phopsphorylierung und anschließende Dephosphorylierung der leichten Ketten des Myosins durch eine Proteinkinase (32). Das in der Zelle befindliche NO wird in wässriger Lösung durch Oxidierung zu Stickstoffdioxid (NO2) und durch anschließende Hydrolysierung zu Nitrit und Nitrat umgewandelt. Freies im Blut befindliches Stickstoffmonoxid wird innerhalb von Sekunden an Hämoglobin gebunden, dessen Affinität zu NO 1500-mal größer als zu Kohlenmonoxid (CO) ist (33). Hierbei entstehendes Nitrosyl-Hämoglobin (NOHb) wird in Anwesenheit von Sauerstoff zu Methämoglobin (MetHb) oxidiert. Durch die Methämoglobin-Reduktase wird MetHb zu freiem Hb reduziert (34). Als Nebenprodukt entsteht dabei Nitrat, welches hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird. Andere Abbauwege sind die Exkretion von Nitrat in den Speichel und die Reduktion zu Nitrit durch Bakterien, welches im Magen in N2 umgewandelt und als Gas ausgeschieden wird. Im Magen-Darm-Trakt befindliches Nitrit kann auch zu NH3 reduziert, reabsorbiert und zu Harnstoff umgewandelt werden. Die anorganischen Abbauprodukte von Stickstoffmonoxid werden innerhalb von 2 Tagen über die Nieren ausgeschieden.

NO-Synthetasen befinden sich aber nicht nur im Gefäßendothel, sondern es existieren auch andere Isoformen (35), über die zum Beispiel die Plättchenhämostase (36), Neurotransmission und Gedächtnisbildung, Immunmodulation (37) und Bronchodilatation (38) gesteuert werden.

1.3 ARDS und Stickstoffmonoxid

Auf der Suche nach einem selektiven pulmonalen Vasodilatator rückte auch das NO mit seinen charakteristischen Eigenschaften in den Blickpunkt der Forschung. Erkenntnisse über seine direkte Wirkung an der pulmonalen Gefäßmuskulatur und seine schnelle Inaktivierung durch Bindung an Hämoglobin führten zu tierexperimenteller Erforschung von exogen zugeführtem, inhalierten NO zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie (33,39). In diesen Studien konnte eine selektive Wirkung des NO an der pulmonalen Gefäßmuskulatur und eine Verbesserung der arteriellen Oxygenierung (PaO2) ohne Wirkung auf das Herzzeitvolumen (HZV), den zentralvenösen Druck (ZVD) und den systemischen Gefäßwiderstand (SVR) bestätigt werden.


[Seite 11↓]

Weitere Studien mit kleinen Fallzahlen an ARDS-Patienten (40) konnten zeigen, dass inhalatives Stickstoffmonoxid (18 und 36 ppm) und infundiertes Prostacyclin (4 ng/kg/min) jeweils zu einer Senkung der pulmonalen Hypertonie um 20% führten. Während Prostacyclin (PGI2) zu einer systemischen Vasodilation mit Abfall des mittleren arteriellen Drucks und Anstieg des HZV führte, konnten ähnliche Wirkungen von NO auf die systemische Hämodynamik nicht nachgewiesen werden. Der PaO2 wurde unter der Inhalation von NO angehoben, unter PGI2-Infusion wurde er leicht gesenkt. Darüber hinaus wurde durch Anwendung der multiplen Inert-Gas-Eliminationstechnik (22) eine Senkung des intrapulmonalen Shunts für inhaliertes NO aufgezeigt, unter PGI2-Infusion wurde das Shuntvolumen dagegen vergrößert. Daraus ließ sich schlussfolgern, dass es sich bei Stickstoffmonoxid nicht nur um einen pulmonal selektiven, sondern um einen nur an ventilierten Nicht-Shunt-Arealen wirksamen Vasodilatator handelt, der das Shuntvolumen senkt und somit die arterielle Oxygenierung verbessert. Es konnte darüber hinaus bei der Langzeituntersuchung bis zu 53 Tagen durch täglich durchgeführte ON-OFF-Messungen bewiesen werden, dass dieser Effekt auch bei längerer Anwendung von NO reproduzierbar war. Auch bei Langzeitanwendung konnte keine Methämoglobinämie nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse konnten auch von anderen Untersuchern in unabhängigen Studien nachgewiesen werden (41,42,43).

Die positiven Effekte des NO (Steigerung des PaO2, selektive Senkung des PAP und Verringerung des Shunt-Volumens) lassen sich durch die Kombination mit anderen Maßnahmen, wie der Prone-Position-Lagerung (44), zusätzlicher Zaprinast-Infusion (45) oder Zaprinastinhalation (24) noch steigern.


[Seite 12↓]

1.4  Ziele der Untersuchung

Durch die vorliegende prospektive, offene Beobachtungsstudie sollten folgende Frage­stellungen beantwortet werden:

  1. Existiert eine dosisabhängige Wirkung von exogen zugeführtem, inhalierten NO auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch?
  2. Gibt es Parameter, welche die dosisabhängige Wirkung von inhalativem NO signifikant beeinflussen?
  3. Welche ist die niedrigste und nebenwirkungsärmste NO-Dosis, durch die der Zustand der Patienten signifikant gebessert werden kann?
  4. Warum reagieren manche Patienten besser auf inhalatives Stickstoffmonoxid als andere (Responder/ Non-Responder)?


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
07.01.2005