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5. Diskussion

Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es, mit Hilfe einer umfangreichen neuropsychologischen Testbatterie zu prüfen, ob eine nachweisbare Beeinträchtigung kognitiver Funktionen sowohl bei unbehandelten als auch bei kurzzeitig mit konventionellen bzw. atypischen Neuroleptika behandelten Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden auftritt und ob diese Beeinträchtigungen zu bestimmten psychopathologischen Symptomen in Beziehung stehen. Weiterhin sollte die Hypothese überprüft werden, dass die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen besonders bei Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt werden, auftritt, und dass diese dosisabhängig ist.

Um diese Fragen klären zu können, müssen einige methodische Voraussetzungen erfüllt werden. Das verwendete Studiendesign, dass nur monotherapeutisch (ein konventionelles oder atypisches Neuroleptikum) behandelte oder unmedizierte Patienten einschloss, bedingte allerdings eine relativ kleine Stichprobengrösse. Alle Patienten, die zusätzlich zum Neuroleptikum ein weiteres Medikament (z.B. Benzodiazepin, anticholinerge Zusatzmedikation) erhielten, wurden nicht aufgenommen. Obwohl Einflüsse auf kognitive Funktionen bei psychotropen Medikamenten bekannt sind, gibt es eine Vielzahl von Studien, die eine Komedikation entweder nicht beachteten oder aber nachträglich versucht hatten diese herauszutrennen (Purdon, 1999; Krausz et al., 2002). Ein weiterer Nachteil vieler Studien zur Wirkung von Neuroleptika auf kognitive Prozesse ist der Zustand, dass Messwiederholungseffekte nicht kontrolliert werden. Ebenfalls aus methodischen Gründen wurden, im Gegensatz zu vielen anderen Studien, nur Patienten mit einer Schizophrenie (ICD-10 F20) eingeschlossen und darauf verzichtet, Patienten mit anderen Erkrankungen (z.B. schizoaffektive Störung, schizophreniforme Störung) einzuschliessen. Die Stichprobengrösse in der vorliegenden Arbeit ist mit insgesamt 44 schizophrenen Patienten vergleichbar mit Untersuchungen anderer Autoren an schizophrenen Patienten (Moritz et al., 2002).

Die untersuchten 44 schizophrenen Patienten als Gesamtgruppe erzielten schlechtere Ergebnisse als die 51 gesunden Kontrollpersonen, besonders bei der Testung der Konzentration und des verbalen Gedächtnisses, des psychomotorischen Tempos, der Perseverationsneigung und der exekutiven Funktionen (Tab. 8-13, Tab. 15-19). Wie in früheren Studien (Bilder et al., 2000; Heinrichs et al., 1998; Stone et al., 1998) beschrieben, bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ein umfassendes, generalisiertes Defizit neuropsychologischer Funktionen bei schizophrenen Patienten.


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Die bisherigen Studien zur Wirkung von Neuroleptika auf kognitive Funktionen haben Messwiederholungseffekte nicht kontrolliert (de Visser et al., 2001). In der vorliegenden Untersuchung wurde dagegen an der Kontrollgruppe gesunder Probanden der Messwiederholungseffekt analysiert. Lern – bzw. Gewöhnungseffekte können bei Testwiederholungen eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit vortäuschen, weshalb es wichtig ist diese zu kontrollieren.

Im folgenden Abschnitt sollen die Ergebnisse differenziert betrachtet und mit den Literaturdaten verglichen werden.

5.1. Psychopathologie, Intelligenz und Alter

Um Einflüsse der psychopathologischen Symptomatik auf die kognitiven Funktionen zu kontrollieren, wurde für die Fremdbeurteilung die PANSS verwendet. Der psychopathologische Status (erhoben mit der Positive and Negative Syndrome Scale), unterschied sich bei Aufteilung der Patienten in Subgruppen entsprechend ihrer Medikation (Tab. 5). Die Scores im Bereich der Positivsymptomatik und Globalpsychopathologie zeigten bei den mit Atypika behandelten Patienten eine signifikant geringere Ausprägung der Symptomatik an als bei den konventionell oder unmedizierten Patienten (Tab. 5). Die Scores für die Negativsymptomatik waren bei medizierten Patienten nicht niedriger als bei unmedizierten Patienten (Tab. 5), was indiziert, dass negative Symptome als mögliche Nebenwirkungen neuroleptischer Therapie unabhängig von der Gabe konventioneller oder atypischer Neuroleptika sein könnten. Signifikante Korrelationen zwischen Fremd- und Selbstbeurteilung in der Schizophrenie-Gesamtgruppe ergaben sich zwischen der Positivsymptomatik (P-Summe der PANSS) und der Paranoid-Skala der PD-S (Tab. 7).

Der psychopathologische Status wurde erhoben, um eine mögliche Abhängigkeit der kognitiven Leistungsfähigkeit von der Schwere der Symptomatik genauer zu analysieren. So wäre nach Literaturdaten zu erwarten, dass die weniger ausgeprägte Positivsymptomatik, der mit Atypika behandelten Patienten zu besseren Testleistungen führen müsste (Geddes et al., 2000). Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen eher auf ein komplexeres Bild hin. Auf diese Ergebnisse wird im weiteren Verlauf der Diskussion eingegangen.

Um Einflüsse des (prämorbiden) Intelligenzniveaus auf die Ergebnisse der neuropsychologischen Tests auszuschliessen bzw. zu kontrollieren, wurde der Mehrfachwortschatztest MWT-B (Lehrl, 1991) zur Erfassung benutzt, obwohl Leistungsminderungen durch „schwere seelisch-geistige [Seite 62↓]Störungen“ im Testmanual beschrieben werden. Trotzdem gehen Lehrl et al. (1991, 1995) von einer hohen Krankheits- und Altersstabilität des prämorbiden allgemeinen Intelligenzniveaus aus. Der Test wurde wegen seiner weiten Verbreitung und damit verbundener Vergleichbarkeit verwendet. Es wurde der MWT-IQ-A verwendet, da dieser die Eichstichprobe des MWT-IQ-B beinhaltet. Der MWT-IQ-A täuscht im höheren Messbereich aber eine nicht vorhandene Trennschärfe vor (Montag et al., 2000).

Die Verwendung des Verbal-IQ als Indikator des prämorbiden Intelligenzniveaus bleibt problematisch, da Verminderungen des Verbal-IQ bei Schizophrenen auch durch die aktuelle Krankheitsepisode bedingt sein können. Ausserdem kann eine chronische Schizophrenie resp. eine langjährige Prodromalphase die Akkumulation „kristalliner Intelligenz“ beeinträchtigen. Um dieser Problematik zu begegnen, wurde zusätzlich zum MWT-IQ auch die Zahl der Bildungsjahre erfasst, die bei frühem Beginn der Erkrankung auch nur bedingt verwertbar wäre. In dieser Studie fanden sich aber hinsichtlich der Bildungsjahre keine Unterschiede zwischen den Gruppen (Tab. 2). Sarfati et al. (1999, 2000) wiesen auf ein Verbalisierungsdefizit bei Schizophrenie hin, welches zum einen, Defizite bei IQ-Tests, die auf verbalem Material basieren, zum anderen Theory-of-mind-Defizite erklären könnte.

Es wurden signifikante Unterschiede der „kristallinen“ Intelligenz zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe gefunden (Tab. 2). Der IQ der Kontrollpersonen lag deutlich über dem Erwarteten, was den signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen mit erklären könnte. Die deutlich höhere Intelligenz der Kontrollpersonen sollte durch eine sorgfältige, weitgehend alters,- und bildungsunabhängige Rekrutierung (in Zahnarztpraxen) vermieden werden.

Geringere Werte des Handlungs-IQ bei schizophrenen Patienten sind bereits früher beschrieben worden (Bilder et al., 1992). Wie auch im Bereich der „kristallinen Intelligenz“, zeigten die hier untersuchten schizophrenen Patienten Beeinträchtigungen der abstrakten (fluiden) Intelligenz, die mit dem Leistungsprüfsystem Untertest 3 (LPS-3) ermittelt wurde (Tab. 4). Die konventionell medizierten Patienten hatten einen deutlich niedrigeren LPS-IQ im Vergleich zur Patientengesamtgruppe. Die abstrakte Intelligenz korrelierte nicht mit der fluiden Intelligenz, zeigte aber einen mittleren negativen Korrelationskoeffizienten zur Negativsymptomatik (Tab. 7). Dieses Ergebnis spricht dafür, dass die Ausprägung negativer Symptome sich auf die abstrakte Intelligenz negativ auswirkt. Es ist zu erwähnen, dass bei den 17 Patienten, die ein zweites Mal getestet werden konnten, der IQ zum TZP 2 um 4,1 % zunahm, während bei gesunden Probanden der IQ um 4,8 % besser war (Tab. 4). Während bei Gesunden diese Verbesserung auf Lerneffekte zurückgeführt [Seite 63↓]werden könnte, ist bei den Patienten eine Besserung der Negativsymptomatik nach 8-11 Wochen Behandlung (Reduktion der PANSS-N Scores um 22 %) als ursächlich zu vermuten. Diese Vermutung wird noch dadurch gestützt, dass im Vergleich zum MWT-IQ eine grössere Differenz zwischen Patientengruppe und Kontrollgruppe beim LPS-IQ beobachtet wurde (Tab. 4), d.h. bei einem prämorbid normalen bis leicht erniedrigten Intelligenzniveau in der Exazerbation der schizophrenen Erkrankung die fluide Intelligenz stärker beeinträchtigt wird. Nelson et al. (1990) und Frith et al. (1992) zeigen, dass ein Defizit intellektueller Funktionen nicht lebenslang besteht, sondern schlechtere Ergebnisse in IQ-Tests erst nach Ausbruch der Erkrankung auftreten. Das Maximum des IQ-Abstiegs soll innerhalb der ersten 5 Jahre nach Ausbruch der Erkrankung auftreten (Frith et al., 1992).

Allerdings ist bei der Beurteilung der Ergebnisse des LPS-3 dessen Zeitlimitierung zu beachten. Die Beeinflussung durch das Tempo scheint aber nur relativ gering zu sein, da Korrelationen mit anderen tempoabhängigen Variablen (wie BET, Tapping, TMT-A) nicht signifikant, oder durchgängig wesentlich geringer sind, als bei den Gesunden (Tab. 22). Einen nur geringen Einfluss der Zeitabhängigkeit des LPS-3 bestätigen auch Sackeim et al. (1992) bei Untersuchungen zur fluiden Intelligenz bei Patienten mit „major depression“.

Alterseinflüsse auf die unterschiedlichen Testergebnisse der Patienten und Kontrollgruppe wurden kontrolliert, weder die Patientengesamtgruppe noch die Medikationsuntergruppen unterschieden sich im Alter von der Kontrollgruppe (Tab. 2, Kap. 4.1.2.).

5.2. Aufmerksamkeit und Konzentration

Als Test der Konzentrationsfähigkeit wurde der d2-Aufmerksamkeitstest verwandt, obwohl auch Komponenten der selektiven und Daueraufmersamkeit, Distraktibilität und Umstellfähigkeit erfasst werden. In der vorliegenden Untersuchung unterschieden sich die schizophrenen Patienten und die gesunden Kontrollen bezüglich der d2-Parameter Summe, Fehler 2. Ordnung und in der Prozentzahl Fehler signifikant voneinander (Tab. 10), was eine umfassende Störung der Konzentrationsfähigkeit bestätigt.

Signifikant positive Korrelationen zwischen Konzentrationsfähigkeit und abstrakter und verbaler Intelligenz bei Schizophrenen und Gesunden bestätigen ähnliche Anforderungen an Konzentration und Daueraufmerksamkeit des d2-Aufmerksamkeitstests und des LPS-3 (Tab. 22). Die signifikante Korrelation zwischen d2-Summe, d2-Fehlerprozent und abstrakter Intelligenz (LPS-3-IQ) bei Schizophrenen und Gesunden (Tab. 22) widerspricht dem Brickenkampschen Postulat der [Seite 64↓]Intelligenzunabhängigkeit des d2-Aufmerksamkeitstests (1981). Mit der Schwere der Erkrankung (PANSS-Globalpsychopathologie) nahm die Gesamtzahl der bearbeiteten Zeichen (d2-Summe) im d2-Test ab und der Anteil der Fehler pro Gesamtzahl (d2-Fehlerprozent) zu (Tab. 22).

Bei der Frage, ob die Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit, wie sie für die Gesamtgruppe schizophrener Patienten gefunden wurde (Tab. 10), auch in den 3 Untergruppen – unmedizierte, konventionell und mit Atypika behandelte Patienten – erhalten bleibt, konnte festgestellt werden, dass in der Gruppe mit atypischer Medikation die Anzahl Fehler 2. Ordnung und die Prozentzahl Fehler mit der Gruppe der gesunden Kontrollen vergleichbar waren, obwohl diese Patienten signifikant weniger Zeichen bearbeiten konnten als die Gesunden. Dies könnte auf einen positiven Einfluss der Medikation auf die Distraktibilität und selektive Aufmerksamkeitsfokussierung schizophrener Patienten hindeuten, wobei ein signifikanter Einfluss auf die motorische Geschwindigkeit im d2-Aufmerksamkeits-Test (d2-Gesamtsumme; Tab. 10) sich wie auch in den anderen hier verwendeten Tests des psychomotorischen Tempos (BET, TMT-A, Tapping; Kap. 4.2.4, 4.3.1, 4.5.1) nicht zeigen liess.

Bei einem Wechsel des Neuroleptikums auf ein Atypikum verbesserte sich die Konzentrationsfähigkeit der schizophrenen Patienten zum TZP2 deutlich stärker als bei Patienten, die weiterhin klassische Neuroleptika erhielten (Kap. 4.2.3). Eine signifikante Steigerung der Konzentrationsleistungen war auch bei Einstellung zuvor unmedizierter Patienten auf ein Atypikum festzustellen. (Kap. 4.2.3). Da dieser Effekt im Vergleich zur Verbesserung der Konzentrationsfähigkeit bei gesunden Probanden (TZP 2 vs. TZP 1; Tab. 24) aber ähnlich stark ausfiel (p<0,001 bei Patienten wie auch bei gesunden Kontrollen), kann vermutet werden, dass dieser Effekt zum Teil auf Lern -bzw. Gewöhnungseffekte zurückzuführen ist. Die stärkere Verbesserung der im Verlauf atypisch medizierten Patienten im Vergleich zu den weiterhin konventionell behandelten Patienten, lässt, trotz der zu vermuteten Lerneffekte, auf günstige Wirkungen der atypischen Neuroleptika auf die Konzentrationsfähigkeit schliessen. Zu beachten sind neben Medikationseinflüssen aber auch positive Effekte durch Nikotin auf Prozesse der Aufmerksamkeitsintensität, die Mancuso et al. (1999, 2001) diskutieren.

In der englischsprachigen Literatur findet der d2-Aufmerksamkeitstest nur wenig Erwähnung. Häufiger werden der Continous Performance Test (CPT) und der Cancellation Test angewendet. Diese habe konsistente Ergebnisse bezüglich Störungen der selektiven und Daueraufmerksamkeit - medizierter und unmedizierter - schizophrenen Patienten gezeigt (Nuechterlein, 1977).


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5.3. Kurzzeitgedächtnis

Bei der Testung des Kurzzeitgedächtnisses (Zahlennachsprechen) unterschieden sich die schizophrenen Patienten im Zahlennachsprechen vorwärts nicht signifikant von den Gesunden (Tab. 8), was auch bei Untersuchungen von Park und Holzman (1992) gefunden wurde. Franke et al. (1993) beschrieben schlechtere Ergebnisse bei unbehandelten depressiven Patienten als bei Schizophrenen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten keinen Einfluss der Medikation auf das Zahlennachsprechen vorwärts (Kap. 4.2.1). Das Zahlennachsprechen vorwärts war vom Alter und der Intelligenz nicht abhängig, zeigte aber eine signifikante negative Korrelation zur Positivsymptomatik (Tab. 14). Das heißt, mit Schwere der Positivsymptomatik nahm die Fähigkeit zur passiven Speicherung von Informationen ab. Ho et al. (2003) konnten bei 156 Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Psychose einen signifikanten Einfluss der Dauer der unbehandelten Psychose auf Defizite beim verbalen Gedächtnis nachweisen.

Das Zahlennachsprechen rückwärts, das zur Erfassung des verbalen Arbeitsgedächtnisses (Conklin et al., 2000; Gold et al., 1997) eingesetzt wurde, war bei den Schizophrenen der vorliegenden Studie signifikant gegenüber den Gesunden beeinträchtigt (Tab. 8). Diese Resultate stimmen mit Ergebnissen von Stratta et al. (1997), Goldman-Rakic (1994) und Stefansson und Jonsdottir (1996) überein, die medizierte Schizophrene mit gesunden Kontrollpersonen verglichen haben und eine Störung des visuo-spatialen Gedächtnisses Schizophrenen bestätigen. Die unterschiedlichen Ergebnisse des Zahlennachsprechen vorwärts und rückwärts lassen sich mit den unterschiedlichen Anforderungen an kognitive Fähigkeiten erklären und bestätigen die aktuellen Konzeptualisierungen (Conklin et al., 2000) von verbalem Arbeitsgedächtnis.

Der Corsi-Block-Span-Test wurde zur Erfassung des spatialen Kurzzeitgedächtnisses durch Bestimmung der visuellen Merkspanne eingesetzt. Die in dieser Untersuchung festgestellten signifikant schlechteren Testleistungen der schizophrenen Patienten gegenüber den Gesunden (Tab. 9) bestätigen die Untersuchungsergebnisse von Gruzelier et al. (1988) an medikamentös behandelten Patienten. Schellig und Hättig (1993) hatten bei ihren Untersuchungen einen Cut-off-Wert von 5 (Blöcken) als Hinweis auf hirnorganische Schädigungen ermittelt. In ihrer Untersuchung mit 74 Probanden konnte weder eine Alters- noch eine Bildungsabhängigkeit gezeigt werden. Auch in der vorliegenden Arbeit konnte keine Altersabhängigkeit gefunden werden, jedoch eine positive Korrelation zwischen visueller Merkspanne und dem bildungsabhängigen Mehrfachwahl-Wortschatz-Test-IQ (Tab. 14).


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5.4. Motorische und visuomotorische Fähigkeiten (Psychomotorisches Tempo)

Die meisten der in der Testbatterie verwendeten Tests (einschliesslich des Leistungsprüfsystems) sind tempoabhängig. Das Tapping der dominanten Hand scheint bei den schizophrenen Patienten im Gegensatz zu den gesunden Kontrollpersonen, bei denen eine signifikante Korrelation zwischen kristalliner und fluider Intelligenz und Tapping besteht (Tab. 22), ein intelligenzunabhängiger Test psychomotorischer Fähigkeiten und weitgehend robust gegenüber gewählter Art der motorischen Ausführung (Griffelhaltung und Ausholweite) zu sein.

Die schizophrenen Patienten zeigten signifikant schlechtere Ergebnisse im Tapping-Versuch als die gesunden Kontrollpersonen (Kap. 4.5.1.), was mit Untersuchungen von King (1991) übereinstimmt. Schlechtere Ergebnisse schizophrener Patienten beim Finger-Tapping werden mit anomaler zerebraler Lateralisation (Flyckt et al., 1999), Störung des okulomotorischen Systems (Radant et al., 1997), erhöhtem Basalganglienvolumen und reduzierter D2-Rezeptordichte (Hokama et al., 1995) assoziiert. Fuller und Jahanshani (1999) weisen auf Interferenzen mit Störungen der Prozesskapazität bei Schizophrenie im Finger-Tapping-Test hin. Silver et al. (2002) konnten bessere Ergebnisse rauchender gegenüber nichtrauchender Schizophrener zeigen. Die erzielten Ergebnisse im Finger-Tapping-Test scheinen von der psychopathologischen Symptomatik wie auch der Art der neuroleptischen Medikation nicht beeinflußt zu werden (Kap. 4.5.1., Tab. 22).

Als weiterer Test zur Erfassung psychomotorischer Fähigkeiten wurde hier der Untertest Nr. 8 („Strichezeichnen“) des Berufseignungstests (BET) verwendet. Er ist ein Messinstrument der „Fähigkeit zur Koordination von Hand und Auge und persönlichem Tempo“ (Schmale und Schmidtke, 1984). Der BET, der Trail Making Test Teil A, das Farbwörterlesen des Stroop-Tests, der Teil S1 des S-Umkehrtests sind Maße der psychomotorischen Geschwindigkeit mit grossem Automatizitätsgrad. Die Ergebnisse des BET und S-Umkehrtests zeigen ein signifikant verlangsamtes psychomotorisches Tempo der schizophrenen Patienten (Tab. 11, 12). Differenzen in den Medikationsuntergruppen wurden in dieser Untersuchung nicht gefunden (Kap. 4.2.4, 4.2.5). Der BET zeigte einen signifikanten Zusammenhang zur kristallinen Intelligenz (Tab. 22), was mit einer höheren Schreibgewohnheit intelligenterer Patienten erklärt werden könnte.

Der Trail Making Test Teil A (TMT-A) erfasst die Fähigkeit zur visuellen Aufmerksamkeit, visuomotorischen Geschwindigkeit und Koordination. Der Trail Making Test Teil B (TMT-B) erfordert zusätzlich komplexere Funktionen wie Flexibilität, Symbolmanipulation im Arbeitsgedächtnis und Unterdrückung präpotenter Handlungsimpulse (Montag, 2000). Im TMT-A und TMT-B waren Schizophrene signifikant langsamer als gesunde Kontrollpersonen (Tab. 15), [Seite 67↓]was mit zahlreichen Ergebnissen u.a. von Saykin et al. (1994) und Woelwer und Gaebel (2002) übereinstimmt. Schlechtere TMT-Resultate bei Schizophrenie sind für verschiedene Krankheitsphasen wie auch für Risikopopulationen (Franke et al., 1993) bekannt. Signifikante Einflüsse der Medikation oder Korrelationen zur Psychopathologie konnten in der vorliegenden Studie nicht gefunden werden (Tab. 22), was die Ergebnisse von Woelwer und Gaebel (2002) bestätigt. Im Gegensatz zu Fromm-Auch (1983) liess sich in der Patientengruppe im TMT-A keine Korrelation zum Alter und zur bildungsabhängigen verbalen Intelligenz feststellen (Tab. 22).

Die Absolvierung des TMT-B wird als komplexerer kognitiver Prozess betrachtet als der TMT-A (Spreen und Strauss, 1991). Der TMT-A reflektiert eher die Integrität der rechten Hemisphäre mit visuomotorischen Komponenten (Golden 1981), der TMT-B eher frontale und linkshemisphärische Funktionen mit exekutiven Komponenten z.B. Alternierungsfähigkeit (Asarnow und McCrimmon, 1982). Woelwer und Gaebel (2002) untersuchten die Interaktion von Augen – und Handbewegung und zeigten längere Planungszeiten im TMT-A und gestörte Interaktionen zwischen visuellem Detektieren und der Sequenzierung der Handlungen im TMT-B bei schizophrenen Patienten.

Zusammenfassend ist zu bemerken, dass bei den untersuchten schizophrenen Patienten psychomotorische Defizite in verschiedenen Tests nachweisbar waren. Das bestätigt Ergebnisse früherer Studien, die generell schlechtere motorische und visuomotorische Fähigkeiten schizophrener Patienten zeigen (Calev et al., 1995). In der vorliegenden Untersuchung gab es jedoch Hinweise auf geringer ausgeprägte psychomotorische Defizite bei Patienten, die mit Atypika mediziert wurden, die Unterschiede blieben aber nicht signifikant.

5.5. Perseveration

Der weitgehend ungebräuchliche Zeigeversuch nach Mittenecker (Mittenecker, 1958) wurde zur Objektivierung der Perseverationstendenz bzw. psychomotorischen Umstellfähigkeit eingesetzt. Als informationstheoretisches Mass zur Charakterisierung produzierter Folgen wurde die relative kontextbezogene Symbolentropie bei Triaden errechnet. Der Messwert wird durch Abweichungen von der Gleichverteilung der Reaktionsfolgen (Triaden) bestimmt. Der Zeigeversuch nach Mittenecker soll weitgehend unabhängig von habituellen Präferenzen von Symbolen sein. Er erfordert komplexe Fähigkeiten zum Strategiewechsel, beim Erkennen und Unterdrücken von Routinehandlungen und Stereotypien und eine hohe Daueraufmerksamkeit. Welzig (persönliche Mitteilung, 2000) zeigte jedoch Präferenzen von Symbolkombinationen und schlussfolgerte eine Ungleichverteilung der Symbolentropie. Trotz der Revisionsbedürftigkeit des o.g. [Seite 68↓]informationstheoretischen Masses waren Patienten- und Kontrollgruppe bezüglich der Triadenentropie statistisch signifikant zu trennen (Tab. 19). Die schizophrenen Patienten perseverierten zum TZP 1 wie auch zum TZP 2 signifikant mehr als die gesunden Kontrollen (Tab. 19), was die Ergebnisse von älteren Untersuchungen (Mittenecker, 1958, 1960; Remschmidt, 1971; Breidt, 1973 und Ruser, 1988) bestätigt, die im Zeigeversuch eine erhöhte Stereotypietendenz bei Patienten mit Schizophrenie, Epilepsie oder diffusen Hirnschädigungen feststellen konnten.

Die unmedizierte Patientengruppe und die mit atypischen Neuroleptika behandelte Gruppe schnitten besser ab als die konventionell medizierten Patienten und unterschieden sich nicht von den Kontrollen (Abb. 5). Die konventionell behandelten Patienten zeigten gegenüber den Kontrollen eine signikant höhere Perseverationstendenz (Abb. 5). Zu beiden Testzeitpunkten wiesen die atypisch medizierten Patienten die geringste Perseverationstendenz innerhalb der Patientengruppe auf, der Unterschied zu den Patienten mit konventionellen Neuroleptika verfehlte aber die Signifikanzgrenze. Die Gruppe der Patienten, bei der ein Wechsel auf ein atypisches Neuroleptikum vorgenommen wurde, konnte sich bezüglich der Perseverationstendenz stärker verbessern, als die Patientengruppe, bei der keine Medikamentenumstellung stattfand (Kap. 4.4.1). Betrachtet man die Patienten, die – zum TZP1 unmediziert – im Verlauf mit einem Atypikum behandelt wurden, liess sich keine signifikante Verbesserung der Perseverationstendenz nachweisen (Kap. 4.4.1). Trotz der hier gemessenen besseren Ergebnisse für atypisch medizierte Patienten kann nicht von einer generellen Reduzierung der Perseverationstendenz durch Atypika-Behandlung ausgegangen werden. Der Vergleich des Behandlungseffektes mit Atypika mit der Veränderung der Testleistung bei den gesunden Kontrollen (Tab. 24) ergab, dass der „Behandlungserfolg“ durch die Atypika kleiner als die Verbesserung der Perseverationstendenz bei den Gesunden bei Wiederholung (TZP 2) ist. Die günstigen Effekte der Atypika auf die Perseverationstendenz bei schizophrenen Patienten sind zwar vorhanden, aber im Vergleich zu den „Lerneffekten“ bei gesunden Probanden eher klein.

Zwischen der Negativsymptomatik und der Perseverationstendenz bestanden geringe, zwischen dem globalen psychopathologischen Status und der Perseverationstendenz signifikante negative Korrelationen (Tab. 20). Die Selbstbeurteilung der Patienten bezüglich Depressivität und Paranoidität bot keine weiteren aussagekräftigen Korrelationen. Im Gegensatz zu früheren Annahmen bei denen Perseveration als ein Defizitzeichen der Schizophrenie, das mit affektiver Verflachung und Spracharmut assoziiert war, beschrieben wurde (Frith, 1992), konnten Buchanan et al. (1994) keine Unterschiede zwischen Defizit- und Non-Defizit-Subtypen der Schizophrenie finden. Crider (1997) konnte hingegen Assoziationen zwischen Perseveration und motorischen Störungen und formalen Denkstörungen zeigen. In diesem Zusammenhang sind die gefundenen [Seite 69↓]relativ hohen negativen Korrelationskoeffizienten (rSpearman = -0,578/-0,610) zwischen motorischer Verlangsamung (PANSS-G7) und der Perseverationstendenz (CTE) bemerkenswert (Tab. 21). Auch der das psychomotorische Tempo erfassende Teil A des Trail Making Test korreliert signifikant mit der Perseverationstendenz (Tab. 21). Dies bestätigt Ergebnisse, die psychomotorische Anomalitäten mit repititiven Bewegungen und gestörter Koordination gehäuft bei Schizophrenen (Manschreck, 1993; Heinrichs und Buchanan, 1988) beschrieben. Die von Morrison-Stewart et al. (1992) gefundenen, aber von Addington et al. (1991) nicht zu verifizierenden Assoziationen zwischen formalen Denkstörungen und Persevertionstendenz, konnten in der vorliegenden Untersuchung nicht bestätigt werden. Zwischen CTE und PANSS-P2 (formale Denkstörungen) ergaben sich keine signifikanten Korrelationen (Tab. 21).

Auffällig ist die fehlende Altersabhängigkeit der Perseverationstendenz der schizophrenen Patienten (Tab. 20). Die Fähigkeit der Zufallsgeneration scheint bei Gesunden im Rahmen der altersphysiologischen Kapazitätsminderungen des Arbeitsgedächtnisses abzunehmen, wobei die erhöhte Perseverationsneigung der schizophrenen Patienten diese Altersabhängigkeit zu überlagern scheint.

Als Ursache der signifikant erhöhten Perseverationstendenz der Patientengruppe ist die Motivationsabhängigkeit zu diskutieren, die gerade bei der hier verwendeten Version mit 1000 Eingaben und einer durchschnittlichen Dauer von 10-12 min nicht unterzubewerten ist. Die schizophrenen Patienten wirkten durch die Testankündigung oft abgeschreckt und demotiviert. Aber auch die gesunden Kontrollen zeigten diese Amotivation, die sicherlich durch die Testreihenfolge (Zeigeversuch nach Mittenecker als letzter Test) und die damit verbundene „Erschöpfung“ mitbedingt war. Neben der Unmotiviertheit fiel zudem eine geringes Interesse der schizophrenen Patienten am Problem der Zufallsgenerierung auf, was zu einer weiteren Reduktion der Randomisierungsfähigkeit geführt haben könnte.

Grundsätzlich ist zum Zeigeversuch nach Mittenecker anzumerken, dass das komplexe Anforderungsspektrum, das Konzentration und Aufmerksamkeit, Motivation und Monotonieresistenz sowie Gedächtnisleistungen beinhaltet, den Test als reinen Perseverationstest als nicht geeignet erscheinen lässt. Der Zeigeversuch ist eher als Test höherer Exekutivfunktionen zu verstehen (Montag, 2000).

Zudem muss die bei den schizophrenen Patienten gemessene Störung der Daueraufmerksamkeit (d2-Aufmerksamkeits-Test) als zusätzliche Variable, die das Überwachen der eigenen Handlungen und das Erkennen und Inhibieren von Routinehandlungen ermöglicht, als Mitursache in Betracht [Seite 70↓]gezogen werden. Baddeley (1986) weist auf die Abhängigkeit der bei der Zufallserzeugung notwendigen Überwachung und Kontrolle von der Kapazität des Arbeitsgedächtnisses hin. Eine Kapazitätsminderung des Arbeitsgedächtnisses könnte ein Defizit des „Monitoring“ mitverursachen. In der vorliegenden Studie wurde u.a. der Corsi Block Span Test rückwärts zur Beurteilung des Arbeitsgedächtnisses eingesetzt. Dieser Test korrelierte nicht mit den Ergebnissen des Zeigeversuchs (Kap. 4.4.2.), was mit den unterschiedlichen Anforderungen der Tests zu erklären ist. Der Zeigeversuch stellt komplexe Anforderungen an Planen, Kontrolle und Strategie, während das Zahlennachsprechen im Corsi Block Span Test rückwärts eher einfache Funktionen des Arbeitsgedächtnisses wie Speichern und Wiedergabe reflektiert.

Neurobiologische Hypothesen gehen von einer wichtigen Rolle der fronto-striatalen Schleifen bei Auftreten von Stereotypien und Perseveration bei schizophrenen Patienten aus (Pantelis et al., 1992, 1997). Die mangelnde Randomisierungsfähigkeit beim Zeigeversuch kann als Störung des intentionalen Handelns interpretiert werden, welche nach Luria (1980) Läsionen des dorsolateralen präfrontalen Kortex präsentieren kann.

5.6. Exekutive Funktionen

Der Wisconsin Card Sorting Test (WCST) wurde als Perseverationstest und zur Erfassung exekutiver Funktionen eingesetzt. Von Grant und Berg wurde der WCST 1948 zur Messung der Abstraktionsfähigkeit und geistigen Flexibilität bei Hirngesunden entwickelt. Die Spezifität des WCST für Frontalhirnläsionen wurde in zahlreichen Arbeiten (Milner, 1963; Braff et al., 1991; Raine et al., 1992; Rubin et al. 1994; Goldberg und Weinberger, 1994) bei Patienten mit Schizophrenie und Epilepsie bestätigt. Berman et al. (1995) und Weinberger et al. (1986) konnten während der WCST-Durchführung eine bilaterale Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex und inferioren Parietalkortex mit PET-Untersuchungen nachweisen. Weiterhin wird der WCST zur Messung kognitiver Funktionen eingesetzt, die nicht von psychomotorischer Geschwindigkeit abhängig sind (Purdon et al., 2001; Stratta et al. 2000). WCST-Variablen werden als wichtige Prädiktoren für das soziale Funktionsniveau bei schizophrenen Patienten beschrieben (Addington und Addington, 2000; Meltzer und McGurk, 1999).

Die hier untersuchten schizophrenen Patienten zeigten als Gesamtgruppe schlechtere WCST-Leistungen als die gesunden Kontrollpersonen (Tab. 18). Deutlich wurde der Einfluss der Medikation bei der Anzahl der benötigten Karten (Abb. 2), der Gesamtfehler (Kap. 4.3.3.) und der perseverativen Fehler (Abb. 3). Das signifikant schlechtere Ergebnis für die Gesamtgruppe der schizophrenen Patienten ist auf unmedizierte und konventionell medizierte Patienten [Seite 71↓]zurückzuführen, während die mit Atypika medizierten Patienten im Durchschnitt sich nicht signifikant von den gesunden Kontrollen unterschieden (Kap. 4.3.3.). Andererseits konnten für die Gesamtgruppe schizophrener Patienten signifikante Beziehungen zwischen PANSS-Gesamtscore und allen Variablen des WCST gefunden werden, bzw. zwischen Scores der Negativsymptomatik und der Summe benötigter Karten (WCST-Summe) und Konzeptbildungsfähigkeit. Unter Berücksichtigung des Medikationseffektes (partielle Korrelationsanalyse) blieb lediglich die Konzeptbildungsfähigkeit mit der Negativsymptomatik signifikant korreliert (Kap. 4.3.4.). Das könnte auf eine krankheitsprozessbedingte Störung der Konzeptbildung hindeuten. Kontrovers wird in der Literatur die Frage der Beziehung zwischen kognitiven Leistungen und der Psychopathologie bei schizophrenen Patienten, die mit atypischen Neuroleptika behandelt werden, diskutiert (Cuesta et al., 2001). Wie auch in der vorliegenden Arbeit (Kap. 4.3.4.) fanden Rossi et al. (1997) signifikante negative Korrelationen zwischen Negativsymtomatik (PANSS-N) und verschiedenen WCST-Variablen bei schizophrenen Patienten vor und nach Behandlung mit Atypika (Risperidon). Toone et al. (2000) berichten über CBF-Aktivierung des präfrontalen Kortex und des anterioren Cingulums während WCST-Untersuchungen. Okubo et al. (1997) zeigen in PET-Untersuchungen Korrelationen von Dopamin-(DA-D1)-Rezeptordichte im frontalen Kortex und Leistungen im WCST bei Schizophrenen. Atypische Neuroleptika, die die WCST-Leistungen verbessern, erhöhen bei in vivo Untersuchungen an Nagetieren im präfrontalen Kortex die Konzentration an Dopamin (Ichikawa et al., 2001) und Acetylcholin (Meltzer et al., 1999).

Ein Zusammenhang zwischen Frontalhirnanomalitäten und Negativsymptomatik (Schröder et al., 1996; Andreasen et al., 1998) sowie Desorganisation (Liddle et al., 1992; Crider, 1997) konnte auch in Bildgebungsuntersuchungen und zerebralen Blutflussmessungen gezeigt werden. Andererseits führt die Konzeptualisierung des Konstruktes „Negativsymptomatik“, in dem Kognition, soziale Fähigkeiten und Negativsymptome zusammengefaßt werden, dazu, dass in Fremdbeurteilungsskalen kognitive Funktionsvariablen wie „abstraktes Denken“ oder „stereotypes Denken“ (PANSS; Kay et al., 1987) als Negativsymptome klassifiziert werden. Dies könnte die hohen Korrelationswerte bezüglich des Zusammenhangs kognitiver Funktionen und der Negativsymptomatik mit erklären.

Der Farbe-Wort-Interferenztest nach Stroop wurde zur Prüfung der Aufmerksamkeitsfokussierung (Lezak, 1995) und Interferenzinhibition bzw. Distraktibilität eingesetzt, wobei auch psychomotorisches Tempo und selektive Aufmerksamkeit miterfasst werden. Bäumler (1985) unterscheidet folgende Dimensionen: Lesegeschwindigkeit, Nomination (Benennungsgeschwindigkeit), Interferenzneigung bzw. Selektivität (konzentrativer Widerstand gegenüber dominierenden Reaktionstendenzen) und sensomotorische Aktionsgeschwindigkeit [Seite 72↓](allgemeiner Tempofaktor).

Die Defizite im Stroop-Test bei den hier untersuchten schizophrenen Patienten wurden sowohl bei den Rohwerten als auch bei den altersbezogenen Werten deutlich (Tab. 16, 17). Die Gesamtgruppe der Schizophrenen unterschied sich in allen Testabschnitten signifikant von den Gesunden (Tab. 16). Die Patienten mit Atypika waren zwar im Durchschnitt in den Rohwerten aller Stroop-Tests besser als die unmedizierten oder konventionell medizierten Patienten, der Unterschied blieb aber nicht signifikant (Tab. 16). Signifikante Effekte der Medikation waren nicht messbar. Beim Mittelwertsvergleich der altersnormierten T-Werte fällt auf, dass die unmedizierten Patienten im Farbwörterlesen und der Variablen Selektion besser als die Patienten mit Atypika abschnitten (Tab. 17). Auch die Ergebnisse früherer Studien sind nicht einheitlich: Buchanan et al. (1994) beschreiben eine Verbesserung der Interferenzinhibition bei Behandlung mit Clozapin über ein Jahr. Bei nur kurzdauernder Behandlung von 10 Wochen finden sich keine Einflüsse der Medikation. Auch Purdon et al. (2001) konnten bei 6-wöchiger Behandlung mit Clozapin keine Verbesserungen der Stroop-Leistungen messen.

Der durch Auspartialisieren von Farbwörterlesen (FWL) aus Farbstrichebenennen (FSB) berechnete Parameter Nomination (Bäumler, 1985) war bei den untersuchten unmedizierten Patienten signifikant niedriger als bei den mit Atypika behandelten Patienten (Tab. 17). Die unmedizierten und konventionell behandelten Patienten unterschieden sich, im Gegensatz zu den mit Atypika behandelten Patienten, signifikant von den Gesunden (Tab. 17). Dies könnte auf eine Abnahme der Beeinträchtigung von Interferenzinhibition bzw. Umstellfähigkeit bei Medikation mit Atypika hindeuten.

Die berechnete Grösse der Selektivität (Auspartialisierung von FSB) hingegen zeigt kaum Gruppenunterschiede. Im Vergleich von TZP 1 und TZP 2 fanden sich moderate Verbesserungen der Leistungen im Stroop-Test bei den schizophrenen Patienten (Kap. 4.3.2.), die mit Ergebnissen von Townsend et al. (2002) konsistent sind. Die Gruppe der Patienten, bei der ein Wechsel auf ein atypisches Neuroleptikum vorgenommen wurde, verbesserte sich bei Wiederholungsmessung (TZP 2) stärker als die Gesamtgruppe der Schizophrenen (Kap. 4.3.2.). Die gesunden Kontrollpatienten verbesserten sich bezüglich der Interferenzinhibition bei der Wiederholungsmessung signifikant (Tab. 24). Der Vergleich der Verbesserung der Interferenzinhibition der Patienten (von TZP 1 zu TZP 2) mit der Veränderung der Testleistung bei den Gesunden zeigt, dass der „Behandlungserfolg“ der Atypika kleiner als der „Wiederholungseffekt“ ist. Der Lerneffekt bezüglich der Interferenzinhibition scheint grösser zu sein als die günstigen Wirkungen der Atypika.


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5.7. Vergleich individueller Testergebnisse schizophrener Patienten mit dem Referenzbereich gesunder Probanden

Verschiedene Studien konnten zeigen, dass nicht alle schizophrenen Patienten kognitive Defizite bezogen auf die Normbereiche Gesunder zeigen (Palmer et al., 1997; Kremen et al., 2000). Der Anteil der Patienten, die keine neuropsychologischen Aufälligkeiten zeigen sollen, beläuft sich auf 23 % (Kremen et al., 2000) bis 70 % (Palmer et al., 1997). Deshalb wurden in der vorliegenden Untersuchung die individuellen Leistungen der Patienten mit einem Referenzbereich parallel untersuchter gesunder Probanden verglichen. Auch in dieser Untersuchung zeigten immerhin ca. 30-50 % der schizophrenen Patienten, kognitive Fähigkeiten, die auch 60-70 % der Gesunden hervorbringen. Allerdings wies etwa ein Drittel der Patienten schwere Defizite kognitiver Funktionen auf (Kap. 4.7.). Mässige bis schwere Aufmerksamkeits -und Konzentrationsstörungen liessen sich bei 57,1 % der schizophrenen Patienten zeigen. Eine stark ausgeprägte Perseverationstendenz und schwere Störungen exekutiven Funktionen im WCST und Zeigeversuch nach Mittenecker zeigten lediglich 28,1 - 31,3 % der Patienten mit Schizophrenie. Dies bestätigt eine grosse Heterogenität in der Stärke kognitiver Defizite bei schizophrenen Patienten und könnte die Existenz einer kognitiv schwer beeinträchtigten Subgruppe von schizophren Patienten nahelegen.

Die Existenz einer Subgruppe schizophrener Patienten, die keine oder nur mässige kognitive Defizite aufweist, wurde bereits in einer Untersuchung von Murray et al. (1992) gezeigt und mit einer unterschiedlichen Ätiologie der Schizophrenie mit und ohne kognitive Defizite erklärt. Es wurde postuliert, dass genetische Ursachen und Geburtskomplikationen für die Ausprägung kognitiver Störungen und Negativsymptomatik verantwortlich sind. Andererseits ist aus Longitudinalstudien bekannt, dass ein höheres Bildungsniveau negativ mit „kognitivem Abstieg“ in Beziehung steht (Farmer et al., 1995).

Holthausen et al. (2002) fanden unter 118 ersterkrankten schizophrenen Patienten 18 Patienten ohne kognitive Defizite. Sie untersuchten die Gruppen der „kognitiv normalen“ und der „kognitiv gestörten“ Patienten auf Unterschiede in Intelligenz, Bildungsgrad, Psychopathologie, Drogenmissbrauch und Alter bei Ausbruch der Psychose. Bis auf ein schlechteres soziales Funktionsniveau der Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen, was als Folge der Erkrankung zu verstehen ist, waren keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen zu finden, was eher eine höhere kognitive Kompensationskapazität der „kognitiv normalen“ Patienten nahelegt, als eine unterschiedliche Subgruppenspezifität.

In jedem Fall zeigt die Analyse individueller Testergebnisse, dass die Verwendung von [Seite 74↓]Mittelwerten als Auswertevariablen kognitiver Funktionen ein homogenes Bild von kognitiven Defiziten vortäuscht. Bei Mittelwertsvergleichen ist die Zusammensetzung der Stichprobe, besonders bei kleinen, von grosser Bedeutung.

5.8. Wirkung neuroleptischer Medikation auf kognitive Funktionen

In der aktuellen Forschungsliteratur wurden differentielle Wirkungen der verschiedenen konventionellen und atypischen Neuroleptika auf die Kognition versucht herauszuarbeiten, die bisher aber noch widersprüchlich sind (Cuesta et al., 2001; Purdon et al., 1999, 2000; Meltzer und McGurk, 1999).

De Visser et al. (2001) werteten 65 verschiedene Studien, die die Wirkung von insgesamt 23 verschiedenen konventionellen und atypischen Neuroleptika auf neuropsychologische Parameter bei Gesunden untersuchten, aus. Es konnte keine konsistente Wirkung von den untersuchten Neuroleptika auf neuropsychologische Domänen, auch nicht dosisabhängig, gefunden werden. Am ehesten konnten die Bereiche der Aufmerksamkeit, der visuell-visuomotorischen und motorischen Funktionen durch Neuroleptika, unabhängig ob konventionelle oder atypische, verbessert werden. Eine generell positivere Wirkung der Atypika konnte nicht gezeigt werden, die konventionellen Neuroleptika zeigten sich eher überlegen. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass Testwiederholungseffekte in dieser Meta-Analyse nicht berücksichtigt wurden.

Salokangas et al. (2002) konnten bei einer Evaluation von 1528 schizophrenen Patienten zeigen, dass besonders katatone Patienten an neuroleptika-induzierten (konventionelle Neuroleptika) negativen Symptomen leiden. Katatonie als neuropsychiatrisches Syndrom wird auf eine D2-Rezeptor-Aktivierung und eine reduzierte Aktivität der Globus pallidus internus und der Pars reticulata der Substantia nigra zurückgeführt (Black et al., 1997). Die Blockade von D2-Rezeptoren bei Gabe von Neuroleptika verstärkt o.g. Mechanismus und könnte für Defizite bei Tests, die motorische Komponenten beinhalten, mitverantwortlich sein.

In der vorliegenden Arbeit konnte festgestellt werden, dass keine Medikationsgruppe über alle kognitiven Bereiche höhere Leistungen als die anderen schizophrenen Patienten zeigen konnte (Abb. 9). Über einzelne Funktionsbereiche wie exekutive Funktionen und Perseverationstendenz liess sich aber ein Trend zu besseren kognitiven Leistungen unter Atypika-Behandlung feststellen. Dies ist konsistent mit aktuellen Forschungsergebnissen aus der Literatur (Goldberg et al., 1993; Rossi et al., 1997; Purdon et al., 2000).


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Ausgehend von diesen Befunden sollte in dieser Arbeit auch eine mögliche Abhängigkeit der Ergebnisse von der Dosishöhe der Neuroleptika überprüft werden. In der vorliegenden Untersuchung konnten Dosiseffekte neuroleptischer Medikation auf kognitive Funktionen klar gezeigt werden (Tab. 25; Abb. 10). In der Literatur sind zwar differentielle Einflüsse konventioneller oder atypischer Neuroleptika auf kognitive Fähigkeiten beschrieben (Bilder et. al., 1992; Keefe et al., 1999; Blyler und Gold, 2000), ihre mögliche Abhängigkeit von der Dosierung wurde aber bisher nur unzureichend untersucht. Bisher zeigten Sweeney et al. (1991) und Krausz et al. (2000), dass die Gabe höherer Dosen konventioneller Neuroleptika zu einer Beeinträchtigung kognitiver Funktionen führen kann.

Bei nur unwesentlich unterschiedlichen mittleren Tagesdosen (in CPZ-Äquivalenten) der mit konventionellen und atypischen Neuroleptika behandelten Patienten (Tab. 3), konnte in der vorliegenden Arbeit eine starke Abhängigkeit der Perseverationstendenz (CTE) und motorischer Fähigkeiten (BET, S-Umkehrtest) von der Dosishöhe der konventionellen Neuroleptika gezeigt werden (Tab. 25). Je höher dabei die Dosis der konventionellen Neuroleptika war, desto mehr perseverierten und desto schwerere motorische Defizite zeigten die Patienten. Entgegen den Erfahrungen aus der klinischen Praxis, die sowohl bei Gabe von konventionellen Neuroleptika wie auch bei höher dosierten Atypika, kognitive Beeinträchtigungen zeigen, blieb ein dosisabhängiger Effekt bei den mit Atypika medizierten Patienten, in der vorliegenden Arbeit, in allen untersuchten kognitiven Bereichen aus (Abb. 10). Hierbei muss berücksichtigt werden, dass die untersuchten Patienten keine sehr hohen Dosen von Atypika erhielten, so dass selbst bei Vorhandensein eines Dosiseffektes, dieser nicht erfasst werden konnte.

Dass frühere Studien immer wieder widersprüchliche Ergebnisse hervorbrachten (Bilder et al., 1992; Green et al., 2002), könnte somit auch mit unterschiedlichen Dosiseffekten erklärt werden. Geddes et al. (2000) zeigten in einer systematischen Meta-Analyse von Studien mit atypischen Neuroleptika, dass die Vorteile der Atypika gegenüber den konventionellen Neuroleptika nur bestehen, falls die Tagesdosis an Haloperidol 12 mg/die unterschreitet. Green et al. (2002) zeigten in einer kontrollierten Doppelblindstudie mit 62 schizophrenen Patienten, dass die Vorteile der Atypika gegenüber den konventionellen Neuroleptika bezüglich Verbesserung kognitiver Funktionen nicht für eine Niedrig-Dosis-Behandlung mit Haloperidol (mittlere Tagesdosis: 5 mg) vs. Risperidon-Medikation (mittlere Tagesdosis: 6 mg) zutrifft. Moritz et al. (2002) zeigten bei 207 schizophrenen Patienten, die entweder ein konventionelles oder atypisches Neuroleptikum erhielten, dass auch die subjektive Beeinträchtigung kognitiver Funktionen ebenfalls von der Höhe der [Seite 76↓]konventionellen Neuroleptikadosis abhängt. Diese Resultate implizieren, dass die Vorteile der atypischen Neuroleptika möglicherweise nur bei einer Vergleichsgruppe mit hoher (und nicht niedriger) konventioneller Neuroleptikadosis zu zeigen sind.

Da auch eine anticholinerge Zusatzmedikation (z.B. Biperiden) zu kognitiven Beeinträchtigungen führen kann (Sweeney et al., 1991; Krausz et al., 1999), wurden in der vorliegenden Arbeit nur Patienten ohne Zusatzmedikation eingeschlossen. Alle untersuchten Patienten wurden somit nur monotherapeutisch, mit entweder einem konventionellen oder atypischen Neuroleptikum, behandelt oder waren unmediziert. Die in dieser Untersuchung gefundene Dosisabhängigkeit bestimmter kognitiver Funktionen bei Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt wurden, kann also nicht durch die Gabe einer anticholinergen Zusatzmedikation erklärt werden. Carpenter und Gold (2002) erklärten demgegenüber, dass die bei Atypika gefundenen positiven Effekte auf kognitive Funktionen nur durch den Wegfall, der bei konventionellen Neuroleptika häufig notwendigen anticholinergen Zusatzmedikation zur Minimierung der extrapyramidalen Nebenwirkungen, zu erklären sind.

Möglicherweise erklärt sich dieser Unterschied durch die unterschiedliche regionale Spezifität einzelner Substanzen mit bevorzugter Bindung atypischer Neuroleptika an D2-Rezeptoren. Während konventionelle Neuroleptika an nigrostriatalen A9- und mesolimbischen-mesokortikalen A10-Neuronen einen Depolarisationsblock erzeugen sollen, wirken Atypika präferenziell an A10-Neuronen (Möller, 2000). Zusätzlich können über die Rezeptorblockade hinausgehende Effekte wie elektrophysiologische und nachgeordnete zelluläre Signaltransduktionsprozesse Veränderungen kognitiver Leistungen erzeugen.

Diese Ergebnisse könnten auch wichtige Implikationen für die Behandlung schizophrener Patienten haben. Atypische Neuroleptika scheinen bezüglich kognitiver Fähigkeiten – insbesondere auch bei Gabe höherer Dosen – besser verträglich zu sein. Da eine bessere Verträglichkeit mit einer höheren Patientenakzeptanz und vermutlich mehr Compliance verbunden ist, könnten sich besonders günstige Langzeiteffekte hinsichtlich Rezidivhäufigkeit und Lebensqualität für die schizophrenen Patienten zeigen.

5.9. Selektionsfaktoren und Begrenzungen der Studie

Das Studiendesign mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie zur Erfassung kognitiver Defizite und Einflüssen von Neuroleptika bei schizophrenen Patienten hat einige [Seite 77↓]wichtige Begrenzungen. Open-label Studien sind anfällig für viele sekundäre Effekte, die mit zerebralen Alterationen interferieren: Medikationsstatus, Studiensample-bias, Übungseffekte, „ceiling“ Effekt und mögliche Verbesserungen der Symptomatik einer komorbiden Depression (Bilder, 1997).

Die Durchführung der testpsychologischen Untersuchung stellte einen bedeutenden Selektionsfaktor dar. Die Testdurchführung wurde durch die Schwere der Psychopathologie häufig beeinflusst. Sehr misstrauische, paranoide, psychomotorisch erregte oder stark gehemmte Patienten konnten für die Untersuchungen kaum motiviert werden oder waren häufiger nicht in der Lage, den Anforderungen (Dauer der Untersuchung 2-2.5 h, kurzzeitige Unterbrechung war möglich) zu genügen. Dadurch variieren auch die Anzahl der Patienten in den jeweiligen Tests, da nicht immer alle Patienten in der Lage waren, einen Test zu vollenden. Die fehlenden Werte verstärken einen Selektionsbias, der schwerer beeinträchtigte Patienten eher ausschliesst. Aus diesem Grund enthält die Stichprobe der schizophrenen Patienten nur Patienten, die durchnittlich einen Gesamt-Score des PANSS von 90,9 aufwiesen und damit eher als leicht oder mittelgradig erkrankt einzustufen sind.

Im ursprünglichen Studiendesign sollte eine Veränderungsmessung von unmedizierten Patienten zu konventionell vs. atypisch medizierten Patienten erfolgen. Wegen Rekrutierungsschwierigkeiten bei unmedizierten Patienten wurde der Studienaufbau dahingehend verändert, dass die schizophrenen Patienten entsprechend ihrer Medikation zum ersten Testzeitpunkt (TZP; unmediziert, konventionell mediziert, atypisch mediziert) in drei Gruppen unterteilt wurden.Die hier vorliegenden Ergebnisse der Änderungsmessung der zum TZP 1 unbehandelten und zum TZP 2 mit Atypika behandelten Patienten sollte in weiteren Untersuchungen mit einer grösseren Fallzahl verifiziert werden.

Möglicherweise ist die Zeit bis zum TZP 2 zu kurz, um Veränderungen neuropsychologischer Funktionen zu erfassen, wobei Purdon et al. (2001) und auch Rollnik et al. (2002) auch nach kurzzeitigen medikamentösen Behandlungen mit konventionellen oder atypischen Neuroleptika Veränderungen gemessen hatten.

Das bei der statistischen Auswertung der Verlaufsuntersuchungen gewählte Vertrauensintervall von 95 % ist u.U. zu hoch gewählt, um „statistisch signifikante“ Ergebnisse bei einer relativ geringen Fallzahl erwarten zu können. Blyler und Gold (2000) wiesen auf den Konflikt zwischen „klinischem Urteil“ und „statistischem Vertrauen“ bei Nutzung eines „konservativen 95 % Vertrauensintervalles“ hin.


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Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit lassen sich Empfehlungen für weitere Untersuchungen zum Einfluss von Neuroleptika auf kognitive Funktionen bei Schizophrenie ableiten. Da die erhebliche Testdauer zu einer Selektion der Patienten führen kann ist bei weiteren Untersuchungen eine Reduktion der verwendeten Tests anzustreben. Bei einem grösseren Stichprobenumfang wäre die Frage, ob die schizophrenen Patienten, die mit ihren Testleistungen im Bereich der Gesunden gelegen haben, nach Behandlung mit konventionellen oder atypischen Neuroleptika sich stärker oder schwächer verändern als die Patienten mit ausgeprägten kognitiven Defiziten. Dabei wäre eine Einteilung der Patienten in eine Gruppe mit ausgeprägten kognitiven Defiziten und eine Gruppe, die ähnliche Resultate wie die Gesunden erreicht, sinnvoll. In einer Wiederholungsmessung sollten die Patienten, nach randomisierter Zuteilung zu einer Behandlung mit entweder einem Atypikum oder einem konventionellen Neuroleptikum, nachuntersucht werden. Dabei ist ein Vergleich jeweils eines Vertreters aus der Gruppe der Atypika (z.B. Olanzapin) mit einem Vertreter der konventionellen Neuroleptika (z.B. niedrigdosiertes Haloperidol), einem Vergleich von mehreren Neuroleptika einer Gruppe (wie in dieser Untersuchung) vorzuziehen.


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11.05.2004