Boschnakow, Anett: Perioperative Antibiotikaprophylaxe bei angeborenen Herzfehlern

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Problemstellung

Primäre Totalkorrekturen und Palliativeingriffe bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern mit angeborenen Herzfehlern gehören zum Spezialgebiet der modernen Herzchirurgie [22, 80]. Die Therapie von Patienten mit angeborenen Herzfehlern unterscheidet sich in vielen grundsätzlichen Aspekten von der üblichen kardiologisch-kardiochirurgischen Intensivmedizin [80]. Kinder, die sich einer herzchirurgischen Operation unterziehen müssen, sind wegen ihrer zum Teil komplexen angeborenen Fehlbildung des Herzens, der postoperativen Instabilität während der Adaptationsphase und des unvermeidbaren wenn auch reversiblen Traumas der Operation einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt [35, 68]. Die Senkung der Morbidität und Mortalität nach kardiochirurgischen Eingriffen ist auf die Verbesserung der chirurgischen Technik und der postoperativen Intensivbehandlung sowie auf die Erfahrungen der Chirurgen, Anästhesisten, Intensivmediziner und Kardiotechniker zurückzuführen [58, 105].

Dennoch zählen postoperative Infektionen, wie Endokarditis, Sternumosteomyelitis, Mediastinitis und Protheseninfektionen, weiterhin zu schwerwiegenden Komplikationen nach Operationen am Herzen. Die Folgen führen nicht nur zu einer Beeinträchtigung und Verlängerung des Krankheitsverlaufes, sondern können auch eine Invalidisierung bedeuten sowie ein lebensgefährliches Risiko für den Patienten darstellen [62, 110]. Die zu erwartende Infektionsrate ist zwar relativ niedrig, die Letalität im Falle einer postoperativen Infektion bleibt jedoch sehr hoch [58, 115].

Aus diesen Gründen ist eine perioperative Antibiotikaprophylaxe in der Kinderherzchirurgie international anerkannter Standard [41, 86, 106], obwohl auf diesem Spezialgebiet ein Informationsdefizit durch einen Mangel an Studien und wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Thema Antibiotikaprophylaxe bei Kindern mit angeborenen Herzerkrankungen existiert [106, 184]. Außerdem haben sich in den letzten Jahren in der Erwachsenenherzchirurgie international neue Empfehlungen für eine Antibiotikaprophylaxe durchgesetzt [172].

Diese Gründe waren Motivation für die Studie und zeigen die Notwendigkeit der Überprüfung eines Antibiotikawechsels in der Kinderherzchirurgie, um die perioperative Prophylaxe optimieren zu können.

1.2 Stand der Forschung

1.2.1 Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie

In der offenen Herzchirurgie gilt eine Antibiotikaprophylaxe als obligat und zählt seit vielen Jahren weltweit zur Krankenhausroutine [ 68, 102, 140, 158, 165].
Generell ergibt sich die Notwendigkeit einer Antibiotikaprophylaxe zum einen aus der Art der Operation, zum anderen aus der Höhe des Risikos einer möglichen postoperativen Infektion. Eine an 62939 Patienten durchgeführte prospektive 10jährige Studie [32] ergab bei „sauberen“

Operationswunden eine Wundinfektionsinzidenz von 1,5 %. Bei dieser niedrigen Wundinfektionsinzidenz würde sich eine vorsorgliche antibakterielle Abschirmung erübrigen.

Wenn die Prophylaxe in der Herzchirurgie dennoch zur Routine zählt [140], steht das im Zusammenhang mit den Erfahrungen von Goodmann und Mitarbeitern [69]. Diese führten die bisher einzige bekannte plazebo-kontrollierte Studie zum Thema Effektivität einer Antibiotikaprophylaxe in der Herzklappenchirurgie durch. Die Untersuchungen wurden,


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nachdem zwei von den 15 Patienten der Plazebogruppe eine tödliche Pneumokokken-bedingte Endokarditis entwickelten, abgebrochen. Trotz alledem zeigte die Studie keinen Vorteil für die Gruppe mit einer antimikrobiellen Prophylaxe, da dort von 57 Patienten ebenfalls fünf Patienten eine Endokarditis entwickelten, wovon vier tödlich ausgingen

Obwohl bis heute deshalb keine Studie die Effektivität einer Prophylaxe in der offenen Herzchirurgie objektiv beweisen konnte [165] sowie Operationen am Herzen per definitionem als sogenannte „saubere“ Eingriffe klassifiziert sind und die zu erwartende Infektionsrate sehr niedrig ist [58, 109], erscheint eine Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie sinnvoll und wird international empfohlen [35, 41, 158, 172].

1.2.2 Empfehlungen für eine Antibiotikaprophylaxe

Während nach dem Wissensstand von 1981 entweder ein Penicillinase-festes Penicillin oder ein Cephalosporin der I. Generation vorgeschlagen wurde [28, 165], haben sich in den letzten Jahren andere Empfehlungen durchgesetzt [167, 169].

Nach den Richtlinien der American Heart Association von 1997 und dem „Medical Letter on Drugs and Therapeutics“ von 1999 [35, 173] wird ein Cephalosporin der I. oder II. Generation zur perioperativen Prophylaxe empfohlen [184].

In Einrichtungen mit Methicillin-resistenten Staphylococcus-aureus-Stämmen oder Methicillin-resistenten koagulase-negativen Staphylokokken kann Vancomycin eingesetzt werden [169, 173]. Bei Penicillin- und Cephalosporinallergien kann Vancomycin ebenfalls alternativ gegeben werden [57, 184]. Bei einer routinemäßigen Anwendung von Glykopeptid-Antibiotika besteht jedoch die Gefahr, daß sich Vancomycin- bzw. Teicoplanin-resistente Enterokokken bilden [48]. Cephalosporine der III. Generation (z.B. Cefotaxim) und Breitspektrumpenicilline sollten nicht für eine perioperative Prophylaxe eingesetzt werden [37, 172, 173].

Im allgemeinen beziehen sich jedoch die Empfehlungen bezüglich einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe auf die Erwachsenen- und nicht auf die Kinderherzchirurgie [52].

1.2.3 Ziel der Antibiotikaprophylaxe

Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe ist als eine kurzfristige Antibiotikasubstitution vor einer möglichen bakteriellen Kontamination im Verlaufe einer Operation definiert [132]. Von einer prophylaktischen Antibiotikagabe wird gesprochen, wenn zum Zeitpunkt des Eingriffes keine lokale oder systemische therapiebedürftige bakterielle Infektion besteht [132].

Eine Kontamination des Operationsgebietes kann auch bei sogenannten „sauberen“ Eingriffen trotz Einhaltung antiseptischer Maßnahmen nicht vollständig verhindert werden [70, 184].

Insofern zielt eine Antibiotikaprophylaxe auf die Eradikation der kontaminierenden Erreger ab, so daß durch die direkte Abtötung oder Hemmung des Bakterienwachstums körpereigene Abwehrmechanismen unterstützt werden, um eine Wundinfektion zu verhindern [132, 184].

In der Kinder- und Erwachsenenherzchirurgie soll insbesondere eine postoperative Endokarditis, eine Protheseninfektion, eine Mediastinitis und eine Sternumosteomyelitis verhindert werden, die zur Progredienz und Verlängerung des Krankheitsverlaufes bis hin zur Lebensbedrohung führen können [94, 102, 141].


3

1.2.4 Infektionsinzidenz und Mortalität

Mögliche Infektionen können insbesondere das Gebiet der Operationswunde und tiefer gelegene Abschnitte, wie das Sternum, das Mediastinum oder das Herz, betreffen. Bei den meisten kardiochirurgischen Operationen werden nicht resorbierbare Fremdmaterialien, wie Nahtmaterial, Klappen und Gefäßgrafts, implantiert.

Die Angaben für die Inzidenz einer schweren Operationswundinfektion in Form einer Mediastinitis und einer Sternumosteomyelitis liegen bei 0,5 % [21, 102, 185], 1,4 % [24, 147] und 1,8 % [154]. Die Angaben über die Mortalität variieren abhängig vom Schweregrad und frühzeitiger effektiver Therapie zwischen 6 % und 70 % [20, 24, 147, 154].

Die Prävalenz einer Endokarditis ist für die ersten 5 Jahre nach Aortenklappenersatz nicht zu vernachlässigen, wobei ca. 3 % bis 5 % der operierten Patienten eine Endokarditis entwickeln [89]. Das Risiko ist 6 Wochen nach der Operation am größten, sinkt bis zum 9. Monat und bleibt dann konstant niedrig [18, 23, 89]. Trotz verbesserter antimikrobieller Therapie ist eine Endokarditis, die insbesondere bei Risikopatienten mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht [35, 39, 124, 180], noch immer mit einer Letalität von 15 % bis 37 % belastet [78, 123]. Sie kann je nach Abwehrsituation akut oder langsam progredient verlaufen, endet aber unbehandelt praktisch immer letal [4].

1.2.5 Erregerspektrum

Das Erregerreservoir stammt von der Haut und der endogenen Flora des Patienten oder aus der Krankenhausumgebung.

In der Herzchirurgie dominieren grampositive Bakterien, wobei Staphylokokken einen großen Anteil einnehmen [43, 62, 132]. Insbesondere spielen Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus eine besondere Rolle [23, 38, 58, 172]. Zum Erregerspektrum zählen weiterhin Streptokokken und gramnegative Bakterien sowie viel seltener Pilze [28, 35, 62].

In Tabelle 1 ist das typische Erregerspektrum von postoperativen Infektionen in der Herzchirurgie zusammengestellt.


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Tabelle 1: Typisches Erregerspektrum in der Herzchirurgie


Veröffentlichung von


Erreger

Fong et al. [56]

Staphylococcus aureus, gramnegative Bakterien

Just et al. [92]

Staphylococcus epidermidis, gramnegative Bakterien

Keys et al. [94]

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis

The Medical
Letter [173)

Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus,
Corynebacterium spp., gramnegative Bakterien

Wong [184]

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
gramnegative Bakterien

Eine Endokarditis nach einer Herzoperation wird am häufigsten durch Staphylococcus aureus, koagulase-negative Staphylokokken oder Streptokokken hervorgerufen [35, 78].

Staphylococcus epidermidis, welcher zu der physiologischen Flora der Haut zählt, ist der am häufigsten nachgewiesene Kontaminant in mikrobiologischem Untersuchungsmaterial [120].

Die koagulase-negativen Staphylokokken, wie Staphylococcus epidermidis, zeichnen sich durch ihre Produktion von einem Polysaccharidschleim aus, welcher bei Kontakt mit Kunststoffen einen Phagozytenschutz bietet und gleichzeitig vor dem Antibiotikum schützt [26, 120]. Staphylococcus epidermidis besiedelt Kunststoffe und ist deswegen bei Patienten mit Klappenersatz, Kunststoffpatchs oder intravasalen Kathetern ein häufiger Verursacher einer Endoplastitis und Endokarditis [73, 120, 134].

Neben der Endokarditis verursacht Staphylococcus aureus auch oberflächliche Eiterungen (z.B. Pyodermien) und tiefe Eiterungen (z.B. Abszesse, Osteomyelitis) und gehört zu den häufigsten Sepsiserregern [73, 120].

Eine Zusammenstellung des Spektrums und der Häufigkeit isolierter Erreger von Wund- und Drainagenabstrichen von insgesamt 246 Isolaten aus dem Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB) von 1989 [58] zeigt die Tabelle 2 .


5

Tabelle 2: Bakterielles Erregerspektrum von Drainagen- und Wundabstrichen aus dem DHZB von 1989 [58]

Erregerspektrum

Häufigkeit in Prozent

Staphylococcus epidermidis

40,2 %

Staphylococcus aureus

19,5 %

Enterokokken

21,1 %

gramnegative Stäbchen und andere Bakterien

19,2 %

1.2.6 Infektionsquellen und Risikofaktoren

Epidemiologisch werden bei Operationen am offenem Herzen generell exogene und endogene Kontaminationsquellen unterschieden. Dazu zählen der Operationsraum, das Operationsteam und der Patient selbst [8, 184]. Die Zeit der größten Kontaminationsgefahr beginnt mit dem ersten chirurgischen Schnitt und endet mit dem Verschluß der Operationswunde [184].

Ein Infektionsrisiko der Operationswunde kann aus Fehlern in der Aseptik im Operationsraum resultieren [13]. Lange Operationszeiten [50, 131, 132, 139, 181, 184], ein langer Intensivstationsaufenthalt [184], der Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine [32, 97, 112] und die Implantation von Fremdmaterial, wie Flicken, Gefäß- und Klappenprothesen, bergen ein erhöhtes Infektionsrisiko in sich [35, 70, 80, 151]. Länger dauernde künstliche Beatmung, Rethorakotomien sowie eine respiratorische Insuffizienz [42, 147, 184] steigern die Wahrscheinlichkeit einer Infektion der Sternotomiewunde. Das Vorliegen von Adipositas, Diabetes mellitus sowie eine frühere Thorakotomie und die Art der Operation sind ebenfalls beeinflussende Faktoren [149, 154, 181]. Infektionen sind beispielsweise nach operativen Verschlüssen von Vorhofseptumdefekten extrem selten [62]. Eine bestehende Mangelernährung erhöht durch verminderte Funktion des Komplementsystems und der Phagozyten die Empfänglichkeit für Infektionen. Sauerstoffmangel bzw. Hypoxie können die Funktion des Immunsystems beeinflussen [137]. Hochdosierte und lange Kortisongaben beeinträchtigen das immunologische System und können das Risiko einer Infektion erhöhen [37, 70, 137].

Nach Empfehlungen der American Heart Association sind verschiedene kardiale Situationen in hohe, mittelmäßige und geringfügige Risikokategorien für eine Endokarditis gegliedert [35]. Patienten mit künstlichen Herzklappen, einer durchgemachten Endokarditis in der Anamnese und komplexen zyanotischen kongenitalen Herzerkrankungen [78] haben ein hohes Endokarditisrisiko. Zu den mittelmäßig Gefährdeten gehören die meisten anderen angeborenen Malformationen, außer einem persistierenden Ductus arteriosus und einem Atrium- oder Ventrikelseptumdefekt. Bei einer Reoperation stellt ein vorangegangener Mitralklappenersatz oder die Verwendung von mechanischen Prothesen ein erhöhtes Risiko dar [18].

Neben dem Operationsgebiet sind arterielle und zentralvenöse Katheter, epikardiale Schritt-macherelektroden, intraoperativ eingelegte Mediastinal- und Pleuradrainagen, Blasenkatheter und Beatmungstuben, die zum Teil tagelang verweilen, weitere Eintrittspforten für Infektionserreger [58, 139, 151, 177].


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1.2.7 Anforderungen an eine Antibiotikaprophylaxe

Eine effektive Prophylaxe hängt davon ab, ob das Antibiotikum die am häufigsten anzutreffenden Erreger im Operationsgebiet erfaßt und gegen diese gut wirksam ist [41, 132, 141, 184]. Es ist jedoch nicht erforderlich, daß die Abschirmung das gesamte Keimspektrum betrifft [140, 169, 172]. Bereits eine Reduktion der absoluten Erregerzahl ermöglicht dem körpereigenen Immunsystem, die restlichen Infektionserreger bzw. eine klinisch manifeste Infektion zu überwinden [62, 140, 166, 167].

Neben der relativen Spezifität gegenüber dem Erregerspektrum sind ausreichend hohe Serum- und Gewebespiegel bei Operationsbeginn bis zum Verschluß der Operationswunde notwendig [132, 172]. Gemäß den aktuellen Richtlinien zur Vermeidung von postoperativen Infektionen der „Centers for Disease Control and Prevention“ wird bei langen Operationszeiten, kurzen Halbwertszeiten der Antibiotika und Eingriffen mit verstärktem Blutverlust eine zweite intraoperative Antibiotikagabe notwendig [184]. Niedrige Toxizität, insbesondere eine geringe Nephrotoxizität und kostensparende Aspekte stellen weitere Auswahlkriterien dar [132, 140].

1.2.8 Applikationsbeginn und Prophylaxedauer

Verschiedene klinische und experimentelle Studien zeigten laut „The Medical Letter“ [165], daß eine effiziente Prophylaxe nur dann gewährleistet ist, wenn während des gesamten Eingriffes bis einschließlich des Hautverschlusses eine ausreichend hohe Antibiotika-konzentration im Blut und im Gewebe vorliegt [62, 97, 140, 141, 172]. Dementsprechend ist der Beginn der Prophylaxe sehr wichtig und muß bei Narkoseeinleitung, also ca. 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn [167], erfolgen. Wird ein Antibiotikum erst intraoperativ appliziert, ist die Prophylaxe nicht sicher [37]. Noch früher zu beginnen ist unnötig und ein verspäteter Einsatz erwies sich als wenig effektiv [62, 140, 159].

Die klinische Bedeutung des korrekten Zeitpunktes bewiesen Classen et al. [27] anhand einer prospektiven Untersuchung von 2847 Patienten mit sogenannten „sauberen“ und „sauber-kontaminierten“ Operationen durch eine Korrelation der Wundinfektionsraten mit dem Beginn der Antibiotikaprophylaxe. Dabei zeigte sich bei einer unmittelbaren Applikation vor der Operation (innerhalb von 2 Stunden vor dem Eingriff) eine signifikant niedrige Infektionsrate mit 0,6 %. Zu frühe (2 bis 24 Stunden zuvor) oder zu späte (3 Stunden oder 3 bis 24 Stunden danach) Gaben führten zu einem 2,3 bis 6,3fachen Risikoanstieg [27].

Weiterhin erfordert eine lange Operationsdauer unter Kenntnis der jeweiligen Halbwertszeit eine intraoperative Zweitapplikation [35, 62, 172]. Besonders bei Verwendung von Antibiotika mit einer Halbwertszeit kleiner als 2 Stunden kann ein Abfall der Serumkonzentration unter die minimale Hemmkonzentration eintreten [58]. Außerdem muß der Hämodilution durch den Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine mit einem resultierenden Abfall des Serumspiegels Rechnung getragen werden [58, 92, 153].

Im Vergleich zu den Anfängen der Herzchirurgie, als eine kontinuierliche Prophylaxe über mehrere Tage üblich war [54], haben sich die Ansichten über die Applikationsdauer geändert. Die in den 80er Jahren praktizierte 4-5tägige Prophylaxe [64] ist heutzutage zunehmend durch eine 48stündige [58] und kürzere Prophylaxe verdrängt [130].

1.2.9 Mikrobiologische Aspekte

Der Einsatz von Breitspektrum- und Langzeitprophylaxen geht oft mit Veränderungen der mikrobiellen Flora einher [9, 76, 132]. Weiterhin wird die Selektion von multiresistenten Erregern im Krankenhaus gefördert [35, 48, 161, 164].

Bei den erwähnten Erregernachweisen (siehe Tab. 2) aus dem Deutschen Herzzentrum


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Berlin von 1989 erwiesen sich 5,2 % der Staphylococcus-aureus- und 12 % der Staphylococcus-epidermidis-Stämme gegenüber Oxacillin resistent [58].

1996 wurden im Deutschen Herzzentrum Berlin [84] überwiegend grampositive Isolate, darunter 229 Staphylococcus aureus, 492 koagulase-negative Staphylokokken, 20 Enterokokken und 48 andere Streptokokken, nachgewiesen. Unter diesen Isolaten befanden sich 4 Vancomycin-resistente Enterokokken, 1 % Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme und 50 % Oxacillin-resistente koagulase-negative Staphylokokken.

Die gramnegativen Isolate (139 Escherichia coli, 77 Klebsiellen, 139 Enterobacter, 32 Citrobacter, 44 Proteus mirabilis, 56 Proteus vulgaris, 48 andere Enterobakterien, 231 Pseudomonas aeruginosa, 15 Acinetobacter, 41 andere Nonfermenter) nahmen insgesamt etwas weniger als 50 % ein. Der hohe Anteil von Pseudomonas aeruginosa erklärt sich durch das spezifische Krankengut von Patienten mit Lungentransplantation und Mukoviszidose [84].

Insgesamt zeigte die Verteilung keine wesentliche Veränderung zu den Jahren zuvor.

1.2.10 Charakteristik der Antibiotika

In diesem Kapitel werden die verwendeten Antibiotika dieser Studie näher vorgestellt.

Die Cephalosporine besitzen wie die Penicilline einen ß-Laktam-Ring und gehören somit beide zu den ß-Laktam-Antibiotika [158, 188]. Sie hemmen die Zellwandsynthese von Bakterien und wirken deshalb sekundär bakterizid [73, 120

Nach dem Datum der Einführung können die Cephalosporine in drei Generationen eingeteilt werden [188]. Dabei werden die Cephalosporine der I. und II. Generation häufig als Gruppe der Basiscephalosporine zusammengefaßt [121

Cefotiam, bekannt unter dem Handelsname Spizef®, ist ein Vertreter der Cephalosporine der sogenannten II. Generation. Cefotaxim, bekannt unter dem Handelsname Claforan®, ist ein Vertreter der Cephalosporine der sogenannten III. Generation.

Nach ihren Eigenschaften können die in dieser Studie eingesetzten Cephalosporine weiterhin in folgende Gruppen eingeteilt werden [158]:

Cefotiam gehört zu der Cefuroxim-Gruppe [158]

Piperacillin, bekannt unter dem Handelsname Pipril®, gehört zu den Acylaminopenicillinen und zählt zu den Breitspektrumpenicillinen [158].

Teicoplanin ist unter dem Handelsname Targocid® bekannt und gehört zu den Glykopeptid-Antibiotika. Teicoplanin wirkt sekundär bakterizid, da es eine Hemmung der Polymerisierung der Mureinstränge bewirkt [120].

1.2.10.1 Pharmakokinetik

Aus pharmakologischer Sicht interessieren insbesondere Halbwertszeit, Proteinbindung, erreichbare Antibiotikakonzentrationen im Operationsgebiet sowie die Art der Ausscheidung. Auskunft über pharmakokinetische Eigenschaften, der in dieser Studie verwendeten Antibiotika, gibt Tabelle 3


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Tabelle 3: Pharmakokinetische Daten

Pharmakokinetik

Cefotiam

Cefotaxim

Piperacillin

Teicoplanin

Serumspiegel nach 1 h

[121]

18,5 mg/l

bei 1g i.v.

12 - 20 mg/l

bei 1g i.v.

40 mg/l

bei 2 g i.v.

32 mg/l

bei 400 mg i.v.

Serum-HWZ* [h] bei

 

 

 

 

normaler Nierenfunktion

1

0,9 - 1,2

1

30 - 60

starker Niereninsuffizienz

6,8 - 8

2,5 - 3,4

2 - 5

100 - 240

Hämodialyse

[121]

1,5 - 2,6

1,9 - 3,4

1,2 - 2,4

 

Ausscheidung

[121]

renal

55 % renal

5 - 10 % biliär

70 - 80 % renal

15 % biliär

vorwiegend renal

Dialysierbarkeit

 

 

 

 

Hämodialyse

+

+

+

-

Peritonealdialyse

[121]

+

±

+

±

Metabolisierung

[121]

keine

30 - 50 %

keine

5 %


Eiweißbindung

[158]


40 %


40 %


20 %


90 %

i.v.: intravenös; Serum-HWZ: Serum-Halbwertszeit; * bei normaler Nierenfunktion; h: Stunde; +: ja; -: nein; ±: gering

1.2.10.2 Cefotiam

Indikationen:

Cefotiam kann bei Infektionen durch empfindliche grampositive und gramnegative Bakterien (z.B. Wundinfektionen, Osteomyelitis, Sepsis, Pneumonien) und als Initialtherapie bei nicht bekannten Erregern, wenn keine multiresistenten Hospitalkeime angenommen werden, zum Einsatz kommen [121]. Bei schweren Infektionen wird eine Kombinationstherapie empfohlen [121]. Cefotiam ist als perioperative Prophylaxe geeignet [121, 158].

Spektrum:

Das Erregerspektrum wird aus Tabelle 4 ersichtlich


9

Tabelle 4: Erregerspektrum von Cefotiam [121]

Wirkung

Wirkspektrum von Cefotiam

+++

Staphylokokken MS
Streptokokken
Pneumokokken
Gonokokken

Meningokokken
Haemophilus influenzae
Escherichia coli
Klebsiellen

Proteus mirabilis
Salmonellen
Shigellen
Fusobakterien

++

Prevotellen

Porphyromonas

Moraxella catarrhalis

+

Enterobacter
Proteus vulgaris

Serratia
Morganella

Bacteroides-fragilis-Gr.
Providencia

0

Pseudomonas aeruginosa
Enterokokken

Staphylokokken MR
Acinetobacter
Listerien

Chlamydien
Mykoplasmen

+++ sehr gute Wirksamkeit; ++ gute Wirksamkeit; + mäßige Wirksamkeit; 0 keine Wirksamkeit
MR/MS: Methicillin-(Oxacillin)- resistent/sensibel; Gr.: Gruppe

Besonderheiten des Wirkspektrums:

Cefotiam zeichnet sich durch eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber Staphylokokken, Streptokokken, Neisserien (auch Penicillin-resistente Gonokokken), Haemophilus influenzae und manchen Enterobakterien aus [120].

Nebenwirkungen:

Folgende Nebenwirkungen können auftreten [121]:

Allergische Hautreaktionen, Eosinophilie, Medikamentenfieber, selten Anaphylaxie, positiver Coombs-Test, selten hämolytische Anämie, Phlebitis, Erhöhung der Transaminasen und alkalischer Phosphatase, gastrointestinale Beschwerden, Neutro- und Thrombozytopenie.

1.2.10.3 Cefotaxim

Indikationen:

Cefotaxim kann bei Infektionen durch gramnegative Bakterien, die gegenüber den Basiscephalosporinen resistent sind, eingesetzt werden [121]. Cefotaxim ist als Initialtherapie in Kombination mit Aminoglykosiden, breiter wirksamen Acylaminopenicillinen oder gegebenenfalls Metronidazol bei schweren Infektionen mit unbekannten Erregern (z.B. Sepsis) geeignet [121, 158]. Weiterhin können Meningitis durch gramnegative Bakterien und Penicillin-resistente Pneumokokken, Neuro-Borreliose und Gonorrhoe sowie Infektionen mit Haemophilus influenzae behandelt werden [121, 158].


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Spektrum:

Das Erregerspektrum wird aus Tabelle 5 ersichtlich.

Tabelle 5: Erregerspektrum von Cefotaxim [121]

Wirkung

Wirkspektrum von Cefotaxim

+++

Escherichia coli
Klebsiellen
Proteus
Morganella


Providencia
Haemophilus influenzae
Streptokokken
Moraxella catarrhalis


Pneumokokken
Gonokokken
Meningokokken
Fusobakterien

++

Staphylokokken MS
Serratia

Enterobacter
Citrobacter

Prevotellen
Porphyromonas

+

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Bacteroides-fragilis-Gr

0

Enterokokken
Staphylokokken MR
Stenotrophomonas maltophilia

Legionellen
Mykoplasmen

Chlamydien
Listerien

+++ sehr gute Wirksamkeit; ++ gute Wirksamkeit; + mäßige Wirksamkeit; 0 keine Wirksamkeit
MR/MS: Methicillin-(Oxacillin)-resistent/sensibel; Gr.: Gruppe

Besonderheiten des Wirkspektrums:

Im Vergleich zu den Cephalosporinen der I. und II. Generation besitzt Cefotaxim eine schwächere in-vitro-Aktivität gegen Staphylokokken [158], dagegen eine bessere Aktivität gegen gramnegative Bakterien mit einer Spektrumerweiterung bei Enterobakterien [120, 121].

Nebenwirkungen:

Folgende Nebenwirkungen können auftreten [121]:
Allergische Hautreaktionen, selten Anaphylaxie, Phlebitis, positiver Coombs-Test, Erhöhung der Transaminasen und alkalischer Phosphatase, gastrointestinale Beschwerden, pseudomembranöse Kolitis, Neutro- und Thrombozytopenie, selten hämolytische Anämie.

1.2.10.4 Piperacillin

Indikationen:

Zum Einsatzgebiet gehören schwere Infektionen durch gramnegative Erreger, Infektionen des Urogenitaltraktes und der Gallenwege [73, 121, 158]. In Kombination mit Aminoglykosiden oder Cephalosporinen der III. Generation kann Piperacillin zur Initialtherapie bei unbekanntem Erreger sowie bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa eingesetzt werden [121].

Spektrum:

Das Erregerspektrum wird aus Tabelle 6 ersichtlich.


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Tabelle 6: Erregerspektrum von Piperacillin [121]

Wirkung

Wirkspektrum von Piperacillin

+++

Pseudomonas aeruginosa
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Enterococcus faecalis
Pasteurella multocida

Streptokokken
Pneumokokken
Meningokokken
Salmonellen
Shigellen

ß-Laktamase-neg.-
Staphylokokken
Haemophilus influenzae
Gonokokken
Moraxella catarrhalis

++

Proteus vulgaris
Enterobacter
Citrobacter

Serratia
Providencia
Morganella

Prevotellen
Prophyromonas

+

Stenotrophomonas maltophilia

Klebsiellen

Bacteroides-fragilis-Gr.

0

Enterococcus faecium
Mykoplasmen
Chlamydien

ß-Laktamase-pos.-
Staphylokokken
Haemophilus influenzae

ß-Laktamase-pos.-
Gonokokken

+++ sehr gute Wirksamkeit; ++ gute Wirksamkeit; + mäßige Wirksamkeit; 0 keine Wirksamkeit MR/MS: Methicillin-(Oxacillin)-resistent/sensibel; neg.: negativ; pos.: positiv; Gr.: Gruppe

Besonderheiten des Wirkspektrums:

Piperacillin zeichnet sich im Vergleich zu Mezlocillin durch eine starke Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa aus [116] und wirkt etwas schwächer gegen Enterokokken [120]. Bei Penicillinase-bildenden Staphylokokken ist Piperacillin unwirksam [158].

Nebenwirkungen:

Folgende Nebenwirkungen können auftreten [121]:
Allergische Hautreaktionen, Anaphylaxie, Erhöhung der Transaminasen, gastrointestinale Beschwerden, pseudomembranöse Kolitis, vorübergehende Neutropenie.

1.2.10.5 Teicoplanin

Indikationen:

Teicoplanin ist ein Reserveantibiotikum und zur Therpie von schweren Staphylokokken-, Enterokokken- und Streptokokken-bedingten Infektionen (z.B. Endokarditis, Sepsis) geeignet [121, 158]. Teicoplanin wird zur Therapie von Infektionen mit Oxacillin-resistenten Staphylokokken (z.B. Staphylococcus-epidermidis-bedingte Endoplastitis) oder bei Ampicillin-Mezlocillin-resistenten Enterokokken (Kombination mit einem Aminoglykosid) eingesetzt. Weiterhin wird es bei der pseudomembranösen Kolitis und bei Infektionen durch Corynebacterium jeikeium sowie als Alternative bei Penicillin- und Cephalosporinallergien verabreicht [121, 158].


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Spektrum:

Das Erregerspektrum wird aus Tabelle 7 ersichtlich.

Tabelle 7: Erregerspektrum von Teicoplanin [121]

Wirkung

Wirkspektrum von Teicoplanin

+++

Staphylokokken
Clostridien

Streptokokken
Corynebacterium diphtheriae
Corynebacterium jeikeium

Pneumokokken

++

Enterokokken
(inkl. Enterococcus faecium)

grampos. anerobe Kokken

Listerien

0

gramneg. Bakterien
(inkl. Bacteroides-fragilis-Gr.)

Mykoplasmen

Chlamydien

+++ sehr gute Wirksamkeit; ++ gute Wirksamkeit; 0 keine Wirksamkeit; Gr.: Gruppe; grampos.: grampositive; gramneg.: gramnegative; inkl.: inklusive

Besonderheiten des Wirkspektrums:

Teicoplanin wirkt nur gegen grampositive Bakterien und besitzt keine Wirkung gegen gramnegative Bakterien [120, 121].

Nebenwirkungen:

Folgende Nebenwirkungen können auftreten [121]:

Nephro- und Ototoxizität (bei Überdosierung und längerer Anwendung über 10 Tage), allergische Hautreaktionen, Anaphylaxie, Eosinophilie, Thrombophlebitis, Neutro- und Thrombozytopenie, vorübergehende Erhöhung der Transaminasen und alkalischer Phosphatase.

1.3 Zielstellung dieser Arbeit

In den letzten Jahren haben sich die Empfehlungen für eine Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie bezüglich Antibiotikawahl und Applikationsdauer verändert. Diese Empfehlungen beschränken sich alle auf die Erwachsenenherzchirugie und gehen nicht speziell auf die Kinderherzchirurgie ein [52]. Im Gegensatz zu den vielen Studien zum Thema perioperative Antibiotikaprophylaxe in der Erwachsenenherzchirurgie besteht auf dem Gebiet der Kinderherzchirurgie ein Informationsdefizit.

Im Deutschen Herzzentrum Berlin wurde seit 1988 bei Operationen aufgrund angeborener Herzfehler die Kombinationsprophylaxe aus einem Penicillin und einem Cephalosporin der III. Generation angewandt. Diese Kombination erscheint in Bezug auf die neuen internationalen Empfehlungen, die entweder ein Cephalosporin der I. oder II. Generation zur antimikrobiellen Prophylaxe vorgeschlagen [35, 80, 172, 184], fragwürdig.

Obwohl die klinische Wertigkeit von Cefotiam in einer früheren Studie in der Erwachsenenherzchirurgie im DHZB gezeigt wurde [58] und Cephalosporine der I. und II. Generation schon Gegenstand vieler Untersuchungen waren, erschien die unkritische Übernahme für die Kinderherzchirurgie nicht angemessen und gab Anlaß für diese Studie.


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Gegenstand dieser Arbeit ist deshalb die Fragestellung, ob eine Umstellung der bisher im DHZB üblichen Kombinationsprophylaxe mit Piperacillin und Cefotaxim auf eine Monoprophylaxe mit Cefotiam gerechtfertigt ist. Diese Studie soll den klinischen Nutzen zweier Antibiotikaprophylaxen untersuchen und prüfen, ob sie den Anforderungen einer effektiven Prophylaxe gerecht werden. Als Meßgrößen zur Einschätzung der Wirksamkeit der Antibiotikaprophylaxen dienten die postoperativen Infektionen und Infektionsraten.

Zusammenfassend sind folgende Fragen Aufgabenstellung dieser Arbeit:

  1. Existiert bezüglich der postoperativen Infektionsraten ein Unterschied zwischen beiden Antibiotikaprophylaxen?

Auf der Grundlage dieser Meßergebnisse soll dann folgendes überprüft werden:

  1. Welche Information gibt eine Metaanalyse beim Vergleich der Effektivität von Schmalspektrumprophylaxen mit einem Cephalosporin der I. oder II. Generation mit Kombinations- bzw. Breitspektrumprophylaxen?
  2. Entspricht Cefotiam den Anforderungen einer effektiven Antibiotikaprophylaxe für die Herzchirurgie?
  3. Welche Vor- und Nachteile ergeben sich bezüglich mikrobiologischer Gesichts-punkte, Patientenbelastung, Arbeitsaufwand und ökonomischer Aspekte beim Vergleich beider Prophylaxen?
  4. Welche Konsequenzen sind für eine Prophylaxeoptimierung aus den Erfahrungen der letzten Jahre bezüglich Antibiotikaauswahl und Prophylaxedauer zu ziehen?
  5. Ist eine Umstellung der bisher üblichen Prophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin auf Cefotiam für die Kinderherzchirurgie im DHZB zu befürworten?

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Thu Sep 19 11:28:23 2002