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2. Literaturübersicht

2.1. Kognitive Prozesse und neuronale Netzwerke

Bei psychischen Störungen liegen fundamentale Dysfunktionen auf unterschiedlichen Ebenen der neuronalen Informationsverarbeitungsprozesse mit konsekutiv verändertem Verhalten vor. Kognitive Defizite können dabei als Veränderung der Interaktion neuronaler Netzwerke bzw. unterschiedlicher Subsysteme verstanden werden (Spitzer, 1997). Untersuchungen an gesunden Versuchspersonen und Patienten mit Hirnläsionen zeigen, dass der präfrontale Kortex für die Steuerung von komplexen kognitiven Funktionen (Kontrolle, Planen, Entscheiden) verantwortlich ist. Für Gedächtnisleistungen (Arbeitsgedächtnis, deklaratives und nicht-deklaratives Gedächtnis) sind daneben auch der Hippocampus und der Thalamus von großer Bedeutung (Heckers et al., 2000; Sturm et al., 1999).

Das Ziel neuropsychologischer Untersuchungen ist, unterschiedliche kognitive Funktionen zu beschreiben und funktionelle und morphologische Ursachen zu verstehen. Bei der Untersuchung kognitiver Funktionen werden die im folgenden beschriebenen Konstrukte unterschieden:

Zur Aufmerksamkeitsfunktion gehört die Fokussierung der Umgebungsinformation, der Aufrechterhaltung und die Änderung des Fokus (Hartwich, 1980). PET-Untersuchungen zeigen rechtshemisphärisch ein Netzwerk, bestehend aus Regionen des präfrontalen Kortex, des vorderen Cingulums und des Locus coeruleus. Eine gestörte Kontrolle der noradrenergen Systeme des Hirnstamms durch den rechten präfrontalen Kortex resultieren in einer schweren Verlangsamung bei einfachen Reaktionsaufgaben ohne Selektivitätsaspekt. Der Selektivitätsaspekt umfasst die fokussierte Aufmerksamkeit, die visuo-spatiale Aufmerksamkeit mit wechselndem Focus und die geteilte Aufmerksamkeit. In PET-Untersuchungen korreliert das Mass der Aufmerksamkeitsselektivität mit einer linkshemisphärischen Aktivierung (Sturm et al., 1999).

Posner und Petersen (1990) unterscheiden ein posteriores Aufmerksamkeitssystem, das in der Parietalregion lokalisiert ist und räumliche Prozesse beinhaltet, ein anteriores Aufmerksamkeitssystem, das im Cingulum und rechten Frontalhirn lokalisiert ist und für Handlungsplanen und Kontrollfunktionen verantwortlich ist und ein drittes System, das im rechten Präfrontalhirn lokalisiert und für die Vigilanzsteuerung verantwortlich ist. Demgegenüber betont Mesulam (1990), dass die Aufmerksamkeitsfunktion keinem neuroanatomischen Gebiet direkt zugeordnet werden kann, sondern aus netzwerkartigen Verbindungen zwischen kortikalen (präfrontaler Kortex), subkortikalen (Basalganglien, Thalamus), limbischen Strukturen und Hirnstammregionen resultiert.


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Das Gedächtnis lässt sich mittels empirisch überprüfter Modelle in funktionell verbundene Subsysteme einteilen. Die zeitliche Dimension erfasst die Unterteilung in ein Kurz - und ein Langzeitgedächtnis, die inhaltsbezogene Dimension innerhalb des Langzeitgedächtnisses ein explizites und ein implizites System. Das Arbeitsgedächtnis ist als Prozess des Kurzzeitspeichers mit der Speicherung und Manipulation komplexer Information befasst. Es werden spatiale Inhalte, Informationen zur Objekterkennung, Sequenzdaten, Informationen über die Herkunft und emotionale Konnotationen gespeichert.

Grundlage des Konstruktes Arbeitsgedächtnis ist das theoretische Modell von Baddeley (1986). Zwei Hauptkomponenten bilden das Arbeitsgedächtnis, das „slave system“ und die zentrale Exekutive. Die zentrale Exekutive als übergeordnetes System dient zur Koordination kognitiver Prozesse und Veränderung von Informationen des „slave systems“. Sie ist notwendig zur Selektion, Inhibition, Initiation und Termination von Verarbeitungsroutinen, zur Entscheidungsfindung, Planung und Strategiebildung. Weiterhin wird das Vergessen von Informationen bzw. der Transfer in den Langzeitspeicher gesteuert. Kontrolliert und gesteuert werden die verschiedenen Speicher im Arbeitsgedächtnismodell durch höherrangige Kontrollprozesse.

Es besteht eine intrinsische Beziehung zwischen exekutiven Funktionen (Problemlösen, kognitive Allokation etc.) und dem Arbeitsgedächtnis. Diese wechselseitig abhängigen, wissenschaftlichen Konstrukte sind zu unterscheiden, da sich Störungen nur in den exekutiven Funktionen oder nur im Arbeitsgedächtnis manifestieren können.

Regionale Störungen des Frontalhirns verursachen differentielle Defizite im Arbeitsgedächtnis. Dorsolaterale Läsionen führen zu Schwierigkeiten bei Aufgaben mit verzögerter Antwort, orbitofrontale Läsionen zu Schwierigkeiten bei Objektalteration (Oscar-Bermann und Bonner, 1985), Läsionen in beiden Gebieten verschlechtern die Ergebnisse bei verzögerten alternierenden Aufgaben. Gold et al. (1997) geht von einem Netzwerk von Arbeitsgedächtnis-Komponenten mit zentraler Funktion des Frontalhirns aus.

Unter exekutiven Funktionen werden höhere kognitive Prozesse (z.B. Problemlösen, Nutzung abstrakter Konzepte) verstanden. Eine exakte Definition der kognitiven Funktionen, die exekutiv sind, und die Beziehung zum Konzept des Arbeitsgedächtnisses werden kontrovers diskutiert. Baddeley‘s (1986) Konzept der zentralen Exekutive haben Smith und Jonides (1999) als Grundlage der fünf Metaprozesse exekutiver Funktionen vorgeschlagen. Die Komponenten der exekutiven Funktionen nach Smith und Jonides (1999) sind Aufmerksamkeit und Inhibition (Fokussierung der Aufmerksamkeit auf handlungsrelevante Informationen und Prozesse sowie Hemmung irrelevanter [Seite 11↓]Informationen und Prozesse), Ablauforganisation (Erstellen eines Ablaufprotokolls für eine komplexe Handlung, die rasche Wechsel zwischen den beteiligten Komponenten erfordert), Planen (Planung der Abfolge von Handlungsschritten zur Zielerreichung), Überwachung (Fortlaufende Prüfung und Aktualisierung der Inhalte im Arbeitsgedächtnis zur Bestimmung des jeweils nächsten Schrittes in einer Handlungsfolge) und Kodierung (von Repräsentationen im Arbeitsgedächtnis nach der Zeit und dem Ort ihres Auftretens).

Perseveration wird als Ausdruck präfrontaler Störungen angesehen (Bilder und Goldberg, 1987; Stuss und Benson, 1984). Stuss und Benson (1983) zeigen dorsolaterofrontale Läsionen beim Auftreten perseverativer Antworten. Nach Sandson und Albert (1984) wird „stuck-in-set“-Perseveration häufig bei fronto-subkortikalen und mesolimbischen Läsionen gefunden. Goldberg (1986) beschreibt „präfrontale Schädigungsmuster“, die nicht als fokale Läsionen mit definierten neuroanatomischen Loci, sondern als Interkonnektionen entfernter Hirnareale verstanden werden müssen. Die präfronto-retikulären Schleifen scheinen besonders für selektive Aufmerksamkeit und „arousal“ wichtig zu sein (Goldberg et al., 1989). Weinberger et al. (1986, 1994) beschreiben die Projektionen des dorsolateralen, präfrontalen Kortex in den Locus coeruleus, in die Raphekerne und via glutaminerg -dopaminerger Neurone zur Area tegmentalis ventralis.

Meist wird der Begriff der Perseveration jedoch zur Bezeichnung von Sprachstereotypien (Weitbrecht, 1968) verwendet, im Gegensatz zu einem mehr übergeordneten Kategorialbegriff, der Perseveration im engeren Sinne (Sprachstereotypien), motorische Perseveration, sensorische Perseveration und Rigidität oder Umstellungsschwäche unter diesem Begriff einschliesst. Demgegenüber kennzeichnet der Begriff der Umstellfähigkeit die individuelle Möglichkeit, sich an wechselnde Bedingungen, Aufgaben, Anforderungen und Situationen anzupassen (Wolfram, Neumann und Wieczorek; 1989).

Liepmann (1905) unterscheidet klonische, tonische und intentionale Perseverationsformen. Luria (1965) grenzt eine efferent-motorische Form (“abnorme Nachfaszilitation von motorischen Impulsen“ bei intaktem Handlungsprogramm) von einer kortikalen Form (Unfähigkeit des Umschaltens zwischen Handlungsprogrammen) ab. Sandson und Albert (1984), die in der inadäquaten Fortsetzung von Gedanken, Wahrnehmungen und Handlungen ohne adäquate Stimuli Charakteristika der Perseveration sehen, unterscheiden in einer übergeordneten Taxonomie eine „fortlaufende Perseveration“, eine „stuck in set“-Perseveration und eine „wiederkehrende Perseveration“.


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Motorische Funktionen sind der Präzentralregion, subkortikalen motorischen Regionen, dem Kleinhirn und motorischen Regionen im Rückenmark zugeordnet. Motorische Geschwindigkeit ist von visuellen und exekutiven Funktionen abhängig (visuomotorische Fähigkeiten). Eine Hyperaktivität dopaminerger Neurone im dorsalen und ventralen Striatum könnte stereotypem Verhalten bei Tieren (Robbins et al., 1983) und Menschen (Pedro et al., 1994; Robbins, 1990) und Störungen der spontanen motorischen Aktivität bei Schizophrenie (McKenna, 1991) zu Grunde liegen.

2.2. Kognitive Störungen bei schizophrenen Patienten

Störungen kognitiver Funktionen als Symptom der chronischen Schizophrenie werden in vielen älteren und neueren Arbeiten beschrieben (Goldberg et al., 1993; Kenny und Meltzer, 1991; Randolph et al., 1993; Saykin et al., 1991; Übersicht: Kuperberg und Heckers, 2000). Vor allem sind exekutive Funktionen, das verbale und non-verbale Gedächtnis, die Aufmerksamkeit und die Sprache betroffen (Goldberg et al., 1988; Elvevag et al., 2002), wobei bei Ersterkrankten diese Störungen auch zu finden sind (Bilder et al., 2000; Mohamed et al., 1999). Sie sind jedoch nicht spezifisch für die Schizophrenie, wie Meta-Analysen mit einer grossen Zahl Patienten gezeigt haben (Heinrichs und Zakzanis, 1998). Ähnliche kognitive Funktionsstörungen zeigen Patienten mit anderen psychiatrischen Störungen, die sich in neuropsychologischen Testergebnissen nicht von schizophrenen Patienten unterscheiden (Rund und Landro, 1995; Hoff et al., 1990; Morice 1990). Andererseits beschreiben Goldberg et al. (1993) eine signifikant schlechtere Leistungsfähigkeit in neuropsychologischen Tests bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Patienten mit uni- und bipolaren affektiven Störungen zeigen. Einige Studien implizieren, dass die Symptompräsentation (z.B. ein psychotisches Zustandsbild), unabhängig von der Diagnose, ein wichtiger Prädiktor der neuropsychologischen Testergebnisse ist (Albus et al. 1996).

Die Frage eines kognitiven Abstiegs bei chronisch schizophrenen Patienten wird in mehreren älteren und neueren Studien (Klonoff et al., 1970; Martin et al., 1977; Randolph et al., 1993) untersucht. Die Aussagen bleiben aber widersprüchlich. Hoff et al. (2000) stellt an ersterkrankten schizophrenen Patienten keine kognitiven Beeinträchtigungen in den ersten Krankheitsjahren fest. Die Art der kognitiven Störungen bei älteren Schizophrenen unterscheidet sich von Patienten mit Demenz vom Alzheimertyp (DAT). Im Unterschied zur Demenz findet sich bei schizophrenen Patienten kein rapides Vergessen von Gedächtnisinhalten (Davidson et al., 1996; Heaton et al., 1994), aber ein Enkodier- und Abrufdefizit, wie auch weniger schwere Benennungs – und Praxisprobleme (Davidson et al., 1996).


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Entgegen der Vermutung, dass eine lange Hospitalisationsdauer mit damit einhergehender geringer intellektueller Stimulation kognitive Defizite fördert, konnten Goldstein et al. (1991) bei 245 schizophrenen hospitalisierten Patienten keinen signifikanten Einfluss feststellen. Ho et al. (2003) untersuchten den Zusammenhang der DUP (unbehandelte Krankheitsdauer) und der Stärke kognitiver Defizite wie auch morphologischer Hirnveränderungen bei Ersterkrankten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung. Wie auch bei anderen Studien (Hoff et al., 2000; Fannon et al., 2000; Barnes et al., 2000; Norman et al., 2001) besteht kein Zusammenhang zwischen unbehandelter Krankheitsdauer und der Ausprägung kognitiver Störungen resp. Hirnveränderungen.

Zu den neurobiologischen Veränderungen, die in Zusammenhang mit den kognitiven Störungen bei schizophrenen Patienten stehen können, sind Anomalien des Nucleus lenticularis (Jernigan et al., 1991), des Cingulums, des limbischen Systems, der präfrontalen Kortizes (Weinberger et al., 1994) und des medialen Thalamus (Andreasen et al., 1998) zu nennen. Friedman et al. (1999) zeigen eine Assoziation zwischen neurokognitiven und Norepinephrin-Defiziten im Frontal-und Temporalkortex.

Palmer et al. (1997) zeigen in einer Fallkontrollstudie mit sozial gut integrierten, ambulanten schizophrenen Patienten (n=171), dass kognitive Funktionen bei 73 % der schizophrenen Patienten als pathologisch eingestuft werden müssen, im Vergleich zu nur 5 % pathologischer Einstufungen in der Kontrollgruppe der Gesunden (n=63). In der Untersuchung wurde eine umfassende neuropsychologische Testbatterie zur Überprüfung der kognitiven Funktionen verwendet, wobei die Prävalenzraten kognitiver Störungen bei schizophren Erkrankten höher als die positiver Symptome (Prävalenz Positivsymptomatik 25-50% der schizophrenen Patienten) sind.

Als Ursache kognitiver Defizite wird in der klinischen Praxis häufig die Positivsymptomatik vermutet. Aus der erhöhten Irritierbarkeit (=Tendenz auf internale Stimuli zu antworten) und aufgrund inhaltlicher Denkstörungen soll ein Aufmerksamkeitsdefizit resultieren, das sich in den kognitiven Tests negativ abbildet. Dem stehen Studien (Addington et al., 1991; Tamlyn et al., 1992; Davidson et al., 1995) entgegen, in denen kognitive Defizite unabhängig von der Schwere der Positivsymptomatik gefunden wurden. Nuechterlein et al. (1986) untersuchten Patienten in nicht-psychotischem und psychotischem Zustand. Die Autoren stellten fest, dass die kognitiven Beeinträchtigungen in Form von Störungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit als stabil, unabhängig vom Vorhandensein einer Positivsymptomatik betrachtet werden können.


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Weiterhin findet man kognitive Defizite bereits im Prodromalstadium der Schizophrenie. Störungen der Aufmerksamkeit, des Kurzzeit-Gedächtnisses und intellektueller Funktionen vor Auftreten positiver schizophrener Symptomatik implizieren, dass die positiven Symptome nicht Ursache der beobachteten neurokognitiven Defizite sein können (Cornblatt et al., 1999).

Dagegen scheinen kognitive Funktionen stärker mit Negativsymptomatik als mit Positivsymptomatik zu korrelieren (Addington et al., 1991, 2000). In prospektiven Längsschnittuntersuchungen (Harvey et al., 1996) zeigen sich Korrelationen zwischen kognitiven und negativen Symptomen, jedoch keine Hinweise auf Kausalität. Selbst bei Reduktion der Negativsymptomatik unter Clozapin-Therapie besserten sich die kognitiven Störungen in einer Untersuchung von Goldberg et al. (1993) nur unzureichend.

Auch motivationale Defizite, die mit Lethargie und mangelnder Sensitivität für interpersonales Feedback einhergehen, werden als Ursache kognitiver Defizite diskutiert. Harvey et al. (1996) beschreiben jedoch nur geringe Korrelationen von (A)-Motivation mit schlechteren Ergebnissen bei kognitiven Tests. Wexler et al. (1992) zeigen, dass modifizierte Testinstruktionen bei Patienten mit Schizophrenie bessere Ergebnisse in kognitiven Tests erbringen.

Als Gegenentwurf zu einem globalen intellektuellen Defizit bezeichnen Chapman und Chapman (1973) die gestörten kognitiven Funktionen im Sinne eines differentiellen Defizits. Im folgenden sollen verschiedene Teilbereiche der kognitiven Störungen betrachtet werden:

2.2.1. Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis

Schizophrene Patienten zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen deutlich schlechtere Leistungen in Aufmerksamkeitstests (Asarnow und McCrimmon, 1982; Cornblatt et al., 1989). Hemsley und Richardson (1980) beschreiben Schwierigkeiten beim Enkodieren aufgenommener Informationen. Die Aufmerksamkeitsdefizite scheinen zeitstabil zu sein (Asarnow und McCrimmon, 1982).

Gedächtnisstörungen bei Schizophrenie, besonders des prozeduralen und impliziten Gedächtnisses sind weitgehend erforscht (Calev et al., 1987, 1999; Goldberg et al., 1989; Clare et al., 1993; Schwartz et al., 1992). Defizite des semantischen Gedächtnisses sind geringer ausgeprägt als die des episodischen. Die Leistungen bei prozeduralen Aufgaben und Tests des impliziten Gedächtnisses unterscheiden sich nicht zwischen Schizophrenen und gesunden Kontrollen. Allen et al. (1993) gehen von einem defizitärem semantischem und episodischem Gedächtnis, aber ungestörten [Seite 15↓]prozeduralen Lernfunktionen bei Schizophrenen aus. Die Gedächtnisstörungen sollen stärker bei chronisch schizophrenen Patienten als bei akut schizophren Erkrankten sein (Calev 1984, Gruzelier et al. 1988).

In einer der letzten Metaanalysen, in der Studien zu Gedächtnisleistungen (Langzeit- und Kurzzeitgedächtnis) bei Schizophrenien (467 Patienten, in 6 Studien ohne Medikation und 2629 Patienten, in 50 Studien mit Neuroleptika) und gesunden Kontrollen zusammengefaßt wurden, konnte gezeigt werden, dass die schizophrenen Patienten signifikante Gedächtnisstörungen aufweisen, und dass diese nicht vom Alter, Medikation, Dauer der Erkrankung, Schwere der Psychopathologie oder positiven Symptomen abhängig waren (Aleman et al., 1999).

Kahn et al. (1994) zeigen mittels Korrelationen zwischen Neuron-Minderaktivitäten und Störungen in kognitiven Tests eine intrinsische Beziehung zwischen Dopamin und dem Frontalhirn bei kognitiven Defiziten schizophrener Patienten und unterstreichen damit die Vorstellung von einer „regionalen Gehirndysfunktion“ bei Schizophrenie. Goldman-Rakic (1994) weist in Tierläsionsstudien mit kortikalen Katecholaminen (Dopamin, Norepinephrin) mehrere präfrontale Lokalisationen (besonders anteriores Frontalhirn) mit spezialisierten Neuronen nach. Die während spezifischer Gedächtnistests aktiven Neurone sind nur im Frontalhirn lokalisiert (Williams und Goldman-Rakic, 1995), was bei der Beurteilung räumlicher Arbeitsgedächtnisdefizite für die Schizophrenie als einer Erkrankung mit Frontalhirn-Defiziten zu beachten ist. Störungen des dopaminergen Systems mit regionalen Dopamin-Minderaktivitäten oder verminderter Proliferation kortikaler dopaminerger Neurone (Okubo et al., 1997) spielen bei Pathophysiologie-Konzepten der Schizophrenie eine grosse Rolle. Bei einer Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses bei Primaten (Sawaguchi und Goldman-Rakic, 1991) führt eine lokale Dopamindepletion und Gabe von D1-Rezeptor-Antagonisten zu Störungen mnestischer Prozesse.

2.2.2. Exekutive Funktionen und visuospatiale Fähigkeiten

Stuss und Benson (1984) beschreiben bei Frontalhirnläsionen spezifische neurokognitive Beeinträchtigungen der Patienten (z. B. Unfähigkeit zu sequentiellem Handeln, Unfähigkeit eine Handlung auch unter Interferenz aufrecht zu erhalten, Apathie), die auf ein komplexes Netzwerk unterschiedlicher Hirnareale und Nervenbahnen bei Betonung des präfrontalen und frontalen Kortex schliessen lassen. Andererseits zeigen Studien von Anderson et al. (1991) und Paulsen et al. (1995), dass auch Läsionen anderer Hirnareale zu diesen Beeinträchtigungen beitragen könnten.

Zur Untersuchung exekutiver Funktionen wurden unterschiedliche Verfahren (WCST, Kategorien-Test, Verbal fluency test, Stroop-Farb-Wort-Interferenztest, Tower tests) entwickelt, die immer häufiger bei schizophrenen Patienten eingesetzt werden. Schizophrene Patienten zeigen im WCST, [Seite 16↓]auch nach Übung signifikant schlechtere Ergebnisse als gesunde Kontrollpersonen (Goldberg et al, 1987; Goldberg und Weinberger, 1994). Dabei werden die Anzahl der perseverativen Fehler und die Anzahl der erreichten Kategorien (Fähigkeit zur Konzepterstellung und –flexibilität, Fehlerlernen) als häufig beeinträchtigte Variablen berichtet (Morice, 1990; Capleton, 1996).

Auch die spontane Ideenproduktion, bei der der stimulusabhängige Ideenfluss und die Fehlerkontrolle für den verbalen und figuralen Bereich geprüft werden, sind bei schizophrenen Patienten gestört (Crawford et al., 1993). Die verbale Interferenzunterdrückung als Mass der Interferenzanfälligkeit und die selektive Aufmerksamkeit erfasst der Stroop-Farb-Wort-Interferenz-Test (Stroop, 1935). Unter verschiedenen Untersuchungsbedingungen sind Schizophrene im Vergleich zu Gesunden bezüglich der Antwortgeschwindigkeit beeinträchtigt, was als Hinweis auf eine allgemeine Informationsverarbeitungsstörung interpretiert wurde (Hagh-Shenas et al., 2002).

Im Trail-Making Test (Reitan und Wolfson, 1995), der die psychomotorische Geschwindigkeit und die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung von Flexibilität unter Zeitdruck erfasst, sind die Resultate in beiden Subtests (Teil A und B) bei schizophrenen Patienten schlechter als bei gesunden Kontrollen (Braff et al.,1991).

Störungen der exekutiven Funktionen (Buchanan et al., 1994) sind ein zentrales Symptom des Defizit-Syndroms mit Negativsymptomatik, sozialen Defiziten und affektiven Störungen bei chronisch schizophrenen Patienten nach Remission der positiven Symptome (nach Carpenter et al., 1988).

Demgegenüber sind visuospatiale Funktionen mit der rechten Parietalregion, visuokonstruktive und –praktische Funktionen mit dem posterioren Frontal- und Parietalhirn assoziiert. Studien zeigen, dass schizophrene Patienten leichte und mässige Defizite in diesen Funktionen aufweisen (Hoff et al., 1992; Goldberg et al., 1993; Fleming et al., 1997). Die Ergebnisse einer normalen posterioren Kortexaktivierung bei Minderaktivierung des frontalen Kortex von Goldberg et al. (1990) unterstützen diese These.

2.2.3. Motorische Funktion und visuo-motorische Koordination

Schizophrene Patienten zeigen schlechtere Leistungen in Tests, die motorische und visuomotorische Funktionen erfassen (Calev et al., 1995). Die motorische Geschwindigkeit, gemessen im Finger-Tapping-Test (TAP), ist bei schizophrenen Patienten schlechter als bei nicht-psychotischen [Seite 17↓]psychiatrischen Patienten (Schwartz et al., 1990), bei Patienten mit Temporallappen-Epilepsie und Patienten mit anderen psychiatrischen Störungen mit psychotischen Symptomen (Calev et al., 1995). Beeinträchtigungen der motorischen Geschwindigkeit und des prozeduralen Lernens können auf ein Defizit des prozeduralen Gedächtnisses bei schizophrenen Patienten hinweisen (Schwartz et al., 1992).

2.2.4. Perseveration

Bilder und Goldberg (1987) sehen Perseverationen in präfrontalen Störungen begründet, die sich „horizontal“, in kognitiven Bereichen (Sprache, Gedächtnis) und Verhalten (Motorik) und vertikal, innerhalb verschiedener neurokognitiver Hierarchien ausprägen können.

Crider (1997) weist auf die Assoziation von Perseverationen mit der Positiv-Symptomatik (z.B. formale Denkstörung) bei Schizophrenie hin, die in der Hyperaktivität des dopaminergen Systems begründet sein kann. Bewegungsstereotypien nach Amphetamingebrauch, experimenteller Gabe von Methylphenidat oder Apomorphin werden beobachtet (Robbins und Sahakian, 1983; Segal und Geyer, 1985; Crider et al., 1986). Bilder et al. (1992) berichten eine verstärkte verbale Perseveration nach Methylphenidat-Applikation bei Schizophrenen, die durch D2-Antagonisten (Haloperidol) gemindert werden kann. Die „totale Wortproduktion“ zeigt dagegen eine umgekehrt u-förmige Beziehung zum „katecholaminergen Tonus“ („arousal“). Lyon und Gerlach (1988) zeigen die Abhängigkeit des frontostriatalen Aktivationssystems vom Dopamin als einem Modulator der Antwortselektion. Ein zu geringer „dopaminerger Tonus“ wäre dann mit Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung eines (Denk- oder Handlungs-) Schemas verbunden. Goldberg et al. (1991) zeigen verbesserte Konzeptbildungs – und Erhaltungsfähigkeiten unter Dextroamphetamin - Gabe bei Schizophrenen (Medikation: Haloperidol).

Zusammenfassend sind die Aufmerksamkeit (Nuechterlein und Dawson, 1984; Cornblatt und Erlenmeyer-Kimling, 1985), das (verbale) Gedächtnis (Kolb und Whishaw, 1996; Saykin et al., 1991), die höheren kognitiven Leistungen, die exekutiven Funktionen (Weinberger, 1988; Kolb und Whishaw, 1996; Andreasen et al., 1992) bei schizophrenen Patienten beeinträchtigt, wobei Art und Ausmass eine grosse Variation aufweisen. Da die Schizophrenie ein Cluster verschiedener klinischer Symptome, verschiedener Ausprägungen und Verläufe darstellt, ist es nicht überraschend, dass bisher kein einheitliches neuropsychologisches Muster identifiziert werden konnte.


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2.2.5. Neurokognition unter Neuroleptika-Einfluss bei schizophrenen Patienten

Beeinträchtigte kognitive Leistungen sind charakteristische Merkmale der Schizophrenie, werden aber auch als mögliche Auswirkung der antipsychotischen Medikation diskutiert (Gallhofer et al. 1996). Cassens et al. (1990) wie auch Blyler und Gold (2000) können unter konventioneller antipsychotischer Medikation (unabhängig von der Dosishöhe) keinen positiven Einfluss auf kognitive Funktionen feststellen.

Vor der klinischen Einführung von Neuroleptika in den 1950er Jahren, waren kognitive Defizite bei schizophrenen Patienten bereits weithin bekannt. Saykin et al. (1994) berichten, dass sich die neuropsychologischen Defizite bei neuroleptika-naiven Ersterkranken nicht von konventionell neuroleptisch behandelten (unterschiedliche Dosierungen) chronisch schizophrenen Patienten unterscheiden.

2.2.5.1. Konventionelle antipsychotische Medikation

Konventionelle Neuroleptika vermitteln über eine Blockade der D2 (und D3)-Rezeptoren, die im nigrostriatalen, mesolimbischen und tuberoinfundibulären System verteilt sind, eine Inhibierung der terminalen Autorezeptoren, der postsynaptischen DA-Rezeptoren oder eine direkte Blockade des Dopamin-Neurons selbst. Die Einführung konventioneller Neuroleptika in den 50er Jahren führte zur starken Abnahme langzeithospitalisierter psychiatrischer Patienten (Wyatt, 1991). 90 % der ersterkrankten psychotischen Patienten profitieren im Sinne einer Reduktion der Positivsymptomatik von einer konventionellen Neuroleptikatherapie (Robinson et al., 1999), im Vergleich zu einer Spontanremissionsquote von nur 30 % (Huber et al. 1975). Die Nachteile bestehen in der Entwicklung einer extra-pyramidal-motorischen Störung (EPS) und damit assoziiert, einer notwendigen anticholinergen Medikation (die ihrerseits negative Auswirkungen auf Gedächtnis und Aufmerksamkeit hat), langfristig von tardiven Dyskinesien (TD), einer Entwicklung einer Nichtansprechbarkeit (Keefe et al, 1999) und einer nur geringen Wirksamkeit auf die Negativsymptomatik. Hegarty et al. (1994) zeigen ausserdem, dass sich das soziale Funktionsniveau (z.B. Anteil der eigenständig lebenden Patienten) durch die Einführung konventioneller Neuroleptika nicht steigern liess.

Nach Medalia et al. (1988) und Spohn und Strauss (1989) werden kognitive Funktionen durch konventionelle Antipsychotika nur wenig, ob positiv oder negativ, beeinflusst. Goldberg und Weinberger (1995) gehen davon aus, dass konventionelle Neuroleptika keinen Einfluss auf die Arbeitsgedächtnisleistung haben. Verdoux et al. (1995) zeigen bei chronisch schizophrenen [Seite 19↓] Patienten, dass konventionelle Neuroleptika weder einen negativen noch positiven Einfluss auf kognitive Leistungen (Frontalhirnfunktionen, non-verbales Gedächtnis, Aufmerksamkeits -und Konzentrationsfähigkeit) haben. Green (1998) konstatieren in einer Meta-Analyse eine grosse Variabilität und Inkonsistenz der Ergebnisse bezüglich der Auswirkungen von Neuroleptika auf neuropsychologische Testleistungen.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass wie neuere Studien zeigen, die konventionellen Neuroleptika generell keinen positiven Einfluss (Mortimer, 1997; Rossi et al. 1997; Palmer et al., 1997) auf die kognitiven Leistungen bei schizophrenen Patienten haben, sich aber Hinweise auf negative Einflüsse ergeben (Cassens et al., 1990; Blyler und Gold, 2000). Die Ergebnisse der Studien sind aber weiterhin widersprüchlich.

2.2.5.2. Atypische antipsychotische Medikation

Die Wirkmechanismen der atypischen antipsychotischen Neuroleptika sind unterschiedlich, wobei allen Neuroleptika (auch Atypika) die Blockade der D2-artigen Rezeptoren gemeinsam ist. Weiterhin werden 5–HT2(A,B,C), alpha1, alpha2, H1-Rezeptoren, mACh-Rezeptoren (M 1-5) blockiert. Die Bedeutung der 5–HT2a – Rezeptor-Blockade und die Relation von 5–HT2 und D2-Antagonismus für einen günstigeren Effekt auf kognitive Funktionen ist umstritten.

Seeman (2002) weist darauf hin, dass eine schnelle Dissoziation des Pharmakons vom D2-Rezeptor und damit eine normale Dopamin-Transmission für die geringeren extrapyramidalen Störungen, die geringere Hyperprolaktinämie und die bessere kognitive Funktion unter atypischen Neuroleptika verantwortlich sei.

Es gibt eine grosse Zahl an Studien, die die Wirkungen atypischer Neuroleptika wie Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Melperon, Quetiapin auf die kognitiven Funktionen untersuchten (Bilder et al., 1992; Sumoyoshi et al., 2002). Goldberg und Weinberger (1995) zeigen positive Wirkungen von atypischen Neuroleptika auf die Aufmerksamkeit, verbale Ideenproduktion und Reaktionszeit und diskret negative Einflüsse auf exekutive Funktionen. Diese Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen soll über eine D1-Rezeptor-Antagonisierung vermittelt werden und eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses zur Folge haben. Patel et al. (1997) schliessen aufgrund ihrer Ergebnisse, dass Clozapin die Aufmerksamkeitsfunktion, die spontane verbale Ideenproduktion, die exekutiven Funktionen und das semantische Gedächtnis verbessert.

Keefe et al. (1999) zeigen in einer systematischen Meta-Analyse, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen atypischen und konventionellen Neuroleptika bezüglich kognitiver Funktionen bestehen.


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2.3. Neuropsychologische Testverfahren

Neuropsychologische Untersuchungsverfahren haben das Ziel die verschiedenen Konstrukte kognitiver Funktionen (globale kognitive Funktion, exekutive Funktion, Gedächtnisfunktion, Sprache, visuospatiale und andere Perzeptionsfunktionen, motorische, visuokonstruktive und Praxisfunktionen) abzubilden.

Es sind extensive Testbatterien (Sbordone und Saul, 2000) bekannt

(englischsprachiger Raum):

Da die Testbatterien Probleme mit Reliabilität, Validität und Untertestvergleichbarkeit (Lezak, 1995; Wilk et al., 2002) haben und in Klinik und Forschung unterschiedliche Teilfunktionen gemessen werden, haben sich eine Vielzahl neuropsychologischer Tests etabliert (Calev et al., 1999).


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11.05.2004