1. Einleitung

1.1.  Literaturübersicht

1.1.1. Fremdkörperreaktion auf anorganischen Staub

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Anorganischer Staub kann durch Inhalation in den menschlichen Körper gelangen. Staubteilchen mit einem Partikeldurchmesser > 5-10µm werden im oberen Atemtrakt zurückgehalten, von wo sie durch das Flimmerepithel der auskleidenden Schleimhaut wieder in Richtung Mundhöhle transportiert werden. Staubpartikel mit Durchmessern < 5µm sind dagegen in der Lage, bis in den Alveolarraum vorzudringen [1]. Die Reaktion des Körpers auf diese alveolär deponierten Staubpartikel variiert in Abhängigkeit von physikalischen und chemischen Eigenschaften des Staubs sowie der individuellen Empfindlichkeit und der Immunitätslage des Organismus [2].

Grundsätzlich spricht man bei allen durch Inhalation anorganischen Staubs hervorgerufenen Lungenveränderungen von Pneumokoniosen. Sie können in kollagenerzeugende, d.h. fibrosierende und nicht kollagenerzeugende, d.h. nicht fibrosierende Pneumokoniosen unterteilt werden [3].

Eine bekannte fibrosierende Pneumokoniose ist die Silikose, die auch als Quarzstaublunge bezeichnet wird. Sie wird durch Inhalation von kristalliner Kieselsäure (SiO2) in verschiedenen Modifikationen, wie beispielsweise α- Quarz, Cristobalit und Tridymit hervorgerufen. Unter einer Fibrose versteht man die Vermehrung des Kollagens in einer Volumen- oder Gewichtseinheit [4]. Die Ursache liegt in einer Proliferation von Fibroblasten. Der unmittelbare Stimulus, der die Fibroblastenproliferation bewirkt, ist bisher nicht mit Sicherheit nachgewiesen. Die Inhalation von Asbestfasern führt ebenfalls zu einer fibrosierenden Lungenerkrankung, der Asbestose. Daneben kommen beim Menschen die Berylliose (nach Exposition gegenüber Staub, der Berylliumverbindungen enthält), Silikatosen (durch Inhalation verschiedener Silikate, z.B. Talk, Kaolin), die Graphitfibrose, die Aluminose (durch Inhalation reinen Aluminiums in hohen Konzentrationen) und die sogenannte Hartmetallfibrose (hervorgerufen durch die Inhalation von Titan- oder Wolframcarbidhaltigem Staub) vor [5]. Die Silikose (BK-Nr.4101), Asbestose (BK-Nr.4103), Aluminose (BK-Nr.4106), Berylliose (BK-Nr.1110) sowie die „Lungenfibrose durch Metallstäube bei der Herstellung oder Verarbeitung von Hartmetallen“ (BK-Nr.4107) sind in Deutschland als Berufskrankheiten anerkannt, wobei der Silikose die größte Bedeutung zukommt. Zwar hat die Zahl der angezeigten und als Berufskrankheit anerkannten Silikosefälle seit der Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts stetig abgenommen, und es wird mit einem weiteren Rückgang in der Zukunft gerechnet. Dennoch ist ihre Bedeutung nicht zu unterschätzen, wenn man bedenkt, dass zwischen 1993 und 1995 bei annähernd 10.000 Verdachtsfällen in Deutschland 6.446 als Berufkrankheit anerkannt wurden, und die Silikose damit im Jahr 1995 nach der Lärmschwerhörigkeit die zweithäufigste anerkannte Berufskrankheit darstellte [6].

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Nicht fibrosierende Pneumokoniosen werden durch sogenannte inerte Mineralstäube ausgelöst. Im Zuge der Staubinhalation kommt es hier lediglich zu interstitiellen Staubablagerungen im Lungengewebe ohne Krankheitswert. Zu den inerten Stäuben zählen Eisenoxide. Die durch Eisenoxide ausgelöste nicht fibrosierende Pneumokoniose wird als Lungensiderose bezeichnet [7]. Auch andere Oxide, Titandioxid, α- Korund (ein Aluminiumoxid) und Zinndioxid führen nach Inhalation nicht zu Bindegewebsneubildung, sondern werden lediglich im Gewebe abgelagert [7,8], was keine Beeinträchtigung der Lungenfunktion zur Folge hat. Titandioxid wird aufgrund seines inerten Verhaltens häufig als Negativkontrolle in tierexperimentellen Studien zur Staublungenforschung eingesetzt.

1.1.2. Die Silikose

Die Silikose war und ist arbeitsmedizinisch sehr relevant und Gegenstand intensiver Forschungen. Die fibrosierenden Pneumokoniosen durch andere Mineralstäube sind dagegen seltener und weniger gut untersucht. An dieser Stelle soll ein Überblick über den jetzigen Stand der Silikoseforschung gegeben werden.

Als Silikose bezeichnet man eine durch die Inhalation von kristalliner Kieselsäure (z.B. Quarz) hervorgerufene Lungenfibrose. Betroffen sind vor allem Arbeiter im Bergbau, in der steinverarbeitenden Industrie, der Keramik- und Putzmittelindustrie sowie Gussputzer und Sandstrahlreiniger [9]. In der zweiten Hälfte des neunzehnten und zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts lag das Maximum der Erkrankungsprävalenz, was mit der zunehmenden Industrialisierung und dem damit verbundenen Auftreten großer Mengen maschinell erzeugten lungengängigen Quarzstaubes zusammenhängt.

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Die Ausbildung einer Silikose bei Exponierten ist abhängig von der Quarzstaubdosis in der Atemluft, der Zusammensetzung der Staubpartikel, der Partikelgröße und der Expositionsdauer. Daneben können auch individuelle genetische oder immunologische Faktoren entscheidend dafür sein, ob ein Exponierter eine Silikose entwickelt [10]. Nachdem ein Zusammenhang von Quarzstaubdosis und dem Auftreten der Silikose erkannt worden war, konnte die Zahl der Neuerkrankungen durch geeignete Schutzmaßnahmen, wie Atemmasken und Festlegung von zulässigen Maximalwerten, reduziert werden. In den USA gilt heutzutage eine maximal zulässige Atemluftkonzentration von 100μg alveolengängigen Quarzstaubs pro Kubikmeter Luft [10]. In Deutschland liegen die Werte für die maximale Arbeitsplatzkonzentration (MAK) bei 150μg/m3 für Quarzfeinstaub und bei 4000µg/m3 für quarzhaltigen Feinstaub [5].

Bei Silikosepatienten werden unterschiedliche Formen der Erkrankung beobachtet [10]:

  1. Einfache chronische Silikose
  2. Progressive massive Fibrose
  3. Akzelerierte Silikose
  4. Akute Silikose

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Die häufigste und deshalb hier kurz besprochene Form ist die einfache chronische Silikose, die nach einer über mehrere Jahrzehnte andauernden Quarzexposition auftritt. Charakteristisch sind 2- 5mm große, konzentrisch geschichtete Granulome, die vorwiegend in den Lungenmittel- und oberlappen auftreten. Das Granulomzentrum besteht aus hyalinisiertem Bindegewebe, das von zellarmem, kollagenreichem Gewebe umgeben ist. Darin findet man Gewebsspalten mit eingeschlossenen Quarzkristallen. Die äußerste Schicht der Silikoseknötchen zeigt die Zeichen einer chronischen Entzündung mit zahlreichen staubbeladenen Makrophagen und Lymphozyteninfiltraten [9]. Die einfache chronische Silikose kann in eine progressive massive Fibrose übergehen, bei der es zu einer Verschmelzung der einzelnen Silikoseknoten kommt.

Der Krankheitsverlauf wird röntgenologisch in drei Stadien unterteilt [9,11]:

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Im Verlauf der chronischen Silikose kommt es zunächst zu restriktiven, später auch obstruktiven Ventilationsstörungen. Bei weiterer Progredienz kann es zu einer erheblichen Beeinträchtigung des Gasaustauschs sowie zu Emphysembildung kommen. Die Lungenveränderungen können durch die Rechtsherzbelastung zur Ausbildung eines chronischen Cor pulmonale führen [11].

Der Pathomechanismus, der zur Ausbildung der Erkrankung führt, konnte trotz intensiver Forschung bisher nicht vollständig aufgeklärt werden. Im Folgenden wird der aktuelle Wissensstand dargestellt.

Quarz wirkt hämolytisch [12] und auf Makrophagenkulturen membranolytisch und zytotoxisch [13,14]. Die zytotoxische Wirkung von Quarz ist seit langem bekannt und wurde für seine fibrogene Wirkung verantwortlich gemacht.Als Ursache der Zytotoxizität werden Silanolgruppen (SiOH) auf der Oberfläche des Quarzes angesehen, die mit Estergruppen von Membranphospholipiden reagieren, dadurch den Membranaufbau stören und zum Zusammenbruch der Zellhomöostase und damit zur Zellnekrose führen [14]. Die Zytotoxizität von frisch gebrochenem Quarz ist besonders hoch [15]. Ursache hierfür sind vermutlich Radikale, die beim Brechen auf der Quarzoberfläche entstehen und ihrerseits zur Bildung von hochreaktiven OH- Radikalen in der Lage sind [16]. Diese können mit Membranen reagieren und sollen so für die Zelllyse verantwortlich sein [15]. Eine weitere Theorie, mit der die Zytotoxizität von Quarz erklärt wird, geht davon aus, dass die negative Ladung, die an der Kristalloberfläche durch dort vorhandene ionisierte Silanolgruppen (SiO) vorliegt, den entscheidenden Schaden an biologischen Membranen setzt und so zur Zelllyse führt [17].

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Die fibrogene Wirkung von kristallinem SiO2 wurde lange als Folge seiner Zytotoxizität gesehen. So ging man davon aus, dass von Alveolarmakrophagen phagozytierte Quarzpartikel durch ihre membranschädigenden Eigenschaften zur Membranolyse der quarzhaltigen Phagolysosomen und im Folgenden zur Nekrose der Phagozyten führen. Die absterbenden Makrophagen setzen dieser Theorie nach Faktoren frei, die das umliegende Gewebe schädigen und zu einer Entzündungsreaktion führen [18,19].

In neuerer Zeit gewinnt ein anderer möglicher Pathomechanismus in der Silikoseforschung an Aufmerksamkeit. Setzt man Makrophagen in vitro einer vergleichsweise geringen Quarzdosis aus, so verschwindet die zytotoxische Wirkung. Stattdessen werden die exponierten Zellen zur Produktion und Freisetzung von Mediatoren (Zytokinen und Proteasen) angeregt [20]. Es findet demnach eine Stimulation und keine Zellzerstörung statt.

Die Wirkung des Quarzes auf Zellen und Gewebe hat demnach eine zytotoxische und eine zellstimulierende Komponente. Die unterschiedlichen Quarzwirkungen zeigen eine Abhängigkeit von der Dosis. Die Zytotoxizität beobachtet man bei hohen Quarzdosen, während die Zellstimulation bei geringerer Staubbelastung auftritt [20].

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Alveolarmakrophagen sind die Zellen, mit denen die inhalierten Quarzpartikel zuerst in Kontakt treten. Die ersten Hinweise auf eine makrophagenstimulierende Wirkung von Quarz ergaben sich 1984 [21]. Seither wird vermutet, dass diese den entscheidenden Mechanismus im Fibroseentstehungsprozess darstellt [13]. Es ist unklar, wie es zur Stimulation der Makrophagen kommt. Allison [14] schlägt drei mögliche Mechanismen vor. Durch Interaktion des Quarzes mit Enzymen und Fetten in der Membran werden Signalkaskaden ausgelöst, die zur Freisetzung der Mediatoren führen. Gleiches könnte durch Reaktion des Quarzes mit membranständigen Rezeptorproteinen geschehen, und schließlich könnte die Bildung von Sauerstoffradikalen für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren verantwortlich sein, was zu einer verstärkten Genexpression führen würde. Auch eine durch die Einwirkung von Quarzpartikeln gestörte Kalziumhomöostase im Makrophagen wird als mögliche Ursache der Zytokinproduktion diskutiert [13].

Die von den aktivierten Makrophagen und möglicherweise weiteren Zellen freigesetzten Mediatoren (bekannt sind u.a. der Tumornekrosefaktor α (TNF-α), die Interleukine 1 und 6 (IL1, IL6), α-1-Antitrypsin, Elastase, Bombesin sowie der platelet derived growth factor (PDGF) [13,22]) sollen über ein komplexes Zusammenwirken, das noch nicht verstanden wird, letztendlich zur Fibrose führen [13]. Durch Freisetzung der Proteasen Elastase und α-1-Antitrypsin werden Alveolarzellen vom Typ1 sowie die angrenzende Basalmembran zerstört. Dies ermöglicht den Quarzpartikeln den Eintritt in das Interstitium [13]. Bedeutung für die Fibroseentstehung hat vermutlich auch die Tatsache, dass Makrophagen durch Quarzexposition in ihrer Beweglichkeit und Phagozytosefähigkeit eingeschränkt werden [23-25]. Dies behindert den Abtransport der inhalierten Staubpartikel. Quarz kann aus nekrotischen Makrophagen wieder freigesetzt werden [23], wodurch eine erneute Phagozytose möglich wird. So kommt es zur Chronifizierung des entzündlichen Geschehens, das auch lange nach Expositionsende anhält.

Auch dem Surfactant kommt möglicherweise eine Bedeutung in der Pathogenese der Silikose zu. Der Surfactant ist eine oberflächenaktive Substanz, die von Typ II- Alveolarzellen gebildet wird und als dünner Film die Innenwände der Alveolen auskleidet. Inhalierte Quarzpartikel kommen im Alveolarraum mit diesem Flüssigkeitsfilm in Berührung und adsorbieren vermutlich Surfactantbestandteile an ihrer Oberfläche [26]. Die membranolytische Aktivität von Quarz lässt sich in vitro durch vorherige Adsorption von Surfactant oder einzelnen Surfactantbestandteilen auf der Quarzoberfläche unterdrücken [27]. Wie diese Beobachtungen mit der Pathogenese der Silikose zusammenhängen, ist unklar [26].

1.1.3. Hemmung der silikogenen Wirkung von Quarz durch Polyvinylpyridin-N-oxid

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In den sechziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts entdeckten Schlipköter et al. [28], dass das Polymer Polyvinylpyridin-N-oxid (PVPNO) in der Lage ist, die zytotoxische Wirkung von Quarzstaub zu hemmen. In Studien verschiedener Autoren konnte in der Folge gezeigt werden, dass sowohl die zytotoxische Komponente in vitro als auch die fibrogene Komponente der Quarzwirkung im Tierversuch durch subkutane, intravenöse oder inhalative Gabe von PVPNO wirksam blockiert werden können [29].

Die antisilikogene Wirkung von PVPNO wird zum einen mit seiner Fähigkeit erklärt, als Protonenakzeptor zu fungieren [12]. Die für die pathogene Wirkung von Quarz wichtigen Silanolgruppen (SiOH) auf der Kristalloberfläche werden demnach durch Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen mit dem Polymer unschädlich gemacht (s. Abb. 1).

Abb.1: Modell der Bindung des Silikosehemmstoffs PVPNO an α- Quarz. Modifiziert nach Castranova [29].

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Zum anderen wird gemutmaßt [30], dass sich PVPNO als eine mehrere hundert Angström dicke Schutzhülle auf der Quarzoberfläche ablagert und so die Reaktion von Oberflächenbestandteilen des Quarzkristalls mit biologischen Membranen rein mechanisch verhindert. Die Gegenwart des Polymers hemmt nicht die Phagozytose der Quarzpartikel durch Makrophagen, wohl aber die Membranolyse der quarzhaltigen Phagosomen [31].

1.1.4. Lipoproteine

1.1.4.1. Einteilung und physiologische Bedeutung der Lipoproteine

Lipoproteine sind Bestandteile des Blutplasmas, die dem Transport und Stoffwechsel von weitgehend wasserunlöslichen Lipiden dienen. Sie sind größtenteils sphärische Partikel, bestehend aus Cholesterolestern, Triglyzeriden und wasserunlöslichen Vitaminen, die den Kern der Partikel bilden und von Phospholipiden, unverestertem Cholesterol und Proteinen, den sogenannten Apoproteinen umgeben sind [32]. Die Zusammensetzung der Lipoproteine aus den genannten Bestandteilen variiert stark. Man unterscheidet deshalb verschiedene Lipoproteinklassen. Die gebräuchlichste Einteilung und Benennung der Lipoproteine folgt der Dichte der Teilchen. Demnach gibt es sechs Lipoproteindichteklassen [33]:

  1. Chylomikronen,
  2. Chylomikronen- Remnants,
  3. Very Low Density Lipoproteins (VLDL),
  4. Intermediate Density Lipoproteins (IDL),
  5. Low Density Lipoproteins (LDL),
  6. High Density Lipoproteins (HDL).

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Zwischen den verschiedenen Lipoproteinen existiert ein sehr komplexes Netz von Austausch- und Umwandlungsvorgängen, das erst zum Teil verstanden wird. Jede Lipoproteinklasse verfügt über spezielle Apoproteine, die zum einen als Strukturproteine, zum anderen für die Regulation der Stoffwechselvorgänge von entscheidender Bedeutung sind [33].

Die wesentlichen Bestandteile und Funktionen der einzelnen Lipoproteine sind im Folgenden zusammengestellt.

Chylomikronen werden von Mukosazellen des Darms aus Nahrungsfetten, Phospholipiden und den Apoproteinen apoA-I, apoA-II, apoA-IV und apoB-48 synthetisiert. Ihr Hauptbestandteil sind mit 86% die Triglyzeride. Sie gelangen mit der Lymphe über den Ductus thoracicus in die venöse Blutbahn, wo es zum Austausch von Apoproteinen kommt [32]. Die Chylomikronen geben apoA-I und apoA-IV ab und nehmen apoC und apoE auf. ApoC-II aktiviert die Lipoproteinlipase (LPL), ein kapillarwandständiges Enzym, das Triglyzeride aus den Chylomikronen hydrolysiert. Die entstehenden freien Fettsäuren werden vom Gewebe aufgenommen, während die verbleibenden Partikel als sogenannte Chylomikronen- Remnants zur Leber gelangen. Hier werden sie über apoE rezeptorvermittelt in die Hepatozyten aufgenommen und abgebaut [32].

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Very Low Density Lipoproteins (VLDL) werden von Hepatozyten gebildet. Sie transportieren endogen synthetisierte Triglyzeride und Cholesterol von der Leber zu peripheren Geweben. Hauptbestandteil sind auch hier die Triglyzeride, die 53% des Teilchens ausmachen [34]. Zunächst enthalten sie die Apoproteine apoB-100 und apoE und nehmen ähnlich wie die Chylomikronen im Blutplasma Apoproteine der C- Klasse auf, was ebenfalls über eine Aktivierung der Lipoproteinlipase (LPL) zur Spaltung der Triglyzeride und Freisetzung freier Fettsäuren führt, die vom Zielgewebe aufgenommen werden. Durch diesen Vorgang werden die Teilchen triglyzeridärmer und relativ cholestrolreicher, wodurch ihre Dichte zunimmt. Sie werden jetzt als Intermediate Density Lipoproteins (IDL) bezeichnet. Der größte Teil der IDL wird durch Hepatozyten weiter abgebaut, wobei Lipoproteine geringer Dichte (LDL) entstehen. Ein Teil der LDL wird direkt im Blutplasma aus IDL gebildet [32].

Low Density Lipoproteins (LDL) entstehen wie oben beschrieben beim Abbau der VLDL. Durch den Verlust von Triglyzeriden beim Abbau der VLDL bestehen die LDL nur noch zu 6-10% aus Triglyzeriden und zu 45- 50% aus ihrem Hauptbestandteil Cholesterol. Ihr Apoprotein ist apoB-100, welches konstant im Teilchen verbleibt, also keinem Austausch mit anderen Lipoproteinklassen unterliegt [32]. LDL transportieren endogen synthetisiertes Cholesterol von der Leber zu peripheren Organen. Ihre Aufnahme durch die Zielzellen erfolgt über einen spezifischen LDL- Rezeptor, der auch als B,E- Rezeptor bezeichnet wird. Ligand am Rezeptor ist das Apoprotein B-100. Die Funktionsweise des LDL- Rezeptors ist weitgehend erforscht [32,35]. Durch die Bindung von LDL an Rezeptoren bilden sich sogenannte coated pits, Grübchen in der Plasmamembran, in denen sich LDL- Rezeptoren ansammeln und an deren zytosolischer Seite Klathrinmoleküle in vernetzter Form vorliegen. Durch Endozytose wird der gesamte Rezeptor- Lipoprotein- Komplex in die Zelle aufgenommen, wo die Lipoproteine von den Rezeptoren gelöst werden. Letztere werden in Vesikeln zur Plasmamembran zurücktransportiert, wo sie zur erneuten LDL- Bindung zur Verfügung stehen, was als Rezeptor- Recycling bezeichnet wird. Das lipoproteinhaltige Endosom fusioniert mit einem Lysosom. Es folgt die Spaltung der Proteine und Lipide. Das dabei freigesetzte Cholesterol bewirkt eine Hemmung sowohl der LDL- Rezeptorsynthese als auch der Synthese von 3-Hydroxy- 3- methylglutaryl -CoA- Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), dem Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese. Beide Mechanismen verhindern bei ausreichendem Angebot an freiem Cholesterol eine Überladung der Zelle mit diesem Metaboliten.

Eine Besonderheit stellen in diesem Zusammenhang Makrophagen dar. Sie verfügen über Rezeptoren zur Aufnahme von modifiziertem LDL, die sogenannten Scavenger- Rezeptoren (SR). Die LDL- Aufnahme über SR unterliegt keinem der beschriebenen Regulationsmechanismen [36].

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High Density Lipoproteins (HDL) werden in der Leber aus Phospholipiden, freiem Cholesterol und in der Hauptsache Apoproteinen der Gruppe A gebildet. In dieser Zusammensetzung imponieren sie zunächst als scheibchenförmige Gebilde. Die Apoproteine machen mit 47-48% fast die Hälfte der Teilchen aus, während sie nur zu 20% aus Cholesterol bestehen [32]. Sie sind in der Lage, Cholesterol aus peripheren Geweben aufzunehmen und zur Leber, dem Ausscheidungsorgan von Cholesterol zu transportieren. Dieser Prozess wird als „reverse cholesterol transport“ bezeichnet [37]. Der Mechanismus der Cholesterolaufnahme durch HDL ist noch nicht abschließend geklärt.

Ein beschriebener Mechanismus ist die sogenannte „aqueous diffusion“ [38,39]. Danach diffundiert Cholesterol entlang eines Konzentrationsgefälles zwischen Plasmamembran und HDL durch die wässrige Phase. Durch die Funktion des Enzyms Lecithin- Cholesterol- Acyltransferase (LCAT) kann der Gradient zugunsten der Cholesterolaufnahme ins HDL beeinflusst werden. LCAT verestert freies Cholesterol, wobei Apoprotein A-I als Aktivator fungiert [40]. Die entstehenden Cholesterolester gelangen ins Innere der HDL- Partikel, wodurch diese eine zunehmend sphärische Gestalt annehmen. Durch diese Reaktion vermindert sich der Gehalt an freiem Cholesterol im HDL, und das Konzentrationsgefälle verschiebt sich wie oben beschrieben. Der Prozess der „aqueous diffusion“ findet apolipoproteinunabhängig statt. Es scheint jedoch ein relativ uneffizienter Mechanismus des Cholesteroleffluxes zu sein [41].

Ein weiterer Mechanismus zur Cholesterolaufnahme durch HDL wird von Oram und Yokoyama [42] als „Apolipoprotein-mediated lipid removal pathway“ bezeichnet und erfordert die Dissoziation von Apoprotein A-I vom HDL und die anschließende Bindung von apoA-I an spezifische Bindungsstellen in der Plasmamembran. Die Bindung von apoA-I stimuliert die Mobilisation von Cholesterol und hemmt die intrazelluläre Veresterung von Cholesterol durch das Enzym AcylCoA- Cholesterol- Acyltransferase (ACAT). So wird die Einlagerung von Cholesterolestern in der Zelle verhindert. Anstelle der Dissoziation der Apoproteine vom HDL können diese auch direkt von der Leber als lipidarme Apolipoproteine synthetisiert werden und dann in gleicher Weise zum Cholesterolefflux beitragen. Die Möglichkeit zur Cholesterolaufnahme durch lipidarme Apolipoproteine ist abhängig von der Stoffwechsellage der Zellen. So konnte gezeigt werden, dass die Erhöhung des Gehaltes an freiem Cholesterol in den Zellen den Efflux ebenso erhöht, wie die Zugabe von cAMP zur Zellkultur [41], wobei cAMP über eine Induktion der Apolipoproteinbindungsstellen in der Zellmembran wirken soll, während hohe Konzentrationen an freiem Cholesterol die Lipiddomänen der Zellmembran so modifizieren können, dass ein besserer Kontakt zwischen Apolipoproteinen und Lipiddomänen möglich wird [41].

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Nach der Aufnahme des Cholesterols und anschliessender Veresterung durch die LCAT übertragen die HDL- Partikel Cholesterolester mit Hilfe des Cholesterolester- Transferproteins (CETP) auf triglyzeridreiche Lipoproteine, wie z.B. VLDL Remnants, die dann zur Leber gelangen, wo Cholesterol umgebaut und in Form von Gallensäuren ausgeschieden werden kann [32]. Die cholesterolesterreichen HDL können auch direkt von der Leber aufgenommen werden, wo sie einem Abbau unterliegen [43]. Johnson et al. [38] vermuten, dass das Enzym Hepatische Lipase die Aufnahme von Cholesterol aus HDL durch die Hepatozyten erleichtert. Seit 1996 ist die Existenz eines HDL- Rezeptors (SR-BI) in der Maus bekannt [44], der die selektive Aufnahme von Cholesterolestern aus HDL durch Hepatozyten und Zellen der steroidbildenden Gewebe ermöglicht. Es kommt dabei nicht zur Internalisierung des gesamten HDL- Partikels, wie es beim LDL- Rezeptor der Fall ist. Stattdessen wird die selektive Aufnahme von Cholesterolestern in die Zelle vermittelt. Die DNA des entsprechenden Rezeptors im Menschen (human Scavenger receptor, classB, type I (hSR-BI)) wurde schon 1993 isoliert [45] und als cDNA unbekannter Funktion mit der Bezeichnung CLA-1 versehen. Es wird vermutet, dass hSR-BI im Menschen eine dem SR-BI der Maus vergleichbare Rolle im HDL- Metabolismus spielt [46,47].

1.1.4.2. Pathologische Bedeutung der Lipoproteine

Lipoproteine spielen eine entscheidende Rolle im Entstehungsprozess der Arteriosklerose. Die LDL- Konzentration im Blutplasma korreliert positiv mit dem Auftreten der Erkrankung [48], während die HDL- Konzentration eine negative Korrelation zeigt [49].

Der proatherogene Effekt der LDL tritt auf, nachdem die Lipoproteine durch konzentrationsabhängigen, aktiven, transepithelialen Transport in Endothelvesikeln extrazellulär im Interstitium von Gefäßwänden abgelagert wurden [36]. Werden LDL durch Alterung oder Radikalbildung im Gewebe oxidativ modifiziert, so können sie über den Scavenger- Rezeptor (SR) von ins Interstitium eingewanderten Makrophagen aufgenommen werden. Diese Zellen können das mit den LDL aufgenommene Cholesterol nicht abbauen. Eine Entladung der Zellen von Cholesterol ist nur durch den „reverse cholesterol transport“ mittels HDL möglich. Ist dieser Mechanismus unzureichend, z.B. bei unphysiologisch hohen LDL- bzw. niedrigen HDL- Konzentrationen, so kommt es zur Überladung der Makrophagen mit Cholesterol und zum anschließenden Zelltod. Die dabei entstehenden Cholesterolkristallablagerungen im Gewebe bilden den Kern von sich zur Arteriosklerose weiterentwickelnden Atheromen [36]. Die Fähigkeit von LDL, über spezielle Domänen des apoB100 besonders gut an Proteoglykane der extrazellulären Matrix sowie an Kollagenfasern zu binden, sowie die Induktion von vermehrter Leukozytenadhärenz an Endothelzellen durch LDL werden ebenfalls als wichtige proatherogene Eigenschaften dieser Lipoproteindichteklasse angesehen [36].

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Die antiatherogene Wirkung der HDL wird zum einen ihrer Fähigkeit zum „reverse cholesterol transport“ zugeschrieben, wodurch Cholesterol aus peripheren Geweben, z.B. aus lipidbeladenen Makrophagen in der Gefäßwand entfernt werden kann (s.1.1.4.1. Einteilung und physiologische Bedeutung der Lipoproteine). Zum anderen konnte gezeigt werden [50], dass HDL in der Lage sind, die oxidative Modifikation von LDL zu hemmen. Entscheidende Faktoren hierfür sind nach bisherigen Erkenntnissen die Enzyme Paraoxonase und Platelet activating factor acetyl hydrolase (PAFAH) [51-53]. Auch das Apolipoprotein des HDL apoA1 [54,55] und das HDL- assoziierte Enzym Lecithin- Cholesterol- Acyltransferase (LCAT) [56] scheinen für die Hemmung der oxidativen LDL- Modifizierung von Bedeutung zu sein. Eine weitere Erklärung der protektiven Eigenschaften findet sich in der Tatsache, dass die LDL- Bindung an Proteoglykane durch HDL verhindert werden kann [36].

In neueren Studien werden verstärkt die Stoffwechselvorgänge nach der Aufnahme fettreicher Mahlzeiten untersucht, da man annimmt, dass postprandial auftretende Lipoproteinkonstellationen einen großen Einfluss auf die Ausbildung von Vorstufen der arteriosklerotischen Plaques haben [57].

1.2. Problemstellung und Zielsetzung

Einige anorganische Mineralstäube besitzen ein fibrogenes Potential, das bei anderen nicht vorhanden ist. Die Ursachen dafür sind bis heute ungeklärt. Es ist denkbar, dass eine gemeinsame Eigenschaft innerhalb der Gruppe der fibrogenen Mineralstäube existiert, die für ihre fibrogene Wirkung verantwortlich ist.

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Bereits in den fünfziger Jahren des 20. Jahrhunderts untersuchten und beschrieben Rüttner et al. [58] die Rolle von Adsorptionsvorgängen an Quarzoberflächen in der Pathogenese der Silikose. Sie fanden damals jedoch keine spezifischen Adsorptionseigenschaften, die Quarz von anderen Substanzen unterschied.

Im Rahmen noch nicht veröffentlichter Untersuchungen zur Karzinogenese stellte Contag (TFH, Berlin) fest, dass Quarzstaub auffällig stark Lipoproteine aus menschlichem Serum auf seiner Oberfläche adsorbiert. Schon 1965 fanden McFee und Tye [59] bei immunoelektrophoretischen Untersuchungen heraus, dass die „schnellen Lipoproteine“ selektiv auf der Oberfläche von Quarz und Cristobalit (zweier Strukturvarianten von SiO2), adsorbieren. Noishiki [60] sowie Breemhaar et al. [61] machten Anfang der achtziger Jahre unabhängig voneinander die Beobachtung, dass Lipoproteine auf der Oberfläche fibrogener Kunststoffe stark adsorbiert werden.

Diese Befunde führten zu der Überlegung, ob möglicherweise die Fähigkeit zur Lipoproteinadsorption eine Ursache für die fibrogenen Eigenschaften eines Mineralstaubes sein könnte. Auch die Tatsache, dass die für die Silikose als ursächlich angenommene Zytokinproduktion von Makrophagen durch Quarz nur in Anwesenheit von Serum, nicht jedoch in serumfreier Kultur angeregt wird [20], deutet darauf hin, dass Serumbestandteile in der Fibroseentstehung eine Rolle spielen könnten.

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In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht,


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20.10.2005