Studienziel: Untersuchung der Dosis-Wirkung von inhalativem Stickstoffmonoxid (NO) bei Patienten mit schwerem akuten Lungenversagen (ARDS) und der diese Wirkung beeinflussenden Faktoren.
Design: Prospektive, offene Beobachtungsstudie.
Setting: Universitäts-Klinikum. Intensivstation.
Patienten: 26 Intensivpatienten mit hohem pulmonal-vaskulärem Druck (PAP) bei zugrunde liegendem ARDS.
Behandlung: Patienten mit ARDS wurden einer Therapie mit konventioneller Beatmung und Beimischung von inhalativem NO zugeführt. Das Protokoll sah die Applikation von NO in steigender Dosierung von 0,01 parts per million (ppm), 0,01 ppm, 1, 10 und 100 ppm vor. Zischen den Messungen wurden für 15 bis 20 Minuten Nullmessungen durchgeführt. Ein Anstieg des pulmonal-areriellen Sauerstoffdrucks (Pao2) um 20% wurde als "Responding" definiert.
Messungen: Es wurden die Parameter des pulmonalen Gasaustausches wie PaO2, PaCo2 und CaO2 gemessen. Des Weiteren wurden die Werte für den mittleren systemischen Blutdruck (AP), den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAP), den systemischen Widerstand (SVR), den pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR), die Herzfrequenz (HR), den Herzindex (CI), das Herz-Zeit-Volumen (HZV), den Wedgedruck (PCWP) und die venöse Beimischung registriert.
Ergebnisse: NO verursachte einen dosisabhängigen Anstieg des Pao2 von 0,01 bis 10 ppm (p<0,01), höhere Dosen verschlechterten den PaO2 (p=0,07). Dosisabhängig sanken der PAP (p<0,01), der PVR (p<0,01) und die venöse Beimischung (p<0,01). Ein Abfall des SVR und ein Anstieg des Met-Hb über 1,8% wurde nicht beobachtet. Außer dem Body-Mass-Index (BMI) (p<0,05), dem Murray-Score (p<0,05) und dem Hämoglobinspiegel (p=0,02) konnten keine weiteren die Wirkung von No beeinflussenden Faktoren (wie Alter, Geschlecht, Überleben oder das dem ARDS zugrunde liegende Krankheitsbild) gefunden werden.
Schlussfolgerung: Durch inhalative Apllikation von NO in Dosen bis 100 ppm konnte bei 17 von 26 Patienten (65,4%) eine signifikante Verbesserung des Pao2 von mehr als 20 % erreicht werden. Die Anwendung von mehr als 10 ppm NO führte zwar zu einer weiteren Reduktion des PVR, der Pao2 fiel aber wieder nicht-signifikant ab. Der signifikante Anstieg des Met-Hb (p<0,01) bei der Applikation von 100 ppm NO sollte als Hinweis interpretiert werden, wegen der dosisgebundenen Toxizität des NO höhere Dosen als 10 ppm nicht anzuwenden. Obwohl in dieser Studie mehrere Einflußfaktoren auf das Responding gezeigt werden konnten, wären weitere Untersuchungen zu diesem Thema wünschenswert.
STUDY OBJECTIVE: To determine the dose responsiveness to nitric oxide in adult patients with acute respiratory distress syndrom (ARDS), especially in those patients with pulmonary hypertension. To find factors influencing the response to NO.
DESIGN: Prospective, open, nonblinded observation study.
SETTING: University teaching hospital.
PATIENTS: 26 ICU patients suffering from ARDS demonstrating pulmonary hypertension.
INTERVENTIONS: Patients with severe acute respiratory distress syndrome received inhalation therapy with NO. Inhaled NO was sequentially titrated from 0,01 parts per million to 0,1 ppm, 1, 10, and 100 ppm at 15-minute intervals followed by a 15 to 20 min OFF interval. Changes in hemodynamics and gas exchange were monitored. An increase of at least 20 % in the oxygenation index was considered as a therapeutic response.
MEASUREMENTS: Heart rate, mean arterial pressure, mean pulmonary arterial pressure, pulmonary vascular resistance (PVR), peripheral vascular resistance, cardiac index,rigt to left shunting , venous admixture and right ventricular ejection fraction were monitored throughout the study, as well as the Pao2, Cao2 and PaCo2.
RESULTS: 26 patients received inhaled NO. Nitric oxide induced a dose-dependent increase in Pao2 for inspiratory nitric oxide concentrations ranging between 0.01 and 10 ppm (p<0,01), whereas the pulmonary vascular resistance and the venous admixture were decreased (p<0,01). Doses higher than 10 ppm NO re-worsened the PaO2 (p=0,07). Increasing Systemic hypotension was not observed in any patient, and the maximum methemoglobin level was 1,8%. Apart from the Body-Mass-Index (BMI) (p< 0,05), the Murray Score (p<0,05) and the hemoglobin levels in blood (p=0,02) we found no influencing factors on the Response to NO, such as age,sex, underlying cause of ARDS, and survival.
CONCLUSIONS: Treatment with nitric oxide was associated with significant reductions in PVR and rise of Pao2 in 17 ouf 26 patients (65,4%). Dosages higher than 10 ppm were associated with further reduction in PVR, but the pulmonary arterial oxygen pressure (Pao2) decreased non-significantly. In view of the fact that nitric oxide-related toxicity is dose-related, doses greater than 10 ppm should not be justified in this patient population.
Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (engl.: acute respiratory distress syndrome, im folgenden ARDS genannt) stellt auch 30 Jahre nach seiner Erstbeschreibung immer noch ein lebensbedrohliches Krankheitsbild in der Intensivmedizin dar. 1967 definierten Ashbough et al. (1) dieses Syndrom als eine auch unter Beatmungstherapie progredient verlaufende respiratorische Insuffizienz mit schwerer Dyspnoe, Tachypnoe, sauerstoffrefraktärer Zyanose, reduzierter Lungencompliance und diffusen alveolären Infiltrationen im Röntgenbild des Thorax. In der frühen, exsudativen Phase des ARDS führen generalisierte Entzündungsreaktionen in der Lunge zu folgenden Veränderungen:
erhöhte Permeabilität des Kapillarendo- und Alveolarepithels
Einstrom proteinreicher Flüssigkeit in das Interstitium und den Alveolarraum
Erhöhter pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR, engl.: pulmonary vasculary resistance) mit Umverteilung der pulmonalen Perfusion und daraus resultierender pulmonaler Hypertonie (2)
alveoläre Instabilität mit der Ausbildung von Atelektasen und veränderter Ventilation
schwerwiegende Störung des Ventilations/Perfusionsverhältnisses (VA/Q) mit Ausbildung eines erhöhten intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts (Qs/Qt)
Die beschriebene pulmonale Hypertonie und das durch den erhöhten pulmonalkapillären Druck bedingte interstitielle Lungenödem führen zu einer erhöhten Rechtsherzbelastung. Rechtsventrikuläre Dysfunktion (3,4) bis hin zum Rechtsherzversagen (5,6) sind die Folge. Das erhöhte intrapulmonale Shuntvolumen (Qs/Qt) ist ein wesentlicher Grund für die arterielle Hypoxämie des ARDS-Patienten (2).
Diese schwerwiegenden respiratorischen und hämodynamischen Veränderungen am Patienten während der exsudativen Phase des ARDS können nach Wochen durch den Übergang in die Spätphase, die proliferative Phase des ARDS, weiter verschlechtert werden. Sie ist durch den fibrotischen Umbau der Alveolarsepten und den Einschluss von Alveolarräumen, so genanntes „honeycombing“ charakterisiert.
Ursprünglich wurde die Inzidenz des ARDS im Jahre 1972 durch das National Institut of Health (NIH) der USA auf 60 pro 100.000 Einwohner geschätzt (9). Neuere Untersuchungen konnten aber zeigen, dass die Inzidenz niedriger als ursprünglich angenommen, nämlich zwischen 1,5 bis 8,3 auf 100.000 Einwohner liegt (10,11,12,5). Die Letalität des Krankheitsbildes ist sehr abhängig vom Alter und der Ursache des ARDS und wird in neueren Publikationen mit durchschnittlich 28-42% angegeben (13,14).
Die heute übliche Standardtherapie des ARDS besteht aus einer drucklimitierten Beatmung mit positivem end-expiratorischen Druck (PEEP, engl.: positive endexspiratory pressure), die bei Bedarf auch seitendifferent durchgeführt werden kann. Erhöhte arterielle Kohlendioxidpartialdrücke werden dabei im Sinne einer permissiven Hyperkapnie toleriert. Zusätzlich angewandte Lagerungs- und Dehydratationsmaßnahmen können den Zustand des Patienten weiter verbessern. Führen all diese Maßnahmen nicht zu einem Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes, kann die Behandlung mit der extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) (15,16) über einen veno-venösen Bypass erwogen werden.
Mit der Partiellen Flüssigkeitsbeatmung (PLV, engl.: partial liquid ventilation) befindet sich zur Zeit ein weiteres Verfahren bei der ARDS-Behandlung in der experimentellen Erforschung. Dabei wird die Lunge mit flüssigem Perflubron, einem Perfluorcarbon, befüllt und über diese Flüssigkeit beatmet. Es konnten hierbei tierexperimentell positive Effekte auf die arterielle Oxygenierung (17), die generalisierten Entzündungsprozesse in der Lunge (18,19) und die endogene Surfactantproduktion (20) nachgewiesen werden.
Interessant könnte vor diesem Hintergrund auch der Zusatz von vernebeltem Zaprinast (24), einem selektiven cGMP-Esterase-Inhibitors (cGMP: Cyclo-Guanosin-3´,5´-Monophosphat), zur Beatmung sein. Zaprinast senkt im Tiermodell den PAP (engl.: pulmonary arterial pressure, pulmonalarterieller Druck) selektiv und vermindert den R-L-Shunt, allerdings führt auch die Applikation dieser Substanz in hoher Dosierung zu den bei den intravenös infundierten Vasodilatatoren beschriebenen unerwünschten Effekten.
Mit gegenwärtig mehr als 2000 Publikationen pro Jahr ist das 1992 vom Science-Magazin, Washington DC, zum „Molekül des Jahres“ gewählte NO-Molekül eine der meist beschriebenen Substanzen. Erstmalig vermuteten Mitchell et al. schon im Jahre 1916, es könne sich bei Stickstoff-Oxiden um Produkte des Zellstoffwechsels von Säugetieren handeln (25). Umso erstaunlicher ist die Tatsache, dass NO bis zu Beginn der 80er Jahre lediglich für ein toxisches Atmosphärengas gehalten wurde, das zum Beispiel bei vielen Verbrennungsvorgängen entsteht. Die Konzentration von NO in der Umgebungsluft beträgt normalerweise zwischen 2 und 80 ppb (parts per billion). Beim Zigarettenrauchen werden mehrere hundert ppm (parts per million ) des NO freigesetzt und eingeatmet (26,27).
1980 entdeckten Furchgott und Zawadzki, dass Acetylcholin seine vasodilatatorische Wirkung nur an Gefäßen mit intaktem Endothel entfalten konnte (28). Sie führten dies auf einen vom Endothel gebildeten Faktor, von ihnen EDRF (engl.: endothelium-derived relaxing factor) genannt, zurück. 1987 kamen zwei Arbeitsgruppen getrennt voneinander zu dem Ergebnis, dass es sich bei dem EDRF um Stickstoffmonoxid (NO) handeln müsse (29,30).
NO wird im Körper durch Oxidation eines der beiden terminalen Enden der Aminosäure L-Arginin und deren anschließende Spaltung durch Enzyme, die sogenannten NO-Synthetasen,
NO-Synthetasen befinden sich aber nicht nur im Gefäßendothel, sondern es existieren auch andere Isoformen (35), über die zum Beispiel die Plättchenhämostase (36), Neurotransmission und Gedächtnisbildung, Immunmodulation (37) und Bronchodilatation (38) gesteuert werden.
Auf der Suche nach einem selektiven pulmonalen Vasodilatator rückte auch das NO mit seinen charakteristischen Eigenschaften in den Blickpunkt der Forschung. Erkenntnisse über seine direkte Wirkung an der pulmonalen Gefäßmuskulatur und seine schnelle Inaktivierung durch Bindung an Hämoglobin führten zu tierexperimenteller Erforschung von exogen zugeführtem, inhalierten NO zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie (33,39). In diesen Studien konnte eine selektive Wirkung des NO an der pulmonalen Gefäßmuskulatur und eine Verbesserung der arteriellen Oxygenierung (PaO2) ohne Wirkung auf das Herzzeitvolumen (HZV), den zentralvenösen Druck (ZVD) und den systemischen Gefäßwiderstand (SVR) bestätigt werden.
Die positiven Effekte des NO (Steigerung des PaO2, selektive Senkung des PAP und Verringerung des Shunt-Volumens) lassen sich durch die Kombination mit anderen Maßnahmen, wie der Prone-Position-Lagerung (44), zusätzlicher Zaprinast-Infusion (45) oder Zaprinastinhalation (24) noch steigern.
Durch die vorliegende prospektive, offene Beobachtungsstudie sollten folgende Fragestellungen beantwortet werden:
Existiert eine dosisabhängige Wirkung von exogen zugeführtem, inhalierten NO auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch?
Gibt es Parameter, welche die dosisabhängige Wirkung von inhalativem NO signifikant beeinflussen?
Welche ist die niedrigste und nebenwirkungsärmste NO-Dosis, durch die der Zustand der Patienten signifikant gebessert werden kann?
Warum reagieren manche Patienten besser auf inhalatives Stickstoffmonoxid als andere (Responder/ Non-Responder)?
Für die Dosis-Wirkungsstudie wurde die Genehmigung der Ethik-Kommission des Universitätsklinikums der Charité, Campus Rudolf-Virchow, eingeholt; Patientenangehörige wurden über den Sinn und die Durchführung der Studie informiert.
Nach der Übernahme der Patienten auf die anästhesiologische Intensivstation wurden folgende Ein- und Ausschlusskriterien überprüft:
Einschlusskriterien:
typische Befunde des ARDS nach Ashbough et al.
schwerer Oxygenierungsdefekt > 48 Stunden
durch maschinelle Beatmung mit einer FiO2 > 0,6 und PEEP >10 cm H2O kann der PaO2 nicht über 80 mmHg angehoben werden
keine vorherige NO-Therapie
Ausschlusskriterien:
Nicht-Einverständnis der Angehörigen an der Studienteilnahme
Lebensalter <18 Jahre
extrem schlechte Prognose des Grundleidens
Immunsuppression
schwere chronisch pulmonale Erkrankung
Patienten mit instabilen Kreislaufverhältnissen trotz Katecholamingabe
kardiogenes Lungenödem; pulmonalerterieller Verschlussdruck (PCWP, engl.: pulmonary capillary wedge presssure) > 18 mmHg
Patienten mit anderer Studien-Medikation oder Studien-Protokollen
schwangere Patientinnen
In diese Studie wurden insgesamt 26 Patienten eingeschlossen, die alle typische Befunde des schweren ARDS nach Ashbough et al. zeigten.
Für alle Patienten wurde der Score nach Murray et al. berechnet, welcher einen guten Indikator für die Schwere des vorliegenden ARDS darstellt (46). In den Score gehen die Anzahl der im Röntgenbild verdichteten Quadranten, das Ausmaß der Hypoxämie, die Höhe des zur Beatmung eingestellten PEEP sowie der Grad der respiratorischen Compliance ein.
Die 26 in die Studie eingeschlossenen Patienten zeigten Score-Werte zwischen 2,75 und 3,75 (3,27 ± 0,06). Somit erfüllten alle Patienten bei Studieneinschluss die Kriterien für das Krankheitsbild des schweren ARDS.
Kein Patient wurde zum Zeitpunkt des Einschlusses mit extrakorporaler Membranoxygenation (ECMO) behandelt.
Alle Patienten wurden mit einem Prototyp des Servo 300 NO-A (Siemens, Lund, Schweden) druckkontrolliert und einem PEEP zwischen 6 und 18 cm H2O beatmet. Der inspiratorische Spitzendruck betrug maximal 41 cmH2O. Erhöhte arterielle Kohlendioxidpartialdrücke (PaCO2) wurden im Sinne einer permissiven Hyperkapnie toleriert. Außerdem wurden die Patienten mit Maßnahmen der Dehydratation (medikamentös oder durch veno-venöse Hämofiltration) zur Reduktion des interstitiellen und alveolären Lungenödems und Lagerungsmaßnahmen zur Rekrutierung atelektatischer Lungenbereiche behandelt.
Alle Patienten wurden mit einem Swan-Ganz-Katheter (Modell 93 A-431-7 5F, Baxter Healthcare Cooperation, Irvine, CA, USA) sowie einem arteriellen Katheter (Baxter 96B-020-5F-G) versorgt. Über diese wurden der arterielle Mitteldruck (MAP), der zentrale Venendruck (CVP, engl.: central venous pressure), der pulmonalarterielle Druck (PAP) sowie der pulmonalkapilläre Verschlussdruck (PCWP, engl.: pulmonary capillary wedge pressure) gemessen. Die dafür verwendeten Druckaufnehmer stammten von der Firma Abbott Laboratories, Chicago, USA. Der Referenzpunkt des Nullwerts befand sich in Rückenlage in der mittleren Axillarlinie.
Über ein Monitorsystem (Modell 66S der Firma Hewlett Packard, Böblingen, Deutschland) wurden die Daten dargestellt. Die Herzfrequenz wurde elektrokardiographisch ermittelt.
Das Herzzeitvolumen (HZV) wurde mittels Thermodilutionsmethode bestimmt. Dazu wurden 3 aufeinanderfolgende Messungen (10 ml Kochsalzlösung, 1-5 °C, automatische Temperaturmessung der Injektatlösung) gemittelt. Arterielle und gemischtvenöse Blutgasproben für jeden Messpunkt wurden durch Oximetrie mit Standardelektroden bestimmt (Blutgasanalysator ABL 300, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark). Die Konzentration des Hämoglobins, des mit Sauerstoff gesättigen Hämoglobins und des Methämoglobins wurden durch Spektralphotometrie (OSM 3 Hemoximeter, Radiometer) gemessen. Auch die aus den inspiratorischen und exspiratorischen Beatmungsschenkeln entnommenen Gasproben wurden für jeden Messpunkt sofort untersucht. Für die Bestimmung der in- und exspiratorischen NO- und NO2-Konzentrationen wurde ein Chemolumineszenzanalysator (Modell CLD 700 AL, EcoPhysics, Dürnten, Schweiz) benutzt. Der arterielle, gemischt-venöse und kapilläre Sauerstoffgehalt sowie die intrapulmonale Shuntfraktion wurden nach Standardformeln berechnet.
arterieller Sauerstoffgehalt:
CaO2 = (Hba * 1,39 * SaO2 %) + PaO2 * 0,0031[mmHg]
gemischtvenöser Sauerstoffgehalt:
CvO2 = (Hba * 1,39 * SvO2 %) + PvO2 * 0,0031[mmHg]
pulmonalkapillärer Sauerstoffgehalt:
CcO2 = (Hba * 1,39) * (1-MetHb-CoHb) + PalvO2 * 0,0031[mmHg]
Alveolärer Sauerstoffpartialdruck:
PalvO2 = PiO2 – PaCO2 * 1,25[mmHg]
venöse Beimischung:
QVa/Qt = CcO2 – CaO2 / CcO2 – CvO2[%]
Alle Patienten wurden mit einem Servo 300 NO-A Prototyp (Siemens, Lund, Schweden) beatmet. Das Gerät verfügte über ein eingebautes Zusatzmodul, welches die proportionale Beimischung von NO zum inspiratorischen Gasfluss regelt und eine genaue Steuerung der NO-Konzentration erlaubt. Die am Beatmungsgerät eingestellte FiO2 betrug stets 1,0.
Nach Überprüfung der Einschlusskriterien wurden die Patienten mit einer FiO2 von 1,0 beatmet. Während der Messungen wurden, so es der Zustand des Patienten zuließ, keine Änderungen der Beatmungsparameter und der zusätzlich durchgeführten medikamentösen Therapie durchgeführt. Für alle Patienten wurde derselbe Algorithmus zur NO-Applikation angewandt. Nach Registrierung der Ausgangswerte ohne NO-Beimischung wurde den Patienten nacheinander NO in ansteigenden Konzentrationen von 0,01 ppm, 0,1 ppm, 1 ppm, 10 ppm und 100 ppm verabreicht. Jeder Zyklus der Applikation von NO wurde für 15-20 Minuten durchgeführt. Am Ende jedes Zyklus wurden inspiratorische und exspiratorische Atemgasproben sowie arterielle und gemischtvenöse Blutproben entnommen. Zwischen den Messungen mit NO wurden die Patienten für 25-30 Minuten ohne NO weiterbeatmet und dann Atemgas- und Blutproben entnommen, wenn davon auszugehen war, dass sich der Patient in einem Steady-State befand. Insgesamt wurden alle Beatmungsdaten und alle Daten des Gasaustausches und der Hämodynamik für 11 Messpunkte registriert (6 Nullmessungen, 5
Falls nicht anders aufgeführt, werden alle Werte als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) ausgewiesen. Die Wirkung des NO wird als Delta (Δ) des entsprechenden Messwertes bezeichnet, der sich aus der Differenz des Messwertes und dem Mittel der vorhergehenden und der nachfolgenden Nullmessung errechnet. Dieses Verfahren wurde gewählt, um eventuell auftretende Schwankungen bei den Nullmessungen auszugleichen.
Alle Werte wurden dem Test auf Normalverteilung nach Kolmogorov-Smirnov unterzogen.
Zur Untersuchung des Einflusses der einzelnen Dosierungen von NO auf die Messparameter wurde die univariate Varianzanalyse für Messwiederholungen nach dem allgemein linearen Modell angewandt. Auch konnte mit diesem Test der Effekt der Einflussgrößen berechnet werden. Zeigten sich signifikante Unterschiede der Messwerte im Verlauf der Applikation von NO, so wurde der Post-Hoc-Test nach Scheffé benutzt, um Unterschiede der Messwerte in den einzelnen Untergruppen bei verschiedenen NO-Dosierungen herauszufinden. Zur Absicherung der statistischen Ergebnisse wurden die einzelnen NO-Dosierungen bei Normalverteilung noch mit dem T-Test nach Student, bei Nicht-Normalverteilung mit dem Rangsummentest nach Wilcoxon gegeneinander getestet.
Zusammenhänge zwischen verschiedenen Größen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test untersucht. Als Assoziationsmaß für nominalskalierte Variablen wurde der Korrelationskoeffizient nach Spearman, für intervallskalierte Variablen der Produkt-Moment-Korrelationskoeffizient nach Pearson verwendet.
Alle Werte des Signifikanzniveaus werden einheitlich für p<0,05 als signifikant (*) und für p<0,01 als hochsignifikant (**) bezeichnet und gekennzeichnet.
Zur Durchführung der statistischen Auswertung wurde das Programm SPSS (statistical package for the social sciences) für Windows in den Versionen 8.0 und 11.0 verwendet.
Die 26 Patienten wiesen die folgenden aufgelisteten demographischen Daten auf:
Bezüglich der hämodynamischen Parameter ließ sich das Patientenkollektiv bei der Ausgangsmessung wie folgt charakterisieren:
Als Maß einer klinisch relevanten Besserung der beim ARDS vorliegenden Hypoxämie wurde eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes um 20% als positive Reaktion des Patienten auf inhalativ appliziertes NO gewertet. 17 von 26 Patienten (65,4%), die dieses Kriterium erfüllten, wurden als Responder definiert. 2 Patienten wurden bei Gabe von 0,1ppm NO, 9 Patienten bei Gabe von 1ppm, 5 Patienten bei Gabe von 10ppm und 1 Patient bei Gabe von 100ppm NO zu Respondern, (Abb. 1).
Konzentrationen unterteilt nach Geschlecht.
Die ED50 liegt bei 1 ppm NO
Auffällig war, dass nur 50% (4 von 8) der übergewichtigen Patienten und 68,8% (11 von 16) der normalgewichtigen Patienten, aber 100% (2 von 2) der untergewichtigen Patienten dieses Kriterium erfüllten, ohne dass sich eine statistische Signifikanz für diesen Unterschied finden ließ (Chi-Square; p=0,37). Es konnte kein Einfluss des Geschlechts (p=0,43), des Alters (p=0,57), der auslösenden Ursache des ARDS (p=0,68) und des Überlebens des Patienten (p=0,6) auf die Merkmalsausbildung (Responder) gefunden werden, (Abb. 2). Gleiches gilt auch für die Frage, bei welcher NO-Konzentration ein Patient zum Responder wird. Lediglich der Body-Mass-Index schien den Zeitpunkt der Merkmalsausprägung (Responder) zu
Der PaO2 stieg signifikant durchschnittlich von 136,49 ± 16,34 mmHg auf 161,74 ± 17,27 mmHg bei Gabe von 10 ppm NO an (p<0,01**). Durch Gabe von 100 ppm NO fiel der arterielle Sauerstoffpartialdruck wieder leicht ab (160,15±16,83 mmHG; p=0,71). Signifikante Unterschiede des ΔPaO2 als Maß der Wirkstärke von NO wurden zwischen der Applikation von 0,1 und 1 ppm (6,97 ± 1,59 vs. 18,43 ± 2,58 mmHg; p<0,01**) und zwischen der Applikation von 1 und 10 ppm NO (18,34 ± 2,58 vs. 32,03 ± 4,47 mmHg; p=0,02*) gemessen, (Abb. 6 und 7).
Sättigung (r=0,33; p=0,1)
Sättigung (r=0,66; p<0,01**)
(r=0,53; p<0,01**)
Ein Einfluss des Alters, des Geschlechts, des Body-Mass-Index (BMI), der Ursache des ARDS und des Überlebens auf die ΔPaO2-Werte konnte nicht gefunden werden. Auch die Bildung von Untergruppen der Responder bezüglich des Zeitpunktes ihres Responding auf NO und die Untersuchung des Einflusses dieses Merkmals auf die Wirkstärke von NO blieben ohne signifikantes Ergebnis.
Der arterielle Sauerstoffgehalt stieg von 17,39 ± 0,34 ml/dl ohne NO auf 17,66 ± 0,34 ml/dl bei der Inhalation von 100 ppm NO signifikant an (p<0,05*). Der höchste Anstieg des CaO2 wurde bei der 10 ppm NO-Messung erreicht (0,31 ±0,09 ml/dl), unterschied sich aber nicht signifikant von der 1 ppm Messung (p=0,59). Signifikante Unterschiede der ΔCaO2 zeigten sich nur zwischen den Konzentrationen von 0,1 und 1 ppm NO (p<0,01**), (Abb. 12 und 13). Das Alter, das Geschlecht, das Überleben des Patienten, der BMI und Murray-Score beeinflussten nicht das Ausmaß der Reaktion auf NO.
(Mittelwert ± SEM)
(Mittelwert ± SEM)
Der arterielle Kohlendioxidpartialdruck veränderte sich während der gesamten durchgeführten Dosis-Wirkungsstudie nicht signifikant und schwankte zwischen 54,23 ± 2,66 mmHg ohne NO und 52,44 ± 2,91 mmHg bei der 100 ppm NO Messung.
Der pH-Wert des Blutes und die gemischt-venöse Sauerstoffsättigung des Blutes veränderten sich während der durchgeführten Messungen nicht, (Abb. 14 und 15).
NO-Messung
Der pulmonalarterielle Mitteldruck konnte durch die Applikation von NO von 31,92 ± 1,08 bei der Ausgangsmessung auf 28,53 ±1,17 mmHg bei der 100 ppm Messung gesenkt werden (p<0,01**). Der größte Effekt (ΔPAPmean) konnte durch Applikation von 100 ppm NO erzielt werden (-2,5±0,59 mmHg). Nur die gemessenen ΔPAPmean zwischen den Konzentrationen von 0,01 und 0,1 ppm NO (0,36 ±0,23 vs. –0,42 ± 0,28 mmHg; p<0,05*), sowie zwischen den Konzentrationen von 0,1 ppm und 1 ppm NO (-0,42 ± 0,28 vs. –1,56 ± 0,28 mmHg; p<0,01**) waren signifikant verschieden, (Abb. 16 und 17).
(Mittelwert ± SEM)
(Mittelwert ± SEM)
pulmonalarteriellen Mitteldrucks (r= -0,16; p=0,43)
Das Alter, das Geschlecht, der BMI, der Murray-Score, das Responding, das Überleben der Patienten und die Ursache für das Auftreten des ARDS hatten keinen Einfluss auf die absolut gemessenen Werte des PAPmean oder die ΔPAPmean.
Der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) sank dosisabhängig von 193,84±12,9 bei der Ausgangsmessung ohne NO auf 168,54±12,42 dyn*sec*cm-5*m2 bei der Applikation von 100 ppm NO, dieser Unterschied war statistisch signifikant (p<0,01**), (Abb.19). Ebenfalls bei der 100 ppm NO-Messung wurde der größte Effekt, ausgedrückt als ΔPVR, gemessen, durch diese NO-Konzentration konnte der PVR um 19,71±3,96 dyn*sec*cm-5*m2 gesenkt werden. Allerdings unterschied sich die Wirkung des NO bei 100 ppm nicht von der bei 10 ppm und 1 ppm gemessenen, wohingegen sich die 1 ppm Messung signifikant von der 0,1 ppm Messung unterschied, (Abb. 20). Es konnte nicht gezeigt werden, dass die Größe des NO-Effekts (Δ) von den PVR-Messwerte bei der 0 ppm Messung abhängig waren. Analog zur Untersuchung von Einflussgrößen auf den PAP konnte auch kein Einfluss der dort genannten Parameter auf die Veränderung der PVR-Messwerte oder die Größe des NO-Effekts (Δ) nachgewiesen werden.
Die venöse Beimischung (QVA/QT) konnte durch inhalatives NO von 42,40 ± 0,25 % bei der Ausgangsmessung auf 38,77 ± 0,24 % bei der Applikation von 10 ppm NO verringert werden. Das größte ΔQVA/QT wurde auch bei der Konzentration von 10 ppm NO gemessen. Erhöhung der NO-Konzentration auf 100 ppm führte zu keiner weiteren Abnahme der venösen Beimischung, (Abb. 21 und 22).
Eine Korrelation der Ausgangswerte der venösen Beimischung auf die ΔQVA/QT konnte nicht gezeigt werden. Auch führte die Untersuchung auf Abhängigkeit der absoluten QVA/QT-Messwerte und der ΔQVA/QT bei verschiedenen NO-Konzentrationen von den Einflussgrößen Alter, Geschlecht, BMI, Murray-Score, Ursache des ARDS, Überleben und Responding zu keinem signifikanten Ergebnis.
Der APmean von 84,84 ± 2,62 mmHg änderte sich während der Dosis-Wirkungsmessung nicht signifikant (p=0,28). Gleiches gilt für die Herzfrequenz (117,19 ± 5,31 min-1; p=0,49),
Der Methämoglobingehalt des Blutes wurde von 0,79 ± 0,05 bei der Ausgangsmessung auf 1,01 ± 0,06% bei der Applikation von 100 ppm NO gesteigert. Der höchste gemessene Einzelwert betrug bei dieser NO-Konzentration 1,8%. (Dieser Patient hatte schon bei Beginn der NO-Messungen einen Met-Hb von 1,6.) Beachtlich war, dass Konzentrationen bis zu 10 ppm ohne signifikante Erhöhung des Met-Hb blieben, es aber bei der Applikation von 100 ppm NO zu einem signifikanten Anstieg desselben kam (p<0,05*), (Abb. 23).
Das ARDS (adult respiratory distress syndrome) ist eine durch plötzliche generalisierte Entzündung der Lunge und daraus resultierende Verminderung der Lungencompliance gekennzeichnete Erkrankung. Durch erhöhte Permeabilität des Kapillar- und Alveolarendothels kommt es zu einem vermehrten Einstrom proteinreicher Ödemflüssigkeit in das Interstitium und den Alveolarraum. Der erhöhte pulmonalvaskuläre Widerstand und die daraus resultierende pulmonale Hypertonie führen zu erhöhter Rechtsherzbelastung und können ein Rechtsherzversagen verursachen. Durch die Verschlechterung des Ventilations- Perfusionsverhältnisses kommt es zu einem erhöhten Rechts-Links-Shunt. Dieser ist maßgeblich für die verminderte arterielle Oxygenierung des Blutes verantwortlich.
Neben den etablierten Standardverfahren bei der Behandlung des ARDS (drucklimitierte Beatmung mit positiv endexspiratorischem Druck (PEEP) unter Tolerierung erhöhter arterieller Kohlendioxidpartialdrücke, Dehydratation, dem Einsatz der extracorporalen Membranoxgenation (ECMO) und Lagerungsmaßnahmen) rückte auf der Suche nach einem Medikament zur selektiven Senkung des pulmonalarteriellen Druckes (PAP) das Stickstoffmonoxid (NO) in den Blickpunkt der medikamentösen Therapie. So konnten erste Studien zur Anwendung von inhalativem NO zeigen, dass NO selektiv den PAP senkt, den Rechts-Links-Shunt vermindert und die arterielle Oxygenation verbessert. Wenn auch die Anwendung von inhalativem NO keine Standardmethode zur Behandlung des ARDS darstellt, kann sie doch in Einzelfällen helfen, den circulus vitiosus aus immer höheren Beatmungsdrücken und FiO2 zu durchbrechen und somit kritische Oxygenationssituationen zu überbrücken (47,48,49).
Vor diesem Hintergrund sollte die vorliegende prospektiv, offene Dosis-Wirkungs-Studie prüfen, ob es einen dosisabhängigen Effekt des NO auf Parameter des Gasaustausches und der Hämodynamik gibt. Zugleich sollte der Einfluss von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, des Murray-Scores, des Überlebens und der Ursache für das ARDS auf diese Wirkung untersucht werden.
Insgesamt konnten durch die Gabe von inhalativem NO der arterielle Sauerstoffpartialdruck (PaO2) und der arterielle Sauerstoffgehalt (CaO2) gegenüber der Messung ohne NO
Auf der Suche nach Einflussgrößen, die die Größe des NO-Effekts beeinflussen, wurden das Alter, das Geschlecht, der Murray-Score, der Body-Mass-Index (BMI) der Patienten, das Ansprechen auf NO (responding) und die Ursache für die Ausbildung des ARDS untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nur der Score nach Murray Einfluss auf die Höhe der Deltas und somit die Höhe des Effektes von NO in unterschiedlichen Dosierungen auf den PaO2 hatte (r=-0,62; p<0,05*). Nicht alle Patienten reagierten gleich auf inhalativ angebotenes NO. In Anlehnung an andere Studien (41,54) wurden Patienten, die eine Erhöhung des PaO2 um ≥20% zeigten, als Responder definiert. In der vorliegenden Studie wurden unter NO-Therapie 17 der 26 Patienten (65,4%) zu Respondern , dies deckt sich mit dem von Lundin et al. (58) in einer großen randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie von 43 europäischen Intensivstationen gefundenen Ergebnis, dass 67% aller 268 eingeschlossenen Patienten die Responder-Kriterien erfüllten. Weitere Studien, die zu gleichen Ergebnissen führten, sind die von Troncy et al. (42) an 15 Patienten (66% Responder) und Dellinger et al. (48) an 177 Patienten (60% Responder). Auf der Suche nach den das Responding beeinflussenden Faktoren war in der hier vorgelegten Studie auffällig, dass nur der Body-Mass-Index (BMI) den Zeitpunkt des Respondings signifikant beeinflusste (p<0,05*). So benötigten Patienten mit größerem BMI höhere NO-Konzentrationen, um dieses Merkmal zu erfüllen. Ein Grund hierfür scheint der unterschiedliche Hämoglobingehalt (Hb) des Blutes in den einzelnen BMI-Gruppen zu sein. Wenn dieser Unterschied auch nicht signifikant war (p=0,7), zeigten weitere statistische Untersuchungen doch einen klaren Einfluss des Hb-Gehalts auf den Zeitpunkt des Respondings (p=0,02), analog zum Einfluss des BMI. Die Ergebnisse der untergewichtigen Patientengruppe können auf Grund geringer Fallzahl (nur 1 Patientin in dieser Gruppe) nicht als repräsentativ betrachtet werden, größere Fallzahlen in dieser Gruppe wären hier wünschenswert gewesen. Responder hatten niedrigere Hb-Werte als Non-Responder, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Vor dem Hintergrund des bereits diskutierten in-vivo-Transports des NO unterstreichen diese Ergebnisse die zentrale Rolle des Hb-Gehalts für die Wirksamkeit des NO.
Die gemessenen Werte für den arteriellen Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) änderten sich unter der Gabe unterschiedlicher NO-Konzentrationen nicht signifikant (p=0,11). Auch änderten sich die gemischt-venöse Sauerstoffsättigung (p=0,32) und der pH-Wert während der gesamten Messungen nicht signifikant.
Für den pulmonalarteriellen Druck (PAPmean) als auch den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) wurde bei Dosissteigerung ein zunehmender Abfall der Messwerte mit einem Maximum bei 100 ppm registriert. Gerlach et al. beschrieben in ihrer Dosis-Wirkungs-Studie ebenfalls einen kontinuierlichen Abfall des PAP mit einem Maximaleffekt bei 100 ppm NO (50), andere Untersucher fanden ähnliche dosisabhängige Effekte auf den PAP (51).
Die Abnahme beider Parameter, auch über die Konzentration von 10 ppm NO hinaus, fügt sich, wie schon für den arteriellen Sauerstoffpartialdruck und die venöse Beimischung (Qs/Qt) besprochen, in die Theorie der Zunahme generalisierter Wirkung des NO am pulmonalen Gefäßbett.
Der systemische arterielle Mitteldruck (APmean), der systemisch-vaskuläre Widerstand (SVR) und das Herzzeitvolumen (HZV) verhielten sich während der gesamten Dosis-Wirkungs-Studie konstant, es konnte keine dosisabhängige statistisch signifikante Änderung der Parameter gezeigt werden (APmean, p=0,28; SVR, p=0,78; HZV, p=0,89). Das gleiche gilt für die Herzfrequenz (HF, p=0,49), den Cardiac Index (CI, p=0,45), den zentralen Venendruck (ZVD, p=0,56) und den pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP, p=0,73). Damit unterstützen die in der vorliegenden Studie gemachten Beobachtungen die Ergebnisse anderer Studien, die ebenfalls keine Veränderungen dieser hämodynamischen Parameter durch die Applikation von NO registrierten (40,59,60,61).
In der vorliegenden prospektiv offenen Beobachtungsstudie zur Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit von NO konnte im Gegensatz zu anderen Studien (56,62) keine Verbesserung der Rechtsherz-Ejektionsfraktion (REF) gefunden werden, sie unterlag inhomogenen Schwankungen während der NO-Messungen um 35,9±1,71%, ohne dabei statistisch signifikant zu werden. Eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied könnte sein, dass die
Im Unterschied zu Untersuchungen von Dellinger et al. aus dem Jahre 1998, die zeigen konnten, dass es bei der erstmaligen Gabe von 40 und 80 ppm NO zu erheblichen Methämoglobin-Spiegeln bis zu 5% kam (48), stieg der Methämoglobinanteil in der vorliegenden Studie selbst bei der Applikation von 100 ppm nicht über 1,8% an. Frostell et al. fanden bei der Applikation von 5 bis 40 ppm keine Erhöhungen des Met-Hb über 3% (60). Die in der vorliegenden Studie gemessenen Met-Hb-Spiegel stiegen dosisabhängig bis zu einer Konzentration von 10 ppm leicht an, zwischen den Messungen bei 10 ppm und 100 ppm wurde ein sprunghafter, signifikanter Unterschied registriert (p<0,05*). Dies scheint darauf hinzuweisen, dass bei einer eventuellen Applikation von NO in Konzentrationen größer 10 ppm strengstes Augenmerk auf die Überwachung dieses Parameters in Hinblick auf die Entwicklung einer Methämoglobinämie und der daraus resultierenden schwerwiegenden Konsequenzen für den Patienten gelegt werden sollte.
Unter Berücksichtigung aller genannten Beobachtungen dieser und anderer Studien und der Wertung des Befundes, dass mehr als 50% aller Responder schon bei 1 ppm einen Anstieg des PaO2 um mehr als 20% zeigten, sollten zur Therapie des ARDS NO-Konzentrationen zwischen 1 ppm und 10 ppm NO verwendet werden, NO-Konzentrationen >10 ppm sollten insbesondere mit dem Hinweis auf erhöhte Met-Hb-Spiegel nicht zum Einsatz kommen. Die in dieser Studie gefundene optimale Konzentration von NO zu Verbesserung des pulmonalen Gassautausches liegt somit im Bereich der bei gesunden Patienten von Gerlach et al. (63) gemessenen, in den oberen Luftwegen synthetisierten und dann autoinhalierten NO-Mengen. Gerlach et al. konnten nachweisen, dass in den oberen Atemwegen von gesunden Nichtrauchern, insbesondere in den Nasennebenhöhlen, NO-Konzentrationen zwischen 0,07 und 0,13 ppm gemessen werden können. Durch Anhalten der Spontanatmung konnte sogar eine Kumulation von NO bis zu Konzentrationen von 1 ppm beobachtet werden. Raucher
Ob es sich bei der Therapie mit inhalativem Stickstoffmonoxid somit nur um eine Substitution der durch Intubation von den oberen Luftwegen abgeschirmten Lunge mit NO handelt, das inhalativ angebotene NO die durch die akute Hypoxämie verminderte NO-Produktion und die verminderte Ansprechbarkeit der Guanylatcyclase auf NO ausgleicht oder es noch darüber hinausgehende Wirkungen von inhalativem NO gibt, bleibt spekulativ.
Durch die Applikation von inhalativem Stickstoffmonoxid (NO) kann bei Patienten mit schwerem akutem Lungenversagen (ARDS) selektiv der pulmonalarterielle Druck gesenkt, der durch das verschlechterte Ventilations-Perfusionverhältnis erhöhte Rechts-Links-Shunt vermindert und somit die arterielle Oxygenation verbessert werden.
In der hier vorliegenden offenen, prospektiven Dosis-Wirkungs-Studie wurde der Einfluss von inhalativ appliziertem NO auf die Parameter des pulmonalen Gasaustausches und der Hämodynamik untersucht, und es sollte die für den Patienten unter Beachtung aller Untersuchungsergebnisse optimale NO-Dosis ermittelt werden. Zu diesem Zweck wurden 26 Patienten nach einem vorher festgelegten Protokoll NO in Konzentrationen von 0,01/ 0,1/ 1/ 10 und 100 ppm zur Beatmung zugesetzt. Es wurde der Einfluss folgender Faktoren auf die Wirkung von NO untersucht: das Alter, das Geschlecht, der Body-Mass-Index, die Ursache für Auftreten des ARDS, der Murray-Score und das Überleben des Patienten.
Folgende Ergebnisse wurden festgestellt:
Es kam durch die inhalative Applikation zu einer konzentrationsabhängigen Veränderung der Parameter des pulmonalen Gasaustausches und der Hämodynamik. Während der Druck im kleinen Kreislauf (PAP und PVR) signifikant gesenkt, die venöse Beimischung (Qs/Qt) verringert und somit die arterielle Oxygenierung verbessert (PaO2 und CaO2) werden konnte, änderten sich die Messwerte für die Parameter arterieller Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2), systemischer arterieller Mitteldruck (AP), systemischer Widerstand (SVR), Cardiac Index (CI), Herzfrequenz (HF), zentraler Venendruck (ZVD) und pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PCWP) nicht signifikant. Die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion änderte sich ebenfalls nicht signifikant.
Als optimale Dosis konnte in dieser Studie eine NO-Konzentration zwischen 1 und 10 ppm gefunden werden. Eine weitere Dosiserhöhung führte zu keiner signifikanten Verbesserung der untersuchten Parameter. Auch wenn der Hämoglobinwert des Blutes und der Body-Mass-Index signifikant die zu einer Erhöhung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks um 20% (Responder) nötige Konzentration an NO beeinflusste, konnte kein anderer prädiktiver Wert für die Reaktion der Patienten auf NO gefunden werden. Die untersuchten biometrischen
Die hier vorliegende Dosis-Wirkungs-Studie zum Einsatz von inhalativem NO bei Patienten mit ARDS bestätigt den therapeutischen Nutzen der NO-Applikation bis zu einer Konzentration von 10 ppm NO und somit weitgehend die Ergebnisse anderer Studien. Zur weiteren Untersuchung von Einflussgrößen auf die Wirkung von inhalativ verabreichtem NO bei ARDS-Patienten scheinen weiterführende, prospektive Studien mit größeren Patientenzahlen sinnvoll.
Hiermit möchte ich mich bei allen bedanken, die zur Entstehung dieser Arbeit beigetragen haben:
Bei Herrn Prof. Dr. med. K.J. Falke für die freundliche Überlassung des Themas und die ausgezeichnete Betreuung dieser Arbeit.
Bei Herrn Prof. Dr. med. H. Gerlach für die intensive Zusammenarbeit, seine fachliche Beratung, seine Kritik und die aufmunternden Worte bei der Entstehung der Arbeit.
Bei Herrn Prof. Dr. med. R. Rossaint für die Einführung in die Thematik.
Bei den Brüdern Mohnhaupt für die sehr gute statistische Beratung und bei den Medizintechnikern und Pflegekräften der Station 8 des Rudolf Virchow Kinikums Berlin für die Mithilfe bei der Studiendurchführung.
Bei meinen Eltern für die Ermöglichung des Studiums und deren stetige Ermunterung und Unterstützung, speziell bei der Entstehung dieser Arbeit..
Und nicht zuletzt bei meiner Lebenspartnerin und Mutter unserer Tochter, Franziska Teutsch, ohne deren Verständnis und Unterstützung diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre.
Persönliche Daten:
Ärztliche Tätigkeit:
Hochschulbildung:
Schulbildung:
Hiermit erkläre ich, die vorliegende Dissertation selbständig und ohne die (unzulässige) Hilfe Dritter verfasst zu haben. Die vorliegende Dissertation stellt auch nicht in Teilen eine Kopie anderer Arbeiten dar und alle benutzten Hilfsmittel sowie die eingearbeitete Literatur wurden vollständig angegeben.
Matthias Bösel