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4  Diskussion

Das ARDS (adult respiratory distress syndrome) ist eine durch plötzliche generalisierte Entzündung der Lunge und daraus resultierende Verminderung der Lungencompliance gekennzeichnete Erkrankung. Durch erhöhte Permeabilität des Kapillar- und Alveolarendothels kommt es zu einem vermehrten Einstrom proteinreicher Ödemflüssigkeit in das Interstitium und den Alveolarraum. Der erhöhte pulmonalvaskuläre Widerstand und die daraus resultierende pulmonale Hypertonie führen zu erhöhter Rechtsherzbelastung und können ein Rechtsherzversagen verursachen. Durch die Verschlechterung des Ventilations- Perfusionsverhältnisses kommt es zu einem erhöhten Rechts-Links-Shunt. Dieser ist maßgeblich für die verminderte arterielle Oxygenierung des Blutes verantwortlich.

Neben den etablierten Standardverfahren bei der Behandlung des ARDS (drucklimitierte Beatmung mit positiv endexspiratorischem Druck (PEEP) unter Tolerierung erhöhter arterieller Kohlendioxidpartialdrücke, Dehydratation, dem Einsatz der extracorporalen Membranoxgenation (ECMO) und Lagerungsmaßnahmen) rückte auf der Suche nach einem Medikament zur selektiven Senkung des pulmonalarteriellen Druckes (PAP) das Stickstoffmonoxid (NO) in den Blickpunkt der medikamentösen Therapie. So konnten erste Studien zur Anwendung von inhalativem NO zeigen, dass NO selektiv den PAP senkt, den Rechts-Links-Shunt vermindert und die arterielle Oxygenation verbessert. Wenn auch die Anwendung von inhalativem NO keine Standardmethode zur Behandlung des ARDS darstellt, kann sie doch in Einzelfällen helfen, den circulus vitiosus aus immer höheren Beatmungsdrücken und FiO2 zu durchbrechen und somit kritische Oxygenationssituationen zu überbrücken (47,48,49).

Vor diesem Hintergrund sollte die vorliegende prospektiv, offene Dosis-Wirkungs-Studie prüfen, ob es einen dosisabhängigen Effekt des NO auf Parameter des Gasaustausches und der Hämodynamik gibt. Zugleich sollte der Einfluss von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, des Murray-Scores, des Überlebens und der Ursache für das ARDS auf diese Wirkung untersucht werden.

4.1 Dosisabhängige Effekte von NO auf den Gasaustausch

Insgesamt konnten durch die Gabe von inhalativem NO der arterielle Sauerstoffpartialdruck (PaO2) und der arterielle Sauerstoffgehalt (CaO2) gegenüber der Messung ohne NO [Seite 37↓]signifikant gesteigert werden. Der gemessene PaO2 stieg von 136,49 ± 16,34 auf 161,74 ± 17,27 mmHg (p<0.01) bei 10 ppm NO an, weitere Konzentrationssteigerungen auf 100 ppm NO verschlechterten diesen wieder. Auch Gerlach et al. konnten in einer Dosis-Wirkungs-Studie an 12 Patienten zeigen, dass Konzentrationen bis 10 ppm NO die arterielle Oxygenierung verbesserten, weitere Dosissteigerungen sie wieder verschlechterten (50), der Maximaleffekt des NO lag auch in dieser Studie bei 10 ppm. Lowson et al. fanden in einer an 18 ARDS-Patienten durchgeführten Studie keine weitere Verbesserung des PaO2 bei NO-Konzentrationen größer als 10 ppm (51). Weitere Studien kamen zu gleichen Ergebnissen (52,53,54). Der Abfall des PaO2 bei Gabe von 100 ppm NO scheint durch die vermehrte Diffusion von NO in nicht ventilierte Shunt-Areale und die daraus resultierende Erhöhung des Rechts-Links-Shunts (Qs/Qt)verursacht zu werden. Rossaint et al. (40) demonstrierten an 10 ARDS-Patienten den geringsten intrapulmonalen Rechts-Links-Shunt bei Gabe von inhalativem NO in einer Konzentration von 18 ppm, höhere Konzentrationen führten analog zur vorliegenden Studie zur Shunterhöhung und damit zu einer schlechteren arteriellen Oxygenierung. Aber wie erklärt sich dieser offensichtlich konzentrationsabhängige Effekt? Die Mehrheit aller mit inhalativem NO durchgeführten Studien zeigten keine systemischen Wirkeffekte des NO. Parameter wie der arterielle Mitteldruck und der systemische Gefäßwiderstand blieben von der NO-Gabe unbeeinflusst (33,40,42,55). Daraus wurde eine streng lokale Wirkung des NO an ventilierten Nicht-Shunt-Arealen abgeleitet. Die Halbwertzeit des NO wurde mit 0,05 bis 1,8 Millisekunden angegeben. Neuere Arbeiten deuten aber im Gegensatz dazu auf eine längere Halbwertzeit und somit eine mögliche Wirkung von NO distal des Alveolarbettes hin. So konnten Cannon et al. (56) zeigen, dass bei der Inhalation von 80 ppm NO nicht nur der intrapulmonale R/L-Shunt vergrößert wurde, sondern auch eine Senkung des Gefäßtonus und ein verbesserter Blutfluss am mit NO-Synthetasehemmern (L-NMMA, N-Monomethyl-L-Arginin) vorbehandelten Arm zu messen war. Sie zeigten um 11% erhöhte Nitritwerte und um 10-fach gesteigerte Nitrosyl-Hämoglobinwerte in Unterarmgefäßen mit einem deutlichen arterio-venösen Konzentrationsunterschied. Dieser könnte beweisend für eine erneute Biokonversion zu NO in peripheren Geweben sein. Auch Rassaf et al. (57) konnten durch Infusion einer wässrigen NO-Lösung in die A. brachialis bei Blutentnahme aus der Vena antecubiti stark erhöhte Konzentrationen dieser NO-Metabolite nachweisen. Sie zeigten weiterhin die Möglichkeit des Transports von NO in ungebundener oder an Plasmaproteine gebundener Form (S-Nitroso-thiol-Derivate). Eine wichtige Rolle bei dieser Transportform spielt der Laminarstrom (ca. 25% des Gefäßdurchmessers). Er verhindert den schnellen Kontakt des NO zu den [Seite 38↓]Erythrozyten und damit die Bindung an Hämoglobin. Da fast alle Studien ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Verschlechterung der arteriellen Oxygenierung bei Konzentrationen > 10 ppm NO beschrieben, scheint eine konzentrationsabhängige Wirkung von NO jenseits dieser Konzentration durch Diffusion oder Transport von NO in Shuntareale und somit vermehrter R/L-Shunt durch „Stealing“ denkbar. Auch wäre eine generelle Verschlechterung der Patienten hinsichtlich ihrer pulmonalen Situation während der Dosis-Wirkungsmessung möglich, kann aber wegen der Kürze des Zeitprotokolls ausgeschlossen werden.

Auf der Suche nach Einflussgrößen, die die Größe des NO-Effekts beeinflussen, wurden das Alter, das Geschlecht, der Murray-Score, der Body-Mass-Index (BMI) der Patienten, das Ansprechen auf NO (responding) und die Ursache für die Ausbildung des ARDS untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nur der Score nach Murray Einfluss auf die Höhe der Deltas und somit die Höhe des Effektes von NO in unterschiedlichen Dosierungen auf den PaO2 hatte (r=-0,62; p<0,05*). Nicht alle Patienten reagierten gleich auf inhalativ angebotenes NO. In Anlehnung an andere Studien (41,54) wurden Patienten, die eine Erhöhung des PaO2 um ≥20% zeigten, als Responder definiert. In der vorliegenden Studie wurden unter NO-Therapie 17 der 26 Patienten (65,4%) zu Respondern , dies deckt sich mit dem von Lundin et al. (58) in einer großen randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie von 43 europäischen Intensivstationen gefundenen Ergebnis, dass 67% aller 268 eingeschlossenen Patienten die Responder-Kriterien erfüllten. Weitere Studien, die zu gleichen Ergebnissen führten, sind die von Troncy et al. (42) an 15 Patienten (66% Responder) und Dellinger et al. (48) an 177 Patienten (60% Responder). Auf der Suche nach den das Responding beeinflussenden Faktoren war in der hier vorgelegten Studie auffällig, dass nur der Body-Mass-Index (BMI) den Zeitpunkt des Respondings signifikant beeinflusste (p<0,05*). So benötigten Patienten mit größerem BMI höhere NO-Konzentrationen, um dieses Merkmal zu erfüllen. Ein Grund hierfür scheint der unterschiedliche Hämoglobingehalt (Hb) des Blutes in den einzelnen BMI-Gruppen zu sein. Wenn dieser Unterschied auch nicht signifikant war (p=0,7), zeigten weitere statistische Untersuchungen doch einen klaren Einfluss des Hb-Gehalts auf den Zeitpunkt des Respondings (p=0,02), analog zum Einfluss des BMI. Die Ergebnisse der untergewichtigen Patientengruppe können auf Grund geringer Fallzahl (nur 1 Patientin in dieser Gruppe) nicht als repräsentativ betrachtet werden, größere Fallzahlen in dieser Gruppe wären hier wünschenswert gewesen. Responder hatten niedrigere Hb-Werte als Non-Responder, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Vor dem Hintergrund des bereits diskutierten in-vivo-Transports des NO unterstreichen diese Ergebnisse die zentrale Rolle des Hb-Gehalts für die Wirksamkeit des NO.


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Das der PEEP-Wert und die Veränderung des PEEP-Wertes in dieser Studie nicht signifikant mit dem ΔPaO2 korreliert, kann durch die Beobachtung erklärt werden, dass der Zustand der Patienten bereits zu Beginn der Studie die Anwendung eines hohen PEEP-Niveaus von durchschnittlich 13 cm Wassersäule erforderte und die Patienten von einer weiteren Erhöhung nicht mehr profitieren konnten.

Die gemessenen Werte für den arteriellen Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) änderten sich unter der Gabe unterschiedlicher NO-Konzentrationen nicht signifikant (p=0,11). Auch änderten sich die gemischt-venöse Sauerstoffsättigung (p=0,32) und der pH-Wert während der gesamten Messungen nicht signifikant.

4.2 Dosisabhängiger Effekt von NO auf die Hämodynamik

Für den pulmonalarteriellen Druck (PAPmean) als auch den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) wurde bei Dosissteigerung ein zunehmender Abfall der Messwerte mit einem Maximum bei 100 ppm registriert. Gerlach et al. beschrieben in ihrer Dosis-Wirkungs-Studie ebenfalls einen kontinuierlichen Abfall des PAP mit einem Maximaleffekt bei 100 ppm NO (50), andere Untersucher fanden ähnliche dosisabhängige Effekte auf den PAP (51).

Die Abnahme beider Parameter, auch über die Konzentration von 10 ppm NO hinaus, fügt sich, wie schon für den arteriellen Sauerstoffpartialdruck und die venöse Beimischung (Qs/Qt) besprochen, in die Theorie der Zunahme generalisierter Wirkung des NO am pulmonalen Gefäßbett.

Der systemische arterielle Mitteldruck (APmean), der systemisch-vaskuläre Widerstand (SVR) und das Herzzeitvolumen (HZV) verhielten sich während der gesamten Dosis-Wirkungs-Studie konstant, es konnte keine dosisabhängige statistisch signifikante Änderung der Parameter gezeigt werden (APmean, p=0,28; SVR, p=0,78; HZV, p=0,89). Das gleiche gilt für die Herzfrequenz (HF, p=0,49), den Cardiac Index (CI, p=0,45), den zentralen Venendruck (ZVD, p=0,56) und den pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP, p=0,73). Damit unterstützen die in der vorliegenden Studie gemachten Beobachtungen die Ergebnisse anderer Studien, die ebenfalls keine Veränderungen dieser hämodynamischen Parameter durch die Applikation von NO registrierten (40,59,60,61).

In der vorliegenden prospektiv offenen Beobachtungsstudie zur Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit von NO konnte im Gegensatz zu anderen Studien (56,62) keine Verbesserung der Rechtsherz-Ejektionsfraktion (REF) gefunden werden, sie unterlag inhomogenen Schwankungen während der NO-Messungen um 35,9±1,71%, ohne dabei statistisch signifikant zu werden. Eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied könnte sein, dass die [Seite 40↓]Ausgangswerte für die REF in den genannten Studien unter denen in der vorliegenden Studie lagen und selbst unter NO-Therapie nicht über die in dieser Studie gemessenen Ausgangswerte stiegen. So fanden Rossaint et al. (59) einen Anstieg der REF bei 18 ppm NO von 28±2 auf 32±2%, Fierobe et al. (62) einen Anstieg von 32±5 auf 35,5±6% bei 5 ppm NO.

4.3 Dosisabhängiger Effekt von NO auf Methämoglobin (Met-Hb)

Im Unterschied zu Untersuchungen von Dellinger et al. aus dem Jahre 1998, die zeigen konnten, dass es bei der erstmaligen Gabe von 40 und 80 ppm NO zu erheblichen Methämoglobin-Spiegeln bis zu 5% kam (48), stieg der Methämoglobinanteil in der vorliegenden Studie selbst bei der Applikation von 100 ppm nicht über 1,8% an. Frostell et al. fanden bei der Applikation von 5 bis 40 ppm keine Erhöhungen des Met-Hb über 3% (60). Die in der vorliegenden Studie gemessenen Met-Hb-Spiegel stiegen dosisabhängig bis zu einer Konzentration von 10 ppm leicht an, zwischen den Messungen bei 10 ppm und 100 ppm wurde ein sprunghafter, signifikanter Unterschied registriert (p<0,05*). Dies scheint darauf hinzuweisen, dass bei einer eventuellen Applikation von NO in Konzentrationen größer 10 ppm strengstes Augenmerk auf die Überwachung dieses Parameters in Hinblick auf die Entwicklung einer Methämoglobinämie und der daraus resultierenden schwerwiegenden Konsequenzen für den Patienten gelegt werden sollte.

4.4 Vergleiche der dosisabhängigen Effekte des NO auf Hämodynamik und Gasaustausch zur optimalen Dosisfindung

Unter Berücksichtigung aller genannten Beobachtungen dieser und anderer Studien und der Wertung des Befundes, dass mehr als 50% aller Responder schon bei 1 ppm einen Anstieg des PaO2 um mehr als 20% zeigten, sollten zur Therapie des ARDS NO-Konzentrationen zwischen 1 ppm und 10 ppm NO verwendet werden, NO-Konzentrationen >10 ppm sollten insbesondere mit dem Hinweis auf erhöhte Met-Hb-Spiegel nicht zum Einsatz kommen. Die in dieser Studie gefundene optimale Konzentration von NO zu Verbesserung des pulmonalen Gassautausches liegt somit im Bereich der bei gesunden Patienten von Gerlach et al. (63) gemessenen, in den oberen Luftwegen synthetisierten und dann autoinhalierten NO-Mengen. Gerlach et al. konnten nachweisen, dass in den oberen Atemwegen von gesunden Nichtrauchern, insbesondere in den Nasennebenhöhlen, NO-Konzentrationen zwischen 0,07 und 0,13 ppm gemessen werden können. Durch Anhalten der Spontanatmung konnte sogar eine Kumulation von NO bis zu Konzentrationen von 1 ppm beobachtet werden. Raucher [Seite 41↓]produzieren weniger NO, da wahrscheinlich die endogene NO-Produktion durch das in Zigarettenrauch enthaltene NO (mehrere hundert ppm) inhibiert wird. Zum Beweis der Autosynthese in den oberen Luftwegen wurde in der Studie von Gerlach et al. gezeigt, dass nach Intubation der Probanden die Konzentration des NO in der Trachea und im Exspirationsschenkel des Beatmungsgerätes signifikant abfiel, währen sie im Nasopharynx kumulierte. Ähnliche Ergebnisse wurden durch strenge Mundatmung erzielt. Weiterhin konnte bei langzeitbeatmeten Patienten eine deutliche Reduktion der autosynthetisierten NO-Menge festgestellt werden, sie betrug bei manchen Patienten unter 0,5 nmol/min im Vergleich zu 20,3 nmol/min bei gesunden nicht-intubierten Probanden. Zu gleichen Ergebnissen kamen auch Lundberg et al. (64) in ihrer Untersuchung an intubierten langzeitbeatmeten Patienten, bei denen das autosynthetisierte NO aus den oberen Luftwegen abgesaugt und über den Inspirationsschenkel wieder der Beatmung zugeführt wurde. Durch Zufuhr des eigenen abgesaugten NO konnte der pulmonalkapilläre Sauerstoffpartialdruck bei allen Patienten um mindestens 18% angehoben werden.

Ob es sich bei der Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid somit nur um eine Substitution der durch Intubation von den oberen Luftwegen abgeschirmten Lunge mit NO handelt, das inhalativ angebotene NO die durch die akute Hypoxämie verminderte NO-Produktion und die verminderte Ansprechbarkeit der Guanylatcyclase auf NO ausgleicht oder es noch darüber hinausgehende Wirkungen von inhalativem NO gibt, bleibt spekulativ.


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07.01.2005