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3  Ergebnisse

3.1 Klinische Daten

Die 26 Patienten wiesen die folgenden aufgelisteten demographischen Daten auf:

Tabelle 3: Demographische Daten

Alter (Jahren)

38,0 ± 2,3

(range 18-61)

Gewicht (kg)

77,9 ± 3,7

(range 54-150)

Größe (cm)

175,6 ± 1,4

(range 160-195)

Body-Mass-Index

25,5 ± 1,5

(range 18,7-58,6)

Geschlecht (m/w)

16 / 10

 
   

Ursachen für ARDS:

  

Pneumonie

12

 

Sepsis

8

 

Polytrauma

4

 

Massentransfusion

2

 
   

Murray Score

3,3 ± 0,1

(range 2,75-3,75)

Intensivtage gesamt

46,1 ± 5,4

(range 10-97)

Beatmungstage gesamt

39,6 ± 4,8

(range 3-92)

Vorbeatmungstage vor NO

14,9 ± 3,8

(range 1-96)

Überlebende / verstorbene Patienten

22 / 4

(84,6 %)


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Die Ausgangs-Beatmungsparameter stellten sich bei der Messung ohne NO wie folgt dar:

Tabelle 4: Beatmungsparameter

AF [min-1]

15,9 ± 0,75

AZV [ml]

638,3 ± 34,26

PEEP [cmH2O]

13,4 ± 0,48

PIP [cmH2O]

33,9 ± 0,72

PMP [cmH2O]

23,4 ± 0,54

Compliance [l/cmH2O]

33,0 ± 2,41

AF= Atemfrequenz, AZV= Atemzugvolumen, PEEP= postiver endexspiratorischer Druck,
PIP= inspiratorischer Spitzendruck,PMP =inspiratorischer Mitteldruck,
Compliance= volumenabhängige Dehnungsfähigkeit der Lunge

Bezüglich der hämodynamischen Parameter ließ sich das Patientenkollektiv bei der Ausgangsmessung wie folgt charakterisieren:

Tabelle 5: Hämodynamikparameter

APmean [mmHg]

85,0 ± 2,73

PAPmean [mmHg]

31,9 ± 1,12

PVR [dyn*sec*cm-5*m2]

193,8 ± 12,90

HF [min-1]

117,1 ± 5,53

HZV [l/min]

8,4 ± 0,47

CI [l/min/m-2]

4,5 ± 0,23

ZVD [cm H2O]

10,0 ± 0,62

PCWP [mmHg]

11,8 ± 0,71

REF [%]

35,9 ± 1,72

QVA/Qt [%]

42,5 ± 2,63

APmean= mittlerer arterieller Druck, PAPmean= pulmonalarterieller Mitteldruck,
PVR= pulmonalvaskulärer Widerstand, HF= Herzfrequenz,
HZV= Herzzeitvolumen, CI = Herzindex, PCWP= pulmonalkapillärer Verschlussdruck,
REF= rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, QVA/Qt= venöse Beimischung


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Folgende Parameter des Gasaustausches wurden zu Beginn der Studie gemessen:

Tabelle 6: Parameter des Gasaustausches

Hb [g/dl]

13,1 ± 0,24

PaO2 [mmHg]

136,5 ± 17,01

CaO2 [ml/dl]

17,4 ± 0,34

PaCO2 [mmHg]

54,2 ± 2,77

pH

7,4 ± 0,02

SaO2 [%]

93,4 ± 0,79

SvO2 [%]

73,3 ± 1,58

Hb= Hämoglobinkonzentration, PaO2= arterieller Sauerstoffpartialdruck, CaO2= arterieller Sauerstoffgehalt, PaCO2= arterieller Kohlendioxidpartialdruck, pH= negativ dekadischer Logarithmus der Wasserstoffionenkonzentration, SaO2= arterielle Sauerstoffsättigung, SvO2= gemischtvenöse Sauerstoffsättigung


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3.2  Responder

Als Maß einer klinisch relevanten Besserung der beim ARDS vorliegenden Hypoxämie wurde eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes um 20% als positive Reaktion des Patienten auf inhalativ appliziertes NO gewertet. 17 von 26 Patienten (65,4%), die dieses Kriterium erfüllten, wurden als Responder definiert. 2 Patienten wurden bei Gabe von 0,1ppm NO, 9 Patienten bei Gabe von 1ppm, 5 Patienten bei Gabe von 10ppm und 1 Patient bei Gabe von 100ppm NO zu Respondern, (Abb. 1).

Abbildung 1: Erstes Ansprechen der Patienten auf NO bei verschiedenen NO-
Konzentrationen unterteilt nach Geschlecht.
Die ED50 liegt bei 1 ppm NO

Auffällig war, dass nur 50% (4 von 8) der übergewichtigen Patienten und 68,8% (11 von 16) der normalgewichtigen Patienten, aber 100% (2 von 2) der untergewichtigen Patienten dieses Kriterium erfüllten, ohne dass sich eine statistische Signifikanz für diesen Unterschied finden ließ (Chi-Square; p=0,37). Es konnte kein Einfluss des Geschlechts (p=0,43), des Alters (p=0,57), der auslösenden Ursache des ARDS (p=0,68) und des Überlebens des Patienten (p=0,6) auf die Merkmalsausbildung (Responder) gefunden werden, (Abb. 2). Gleiches gilt auch für die Frage, bei welcher NO-Konzentration ein Patient zum Responder wird. Lediglich der Body-Mass-Index schien den Zeitpunkt der Merkmalsausprägung (Responder) zu [Seite 22↓]beeinflussen (p<0,05*). Patienten mit größerem BMI brauchten vergleichsweise höhere NO-Dosen, um zu Respondern zu werden. 9 der 11 normalgewichtigen Responder bildeten das Merkmal bei der Applikation von 1 ppm NO, 3 der 4 übergewichtigen Responder bei 10 ppm NO aus, (Abb. 3).

Abbildung 2: Unterschiedliches Responding auf NO in verschiedenen Altersklassen

Abbildung 3: Unterschiedliches Ansprechen auf NO in Body-Maß-Index-Gruppen


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Die Frage, warum Patienten mit unterschiedlichem Body-Mass-Index zu verschiedenen Zeiten zu Respondern werden, führte zu weiteren Untersuchungen hinsichtlich von Unterschieden zwischen diesen Gruppen. Dabei stellte sich heraus, dass sich in den einzelnen Gruppen der Hb-Gehalt des Blutes unterschied. Während sich untergewichtige und normalgewichtige Responder kaum unterschieden (Hb-Gehalt 12,85±0,25 vs. 12,56±0,39 g/dl), zeigten die übergewichtigen Responder einen höheren Hb-Wert von 13,95±0,13 g/dl auf (p=0,07). Dies deckt sich mit der in Abbildung 4 gezeigten Analyse, dass der Hb-Gehalt den Zeitpunkt des Respondings bestimmt (p=0,02*). Der offensichtliche Einfluss des Hämoglobingehalts auf das Responding führte zu weiteren statistischen Untersuchungen. So hatten Responder mit einer pulmonalen Genese des ARDS einen Hb-Gehalt von 12,71±0,39 g/dl gegenüber einem Hb-Gehalt von 13,22±0,44 g/dl bei extrapulmonaler Genese. Dieser Unterschied war nicht signifikant (p=0,43). Generell unterschieden sich Responder von Non-Respondern nicht signifikant durch den Hämoglobingehalt des Blutes (12,92±0,29 gegenüber 13,35±0,44 g/dl; p=0,41).


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Abbildung 4: Hb-Gehalt von Non-Respondern und Respondern bei verschiedenen NO-Dosen

Abbildung 5: Hb-Gehalt in Body-Mass-Index-Gruppen


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3.3  Gasaustausch

Arterieller Sauerstoffpartialdruck PaO2:

Der PaO2 stieg signifikant durchschnittlich von 136,49 ± 16,34 mmHg auf 161,74 ± 17,27 mmHg bei Gabe von 10 ppm NO an (p<0,01**). Durch Gabe von 100 ppm NO fiel der arterielle Sauerstoffpartialdruck wieder leicht ab (160,15±16,83 mmHG; p=0,71). Signifikante Unterschiede des ΔPaO2 als Maß der Wirkstärke von NO wurden zwischen der Applikation von 0,1 und 1 ppm (6,97 ± 1,59 vs. 18,43 ± 2,58 mmHg; p<0,01**) und zwischen der Applikation von 1 und 10 ppm NO (18,34 ± 2,58 vs. 32,03 ± 4,47 mmHg; p=0,02*) gemessen, (Abb. 6 und 7).

Abbildung 6: Verlauf des PaO2 bei Applikation verschiedener NO-Dosierungen

Abbildung 7: Verlauf des ΔPaO2 bei Applikation verschiedener NO-Dosierungen


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Es konnte festgestellt werden, dass die ΔPaO2 bei der 0,01 ppm NO-Konzentrationen nicht abhängig von den PaO2-Ausgangswerten waren (r=0,33; p=0,1). Dagegen zeigte sich bei den 0,1 ppm, 1 ppm und 10 ppm Konzentrationen von NO eine mittelstarke Korrelation der jeweiligen Delta-Werte mit dem PaO2-Ausgangswert, (Abb.8, 9 und 10). Die ΔPaO2 korrelierten gut mit dem Murray-Score der Patienten (r=-0,63; p<0,01**), (Abb.11). Eine Korrelation des angewandten PEEP mit dem Ausgangswert des PaO2 (r=-0,27; p=0,89) ließ sichgenau wie eine Korrelation des ΔPEEP mit dem Ausgangswert (r=0,095; p=0,64) nicht zeigen.

Abbildung 8: Abhängigkeit des ΔPaO2 bei 0,01 ppm vom Ausgangswert der arteriellen
Sättigung (r=0,33; p=0,1)

Abbildung 9: Abhängigkeit des ΔPaO2 bei 1 ppm NO vom Ausgangswert der arteriellen
Sättigung (r=0,66; p<0,01**)


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Abbildung 10: Abhängigkeit des ΔPaO2 bei 10 ppm NO vom PaO2-Ausgangswert
(r=0,53; p<0,01**)

Abbildung 11: Abhängigkeit des ΔPaO2 vom Murray-Score (r=-0,62; p<0,05*)

Ein Einfluss des Alters, des Geschlechts, des Body-Mass-Index (BMI), der Ursache des ARDS und des Überlebens auf die ΔPaO2-Werte konnte nicht gefunden werden. Auch die Bildung von Untergruppen der Responder bezüglich des Zeitpunktes ihres Responding auf NO und die Untersuchung des Einflusses dieses Merkmals auf die Wirkstärke von NO blieben ohne signifikantes Ergebnis.

[Seite 28↓]Arterieller Sauerstoffgehalt (CaO2)

Der arterielle Sauerstoffgehalt stieg von 17,39 ± 0,34 ml/dl ohne NO auf 17,66 ± 0,34 ml/dl bei der Inhalation von 100 ppm NO signifikant an (p<0,05*). Der höchste Anstieg des CaO2 wurde bei der 10 ppm NO-Messung erreicht (0,31 ±0,09 ml/dl), unterschied sich aber nicht signifikant von der 1 ppm Messung (p=0,59). Signifikante Unterschiede der ΔCaO2 zeigten sich nur zwischen den Konzentrationen von 0,1 und 1 ppm NO (p<0,01**), (Abb. 12 und 13). Das Alter, das Geschlecht, das Überleben des Patienten, der BMI und Murray-Score beeinflussten nicht das Ausmaß der Reaktion auf NO.

Abbildung 12: Verlauf des CaO2 bei der Applikation verschiedener NO-Dosierungen
(Mittelwert ± SEM)

Abbildung 13: Verlauf des ΔCaO2 bei der Applikation verschiedener NO-Dosierungen
(Mittelwert ± SEM)

[Seite 29↓]Arterieller Kohlendioxidpartialdruck (paCO2)

Der arterielle Kohlendioxidpartialdruck veränderte sich während der gesamten durchge­führten Dosis-Wirkungsstudie nicht signifikant und schwankte zwischen 54,23 ± 2,66 mmHg ohne NO und 52,44 ± 2,91 mmHg bei der 100 ppm NO Messung.

Der pH-Wert des Blutes und die gemischt-venöse Sauerstoffsättigung des Blutes veränderten sich während der durchgeführten Messungen nicht, (Abb. 14 und 15).

Abbildung 14: PaCO2, SvO2 und der arterielle pH ändern sich nicht signifikant während der
NO-Messung

Abbildung 15: Verhalten von PaO2 und PAPmean im direkten Vergleich


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3.4  Hämodynamik

Pulmonalarterieller Mitteldruck (PAPmean)

Der pulmonalarterielle Mitteldruck konnte durch die Applikation von NO von 31,92 ± 1,08 bei der Ausgangsmessung auf 28,53 ±1,17 mmHg bei der 100 ppm Messung gesenkt werden (p<0,01**). Der größte Effekt (ΔPAPmean) konnte durch Applikation von 100 ppm NO erzielt werden (-2,5±0,59 mmHg). Nur die gemessenen ΔPAPmean zwischen den Konzentrationen von 0,01 und 0,1 ppm NO (0,36 ±0,23 vs. –0,42 ± 0,28 mmHg; p<0,05*), sowie zwischen den Konzentrationen von 0,1 ppm und 1 ppm NO (-0,42 ± 0,28 vs. –1,56 ± 0,28 mmHg; p<0,01**) waren signifikant verschieden, (Abb. 16 und 17).

Abbildung 16: Verlauf des PAPmean bei Applikation verschiedener NO-Dosierungen
(Mittelwert ± SEM)

Abbildung 17: Verlauf des ∆PAPmean bei Applikation verschiedener NO-Dosierungen
(Mittelwert ± SEM)


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Bei der Korrelation der PAPmean-Ausgangswerte mit den ∆ PAPmean konnte gezeigt werden, dass es keinen Einfluß der Ausgangswerte auf die Höhe des NO-Effekts (Δ) gibt (r=-0,16; p=0,43), (Abb. 18).

Abbildung 18: Abhängigkeit des PAPmean bei 10 ppm NO vom Ausgangswert des
pulmonalarteriellen Mitteldrucks (r= -0,16; p=0,43)

Das Alter, das Geschlecht, der BMI, der Murray-Score, das Responding, das Überleben der Patienten und die Ursache für das Auftreten des ARDS hatten keinen Einfluss auf die absolut gemessenen Werte des PAPmean oder die ΔPAPmean.

Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)

Der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) sank dosisabhängig von 193,84±12,9 bei der Ausgangsmessung ohne NO auf 168,54±12,42 dyn*sec*cm-5*m2 bei der Applikation von 100 ppm NO, dieser Unterschied war statistisch signifikant (p<0,01**), (Abb.19). Ebenfalls bei der 100 ppm NO-Messung wurde der größte Effekt, ausgedrückt als ΔPVR, gemessen, durch diese NO-Konzentration konnte der PVR um 19,71±3,96 dyn*sec*cm-5*m2 gesenkt werden. Allerdings unterschied sich die Wirkung des NO bei 100 ppm nicht von der bei 10 ppm und 1 ppm gemessenen, wohingegen sich die 1 ppm Messung signifikant von der 0,1 ppm Messung unterschied, (Abb. 20). Es konnte nicht gezeigt werden, dass die Größe des NO-Effekts (Δ) von den PVR-Messwerte bei der 0 ppm Messung abhängig waren. Analog zur Untersuchung von Einflussgrößen auf den PAP konnte auch kein Einfluss der dort genannten Parameter auf die Veränderung der PVR-Messwerte oder die Größe des NO-Effekts (Δ) nachgewiesen werden.


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Abbildung 19: Verlauf des pulmonalvaskulären Widerstandes (PVR) bei ansteigenden NO-Dosierungen

Abbildung 20: Verlauf des ∆PVR bei ansteigenden Konzentrationen von NO (Mittelwert ±SEM)

Venöse Beimischung (QVA/QT)

Die venöse Beimischung (QVA/QT) konnte durch inhalatives NO von 42,40 ± 0,25 % bei der Ausgangsmessung auf 38,77 ± 0,24 % bei der Applikation von 10 ppm NO verringert werden. Das größte ΔQVA/QT wurde auch bei der Konzentration von 10 ppm NO gemessen. Erhöhung der NO-Konzentration auf 100 ppm führte zu keiner weiteren Abnahme der venösen Beimischung, (Abb. 21 und 22).


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Abbildung 21: Verlauf der QVA/QT-Werte bei Applikation verschiedener NO-Dosierungen (Mittelwert ± SEM)

Abbildung 22: ΔQVA/QT bei der Applikation verschiedener NO-Dosierungen (Mittelwert ± SEM)

Eine Korrelation der Ausgangswerte der venösen Beimischung auf die ΔQVA/QT konnte nicht gezeigt werden. Auch führte die Untersuchung auf Abhängigkeit der absoluten QVA/QT-Messwerte und der ΔQVA/QT bei verschiedenen NO-Konzentrationen von den Einflussgrößen Alter, Geschlecht, BMI, Murray-Score, Ursache des ARDS, Überleben und Responding zu keinem signifikanten Ergebnis.

Andere hämodynamische Parameter

Der APmean von 84,84 ± 2,62 mmHg änderte sich während der Dosis-Wirkungsmessung nicht signifikant (p=0,28). Gleiches gilt für die Herzfrequenz (117,19 ± 5,31 min-1; p=0,49), [Seite 34↓]das Herzzeitvolumen (8,46 ± 0,41 l/min; p=0,89) den Cardiac Index (4,46 ± 0,23 l/min/m-2; p=0,45), den systemisch-vaskulären Widerstand (712,0±39,13 dyn*sec*cm-5*m2; p=0,72) und die Rechtsherzejektionsfraktion (35, 86 ± 1,71 %; p=0,29), (siehe Seite 34, Abb. 24 und 25). Auch der zentrale Venendruck (ZVD) und der pulmonal-kapilläre Verschlussdruck (PCWP) änderten sich nicht signifikant.

Methämoglobin (Met-Hb)

Der Methämoglobingehalt des Blutes wurde von 0,79 ± 0,05 bei der Ausgangsmessung auf 1,01 ± 0,06% bei der Applikation von 100 ppm NO gesteigert. Der höchste gemessene Einzelwert betrug bei dieser NO-Konzentration 1,8%. (Dieser Patient hatte schon bei Beginn der NO-Messungen einen Met-Hb von 1,6.) Beachtlich war, dass Konzentrationen bis zu 10 ppm ohne signifikante Erhöhung des Met-Hb blieben, es aber bei der Applikation von 100 ppm NO zu einem signifikanten Anstieg desselben kam (p<0,05*), (Abb. 23).

Abbildung 23: Verhalten des Met-Hb während der NO-Messung (Mittelwerte ± SEM)


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Abbildung 24: Verlauf von APmean, Herzfrequenz und SVR während der NO-Messung

Abbildung 25: Verhalten der rechtsventrikulären Ejektionsfraktion (REF) und des Cardiac Index während der NO-Messung


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07.01.2005