Boschnakow, Anett: Perioperative Antibiotikaprophylaxe bei angeborenen Herzfehlern

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Kapitel 2. Material und Methode

2.1 Patientenauswahl und Gruppenbildung

In diese klinische Untersuchung wurden alle Patienten einbezogen, welche im Zeitraum vom 1. März bis zum 31. August 1995 im Deutschen Herzzentrum Berlin aufgrund eines angeborenen Herzfehlers operiert wurden.

Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit:

Diese Arbeit wurde im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie angelegt. Die Patienten wurden beiden Gruppen nicht zufällig zugeteilt. Das Zuteilungsverfahren basierte auf dem monatlichen Wechsel der Antibiotikaprophylaxen. Entsprechend des Operationsdatums bekamen die Patienten, die in den Monaten März, Mai und Juli operiert wurden, Cefotiam und sind als Ct-Gruppe zusammengefaßt. Das als Cx/P-Gruppe bezeichnete Kollektiv schließt diejenigen Patienten ein, welche einen operativen Eingriff in den Monaten April, Juni und August hatten und Cefotaxim mit Piperacillin erhielten.

2.2 Prophylaxedauer und Dosierung im DHZB

Bei dieser Studie gab es kein fest definiertes Schema für die Länge bzw. Dauer der Antibiotikaprophylaxe. Die perioperative Antibiotikaprophylaxe wurde, wie in den Jahren zuvor im DHZB, individuell mit dem Ziehen aller intraoperativ gelegten Drainagen, wie Mediastinal-, Pleura- und Perikarddrainagen, Pulmonalarterien- und Linksherzkatheter sowie zentralvenöser und arterieller Zugänge, beendet.

Die Prophylaxe begann mit Einleitung der Anästhesie und erfolgte als intravenöse Infusion. Da die Halbwertszeiten von Cefotiam, Cefotaxim und Piperacillin unter 2 Stunden liegen, fand abhängig von der Operationslänge eine intraoperative Auffrischung statt.

Neben der geplanten Prophylaxe wurde zusätzlich Teicoplanin bei Patienten mit Peritonealdialyse- bzw. Peritonealkatheteranlage, offenem Thorax, Reoperation und Assistsystemen verabreicht.

Alle Patienten erhielten perioperativ zusätzlich eine orale antimykotische Prophylaxe mit Nystatin.

In Tabelle 8 sind die Applikationsintervalle und die Dosierungen der Antibiotika für diese Studie zusammengefaßt.


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Tabelle 8: Dosierungs- und Applikationsschema

Gruppe

Antibiotikum

(Freiname)

Handelsname

Applikations- Intervall in Stunden

Dosis für

Kinder Erwachsene

Ct-Gruppe

Cefotiam

Spizef®

12 h

2 x 100 mg/kg

2 x 2 g

Cx/P-Gruppe

Cefotaxim

Piperacillin

Claforan®

Pipril®

8 h

8 h

3 x 100 mg/kg

3 x 150 mg/kg

3 x 2 g

3 x 4 g

bei zusätzlicher

Antibiotika-

kombination

für beide Gruppen

Teicoplanin

Targocid®

12 h*

< 2 Mo initial:

2 x 8 mg/kg

dann: 8 mg/kg*

> 2 Mo initial:

2 x 6 mg/kg

dann 6 mg/kg*

initial:

2 x 6 mg/kg

dann:

6 mg/kg*

 

*: nach Serumspiegel; Mo: Monate

Die Entscheidung für Cefotiam basierte auf einer früheren Studie im DHZB [58], welche bereits den prophylaktischen Wert und die Sicherheit von Cefotiam in der Erwachsenenherzchirurgie belegte. Die Auswahl von Cefotiam orientierte sich an den neueren internationalen Empfehlungen, die ein Cephalosporin der I. oder II. Generation zur perioperativen Prophylaxe vorschlagen [35, 173].

2.3 Kosten

Der Einkaufspreis in der Apotheke des Deutschen Herzzentrums Berlin betrug zum Zeitpunkt der Studie für:

Pipril®:

1 g = 5,66 DM

4 g = 22,67 DM

Claforan®:

0,5 g = 9,61 DM

1 g = 18,05 DM

2 g = 32,15 DM

Spizef®:

1 g = 7,53 DM

2 g = 13,59 DM

2.4 Methodik: Erfassung und Beschreibung der Daten

Neben demographischen Daten wurden Gruppenmerkmale erfaßt, welche einen Einfluß auf


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den postoperativen Verlauf und auf die Infektionsinzidenz haben können, um die Homogenität beider Patientenkollektive als Voraussetzung für den Vergleich der perioperativen Antibiotikaprophylaxen zu belegen. Die Gruppenmerkmale des Krankengutes wurden zur besseren Übersicht in prä-, intra- und postoperative Faktoren gegliedert. Studienbegleitend wurden vorher festgelegte Merkmale und Daten aus den Krankenakten, speziell dem Anamnesebogen, dem Operations- und Anästhesieprotokoll, den Kurvenblättern und den Epikrisen, in ein Studienprotokoll aufgenommen.

2.5 Infektionskriterien

Anhand der CDC-Definitionen wurden die Infektionen diagnostiziert [126]. Unter nosokomialen Infektionen versteht man Infektionen, die während eines Krankenhausaufenthaltes auftreten, wobei ein kausaler Zusammenhang mit dem Krankenhausaufenthalt bestehen muß [73, 120, 126, 158].

Im folgenden werden ausgewählte CDC-Definitionen zitiert, welche sich auf die aufgetretenen Infektionen beziehen oder die als postoperative Komplikationen für die Herzchirurgie von Bedeutung sind [58]. Für die weiteren Infektionsdefinitionen wird auf die Literaturangabe verwiesen [126].

Operationsgebiet-Infektionen:

A 1) Oberflächliche Infektionen des Operationsschnittes:

Infektion an der Inzisionsstelle innerhalb von 30 Tagen nach der Operation, die nur Haut oder subkutanes Gewebe mit einbeziehen und eines der folgenden Anzeichen tritt auf:

  1. eitrige Sekretion aus der oberflächlichen Inzision;
  2. kultureller Nachweis eines Mikroorganismus aus einem aseptisch entnommenen Wundsekret oder Gewebekultur von der oberflächlichen Inzision;
  3. eines der folgenden Anzeichen: Schmerz oder Empfindlichkeit, lokalisierte Schwellung, Rötung oder Überwärmung und Chirurg öffnet die oberflächliche Inzision bewußt, es sei denn, es liegt eine negative Kultur vor;
  4. Diagnose des Chirurgen oder begleitenden Arztes.

A 2) Tiefe Infektion des Operationsschnittes:

Infektion innerhalb von 30 Tagen nach der Operation (innerhalb von 1 Jahr, wenn Implantat in situ belassen) und Infektion scheint mit der Operation in Verbindung zu stehen und erfaßt Faszienschicht und Muskelgewebe und eines der folgenden Anzeichen tritt auf:

  1. eitrige Sekretion aus dem tiefen Einschnitt, aber nicht aus dem Organ bzw. Raum, da dies zu der Kategorie A3 gehört,

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  2. spontan oder vom Chirurgen bewußt geöffnet, wenn der Patient mindestens eines der nachfolgenden Symptome hat: Fieber (> 38 °C), lokalisierter Schmerz oder Empfindlichkeit, es sei denn, es liegt eine negative Kultur vor;
  3. ein Abszeß oder sonstiges Zeichen der Infektion ist bei der klinischen Untersuchung, während der erneuten Operation, bei der histopathologischen Untersuchung oder durch radiologische Untersuchungen ersichtlich;
  4. Diagnose des Chirurgen oder des begleitenden Arztes.

A 3) Infektion von Räumen und Organen im Operationsgebiet:

Infektion innerhalb von 30 Tagen nach der Operation (innerhalb von 1 Jahr, wenn Implantat in situ belassen) und Infektion scheint mit der Operation in Verbindung zu stehen und erfaßt Organe oder Körperhöhlen, die während der Operation geöffnet wurden oder an denen manipuliert wurde und eines der folgenden Anzeichen tritt auf:

  1. eitrige Sekretion aus einem Drain, der Zugang zu dem tiefen Organ oder Raum hat;
  2. Isolation eines Mikroorganismus aus steril entnommener Flüssigkeitskultur (bzw. Wundabstrich) oder Gewebekultur aus einem tiefen Organ oder Raum;
  3. ein Abszeß oder sonstiges Zeichen der Infektion ist bei der klinischen Untersuchung, während der erneuten Operation, bei der histopathologischen Untersuchung oder durch radiologische Untersuchungen ersichtlich;
  4. Diagnose des Chirurgen oder des begleitenden Arztes.

Sepsis:

B 1) Durch Labor bestätigte Sepsis:

muß einem der nachfolgenden Kriterien entsprechen:

  1. Mikroorganismus aus Blutkultur isoliert und Krankheitserreger nicht mit Infektion an anderer Stelle verwandt;
  2. eines der folgenden: Fieber (> 38 °C), Schüttelfrost oder Hypotonie und eines der folgenden:

B 2) Klinische Sepsis:


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muß einem der folgenden Kriterien entsprechen:

Fieber (> 38 °C) oder Hypotonie (systolischer Druck le 90 mmHg) oder Oligurie (< 20 ml/h) ohne sonstige erkennbare Ursache und sämtliche der folgenden Anzeichen:

  1. keine Blutkultur durchgeführt oder keine Mikroorganismen oder Antigene im Blut entdeckt;
  2. keine offensichtliche Infektion an anderer Stelle;
  3. Arzt leitet eine Therapie wegen Sepsis ein.

Pneumonie:

C 1) Pneumonie:

muß einem der folgenden Kriterien entsprechen:

  1. Rasselgeräusche bei der Auskultation oder Dämpfung bei Perkussion während der Untersuchung des Thorax und eines der folgenden Anzeichen:
  1. Röntgenuntersuchung des Thorax zeigt neues oder progressives Infiltrat, Verdichtung, Kavitation oder pleuralen Erguß und eines der folgenden Anzeichen:

C X) Zusätzliches Pneumonie-Kriterium1<1> :

Röntgenuntersuchung des Thorax zeigt neues oder progressives Infiltrat, Verdichtung, Kavitation oder pleuralen Erguß und

Harnwegsinfektion:


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D 1) Symptomatische Harnwegsinfektion:

muß einem der folgenden Kriterien entsprechen:

  1. eines der folgenden: Fieber (> 38 °C), Harndrang, Häufigkeit, Dysurie oder suprapubische Mißempfindungen und eine Urinkultur von ge 100000 Kolonien/ml Urin mit nicht mehr als zwei Arten von Mikroorganismen;
  2. zwei der folgenden: Fieber (> 38 °C), Harndrang, Häufigkeit, Dysurie oder suprapubische Mißempfindungen und eines der folgenden Anzeichen:

Infektionen des kardiovaskulären Systems:

F 2) Endokarditis:

  1. der natürlichen oder künstlichen Herzklappen muß einem der folgenden Kriterien entsprechen:
  2. Isolation eines Mikroorganismus aus der Kultur von Herzklappen oder Vegetationen;

F 4) Mediastinitis:

muß einem der folgenden Kriterien entsprechen:

  1. Isolation eines Mikroorganismus aus der Gewebekultur des Mediastinums oder aus Flüssigkeit, die während einer Operation oder einer Punktion gewonnen wurde;
  2. während einer Operation oder durch histopathologische Untersuchung nachgewiesene Mediastinitis;
  3. eines der folgenden Anzeichen: Fieber (> 38 °C), Schmerzen im Brustkorb und eines der folgenden:

Bezüglich des Beobachtungszeitraumes gibt es Abweichungen von den geforderten CDC-Kriterien. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich auf den gesamten postoperativen Klinikaufenthalt und endete mit der Entlassung aus der stationären Behandlung. Im Rahmen dieser Studie war nur eine Beobachtung der Patienten bis zur Entlassung gewährleistet, da viele Patienten zur weiteren Betreuung in andere Kliniken verlegt wurden.

Jeder einzelne Fall mit postoperativem Infektionsverdacht wurde mit dem behandelnden Arzt diskutiert.

Mit der Annahme einer Infektion ging in der Regel ein Antibiotikawechsel als unmittelbare Umstellung oder als Neuanfang mit einer mindestens eintägigen Applikationspause gegenüber der ursprünglichen Prophylaxe einher. Für den Zeitpunkt der Diagnosestellung einer Infektion wurde der Tag berücksichtigt, an dem ein Antibiotikawechsel erfolgte.

Laborchemische Parameter und die Erhöhung der Körpertemperatur wurden berücksichtigt.

Per definitionem wurde eine Leukozytose bei Säuglingen bei Leukozytenzahlen über 15000/µl, bei Kindern über 12000/µl und bei Erwachsenen über 9000/µl angenommen [88]. Von einer Leukozytopenie wurde bei Leukozytenwerten unter 9000/µl bei Säuglingen, unter 8000/µl bei Kindern und unter 4000/µl bei Erwachsenen [88] ausgegangen. Eine Thrombozytopenie wurde bei einer Thrombozytenzahl bei Neugeborenen kleiner als 100/nl und bei Kindern oder Erwachsenen kleiner 200/nl angenommen [88]. Der Normwert für das C-reaktive Protein (CRP) liegt unter 5 mg/l [88]. Die Einheiten für das CRP werden im DHZB in mg/dl angegeben.

Fieber ist als Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C und eine subfebrile Temperatur als eine erhöhte Temperatur bis 38 °C definiert [88]. Die Messung der Körpertemperatur erfolgte rektal und oral. Antipyretische Maßnahmen wurden nicht bei den Temperaturangaben berücksichtigt.

Um einen Infektionsverdacht zu bestätigen, wurde ausgehend von der klinischen Verdachtsdiagnose Untersuchungsmaterial gewonnen und in das mikrobiologische Labor (Institut für Infektionsmedizin der Freien Universität Berlin - Geschäftsführender Direktor und Abteilungsleiter: Prof. Dr. med. H. Hahn) zur mikrobiologischen Begutachtung versandt. Je nach Infektionsverdacht wurden z.B. Bronchial-, Tracheal- und Wundsekrete, zentralvenöse Katheterspitzen, Herzschrittmacherdrähte, Drainagenspitzen, Urinproben sowie Material von Perikard- und Pleuraerguß auf Bakterien- und Pilzwachstum untersucht. Bei Verdacht auf eine Harnwegsinfektion wurde weiterhin ein Urin-Streifentest (Combur-10-Test von Boehringer Mannheim) durchgeführt und Nitrit, Erythrozyten, Leukozyten und Protein bestimmt.

Blutkulturen wurden bei Körpertemperaturen größer als 38,5 °C abgenommen. Aerobe und anaerobe venöse Blutkulturen wurden durch transkutane Venenpunktion oder durch


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liegende Katheter abgenommen<2>.

Bakteriologische Nachuntersuchungen nach Antibiotikawechsel wurden nicht in der Auswertung berücksichtigt.

Bronchial-, Tracheal- und Wundsekrete sowie Perikard- und Pleuraexudat wurden in flüssigen und auf festen Kulturmedien kultiviert. Die Anzuchtergebnisse enthielten eine semiquantitative Angabe über das jeweilige Isolat (+ wenig, ++ mäßig, +++ reichlich). Katheter- und Drainagenspitzen und Schrittmacherdrähte wurden in Thioglykolat-Bouillon kultiviert. Bronchiallavagen wurden quantitativ auf feste Kulturmedien (inklusive Medien zur Anzucht von Legionellen) überimpft und flüssige Medien zur Anreicherung verwendet. Mit der Urinprobe wurde unmittelbar nach Entnahme ein Objektträgerkultursystem (Uricult von Boehringer Mannheim) beimpft.

2.6 Laborchemische Untersuchungen

Für die Aufzeichnung der laborchemischen Kontrollen wurde ein zeitlich fixiertes Schema festgelegt. Die Laborwerte wurden vor dem Eingriff, unmittelbar am Operationstag und am 1., 2., 3. und 5. postoperativen Tag sowie zur Entlassung notiert. Zu den erfaßten Parametern gehörten die Leukozyten, die Thrombozyten, das C-reaktive Protein und das Serum-Kreatinin.

Bei Verdacht auf Infektionen und bei Vorliegen oder Entwicklung einer Niereninsuffizienz wurden die Laborwerte abweichend vom Schema weiter verfolgt. Im Falle eines Infektionsverdachtes wurden die Parameter bis zur Diagnosesicherung bzw. bis zum Antibiotikawechsel aufgezeichnet.

Es wurden die Serumkreatininwerte erfaßt, wobei der Normbereich bei Neugeborenen kleiner als 1,2 mg/dl, bis zum 5. Lebensjahr kleiner als 0,5 mg/dl, bis zum 10. Lebensjahr kleiner als 1,0 mg/dl und ab dann bei Kindern und Erwachsenen kleiner als 1,2 mg/dl definiert ist [88].

2.7 Perioperative Faktoren

Eine Zusammenfassung der einzelnen berücksichtigten Größen in dieser Studie zeigt Tabelle 9 .

Tabelle 9: Gruppenmerkmale und perioperative Einflußfaktoren

Gruppen-

merkmale

Präoperative Faktoren

Intraoperative Faktoren

Postoperative Faktoren


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Alter

Geschlecht

kardiale Diagnose

kardiale Voroperation

Begleiterkrankung

Kreatinin* > 1,10 mg/dl

Operationsdringlichkeit

Fremdimplantate

Hypothermie

Herz-Lungen-Maschine

HLM-Zeit

Operationsdauer

Rethorakotomie

offener Thorax

Intubationszeit

Intensivstationszeit

Liegezeit

insulinpfl. Hyperglykämie

Kreatinin* > 1,10 mg/dl

Nierenersatztherapie

Peritonealdialyse

HLM-Zeit: Herz-Lungen-Maschinen-Zeit; insulinpfl.: insulinpflichtige; * im Serum

Im Rahmen des wissenschaftlichen Fortschrittes werden zunehmend multimorbide Patienten mit komplizierten Herzvitien und reduzierter kardialer Pumpleistung im fortgeschrittenen und jüngeren Lebensalter, nach vorangegangenen Herzoperationen sowie unter Notfallbedingungen operiert. Zur Einschätzung des Operationsrisikos wurden verschiedene Risiko-Score-Systeme für die Erwachsenenherzchirurgie entwickelt [174].

Da es für die Kinderherzchirurgie keine speziellen Risiko-Score-Systeme gibt [189], wurden in Anlehnung an die Risikostratifizierungsmodelle für die Erwachsenenherzchirurgie [174] prä-, intra- und postoperative Faktoren berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit beider Gruppen zu beurteilen. Im Rahmen dieser Studie wurden bei der Auswahl insbesondere diejenigen Risikofaktoren erfaßt, welche gleichzeitig wichtige Einflußparameter für postoperative Infektionen darstellen.

Eine statistische Untersuchung der einzelnen Parameter hinsichtlich ihrer Bedeutung als Risikofaktoren für eine Infektion war nicht Aufgabe dieser Studie.

Die Diagnosen der Patienten wurden in folgende Gruppen eingeteilt:

Das Vorliegen von extrakardialen Begleiterkrankungen, wie Trisomie 21 und Dystrophie, wurde ebenso wie anamnestisch bekannte Antibiotikaallergien im Vorfeld erfaßt. Dystrophie oder Malnutrition bezeichnet den Zustand einer leichten bis mittelschweren Unterernährung, wobei das Gewicht dieser Kinder 15 % bis 20 % unter dem Sollgewicht liegt [129].

Weiterhin wurde ermittelt, ob der Patient in der Vorgeschichte bereits eine Herzoperation hatte. Die Operationen wurden als elektive und dringliche Eingriffe oder als Notfalloperationen eingestuft. Kam es zum Einsatz von Fremdimplantaten für Klappenersatz, Gefäßprothesen oder Patchs wurde, wie in Tabelle 10 zusammengefaßt, folgendes biologische und nicht-biologische Material benutzt:


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Tabelle 10: Benutztes Material für Fremdimplantate

Fremdmaterial

für

biologisches Material

nicht-biologisches Material

Klappenersatz

- Homograft Eurotransplantat/Belgien

- Medtronic Hancock Aortenklappe

- Mitralklappen Bioprothese

Hancock

- Allograft Pulmonalis

- HP Media Medtronic

Pulmonalklappe

- AD Krauth Carbomedics

Aortenklappe

- Aortenklappe von St. Jude

Medical

Patchs

- Shiley Xenon Pferdeperikard

- Goretex Cardiovascular Patch

- L. Gore Surgical Membrane

- Meadox Weavenit

Gefäßprothesen

 

- L. Gore Goretex Stretch

2.8 Nebenwirkungen

Zur Kontrolle der Nebenwirkungen wurde die systemische Verträglichkeit bzw. Unverträglichkeit hinsichtlich des Auftretens von allergischen Reaktionen, wie Exanthem, Pruritus, Diarrhoe und anaphylaktischer Schock, beobachtet. Kam es zum Auftreten solcher Beschwerden und wurde ein Umsetzen der Antibiose notwendig, wurde die Verträglichkeit als ungenügend definiert. Im Falle der Beschwerdefreiheit wurde die Verträglichkeit als gut interpretiert. Ein Kausalzusammenhang zwischen dem jeweiligen Antibiotikum und der Nebenwirkung wurde als wahrscheinlich oder unwahrscheinlich eingestuft.

2.9 Statistik

Gruppenunterschiede hinsichtlich binärer Merkmale wurden mit dem exakten Test nach Fisher berechnet. Für die Infektionsrate wurden der ß-Fehler (Fehler der 2. Art) und das 95 % Konfidenzintervall für die Odds Ratio ermittelt.


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Stetige Merkmale wurden mit dem Wilcoxon-rank-sum Test auf Signifikanz geprüft. Für die Charakterisierung von Merkmalsunterschieden wurde das Signifikanzniveau 0,05 benutzt.

Zur Deskription von stetigen Größen wurden die Medianwerte und die Perzentilen sowie zusätzlich die Mittelwerte und Standardabweichungen berechnet. Sämtliche prozentualen Werte wurden auf eine Stelle nach dem Komma gerundet.

2.9.1 Metaanalyse

Die Metaanalyse ist eine retrospektive statistische Methode, welche die Ergebnisse verschiedener Studien zu einer Thematik quantitativ integriert [12].

Im Rahmen dieser Metaanalyse wurden Studien berücksichtigt, die sich mit dem Vergleich der Effektivität einer Antibiotikaprophylaxe mit einem Cephalosporin der I. oder II. Generation und einer Kombinations- bzw. Breitspektrumprophylaxe in der offenen Herzchirurgie beschäftigt haben und klar definierten Einschlußkriterien genügen.

Im folgenden sind die Ein- und Ausschlußkriterien für die Metaanalyse dieser Studie formuliert.

Einschlußkriterien

Ausschlußkriterien

Für die systematische Literaturrecherche wurden die MEDLINE und die Referenzangaben der im Literaturverzeichnis aufgeführten Publikationen genutzt.

Um Differenzen in der Ausgangslage festzustellen, wurden die Publikationen systematisch nach Unterschieden bezüglich der Planung, Durchführung, Patientencharakteristika und des Studiendesigns untersucht.

Die Qualität jeder zugrunde liegenden Studie wurde anhand eines Relevanzscores bewertet. Bei doppelblinden, randomisierten und prospektiven Studien wurden ebenso wie bei Vorliegen von Originalpublikationen, einer Beobachtungsdauer bezüglich des Auftretens einer Infektion nach stationärer Entlassung sowie keiner postoperativen Umstellung der


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Prophylaxe auf eine andere Applikationsform je 2 Punkte verteilt. Beim Zutreffen des Gegenteils bzw. nicht vollständigen Angaben in den Publikationen wurde entsprechend nur 1 Punkt vergeben. Die maximale Punktzahl lag bei 12 Punkten und die minimale bei 6 Punkten.

Zunächst wurden für die Infektionsraten jeder Studie die Odds Ratio und das 95 %ige Konfidenzintervall ermittelt. Danach wurden die zusammengefaßte Odds Ratio der eingeschlossenen Studien und das entsprechende 95 %ige Konfidenzintervall berechnet.

Zur statistischen Testung wurde das fixed-effect Model nach Mantel-Haenszel benutzt.


Fußnoten:

<1>

Ergänzende Falldefinition durch das Nationale Referenzzentrum für Krankenhaushygiene [126]

<2>

Ob die Empfehlungen zur Entnahme von Untersuchungsproben (MiQ) der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie [45] eingehalten wurden, ist nicht überprüfbar, wird aber angenommen.


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Thu Sep 19 11:28:23 2002