Boschnakow, Anett: Perioperative Antibiotikaprophylaxe bei angeborenen Herzfehlern

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Kapitel 4. Diskussion

4.1 Antibiotikaprophylaxe in der Kinderherzchirurgie

Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe kann eine Infektion nicht völlig verhindern. Sie kann weder eine gute Chirurgie noch ein strenges aseptisches Vorgehen ersetzen.

Trotz vieler Studien zum Thema Antibiotikaprophylaxe, die in der Regel nur in der Erwachsenen- und nicht in der Kinderherzchirurgie durchgeführt wurden, bleibt die korrekte Anwendung eine Herausforderung [70]. Deshalb ist es für jede Klinik wichtig, immer wieder neue Ansatzpunkte für eine Optimierung zu suchen und die Antibiotikaprophylaxe unter Berücksichtigung der jeweiligen Klinik- und Patientenbesonderheiten dem aktuellen Stand der Wissenschaft anzupassen.

Die Notwendigkeit einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe bei Operationen von Kindern mit angeborenen Herzfehlern ist unbestritten [80], wenngleich die Empfehlungen nicht speziell auf die Kinderherzchirurgie eingehen [52]. Die Wahl des Antibiotikums und die Applikationsdauer sind nicht einheitlich [80], da keine entsprechenden Studien bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern vorliegen.

Der Wechsel von einem bewährten Regime - jedoch im Vergleich mit aktuellen Empfehlungen in Bezug auf Antibiotikawahl, Dauer, Nebenwirkung, Resistenzbildung und Kosten nicht mehr optimalen Regime - auf ein anderes ist ohne eine Überprüfung der Daten bei der hohen postoperativen Instabilität dieser Patientengruppe nicht zu befürworten.

Obwohl in einer früheren Studie von 1991 im DHZB die klinische Wertigkeit von Cefotiam gegenüber einer Breitspektrumprophylaxe in der Erwachsenenherzchirurgie gezeigt wurde, begründen die Besonderheiten und die Therapieunterschiede bei komplexen angeborenen Herzfehlern die Notwendigkeit und Bedeutung der hier vorgelegten Studie.

4.2 Studiendesign und Methodenkritik

In diesem Kapitel wird auf postoperative Besonderheiten bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern eingegangen, welche die Schwierigkeiten bei der Durchführung von Studien und auch den generellen Mangel an Studien bei dieser Patientengruppe [79] erklären.

Obwohl Studien vorzugsweise prospektiv, randomisiert und doppelblind angelegt sein sollen [44, 184], ist ein ideales Studiendesign unter klinischen Bedingungen bei der postoperativen Betreuung nach Operationen am offenem Herzen auf einer pädiatrischen Intensivstation schwer umzusetzen.

Die perioperative Prophylaxe wurde durch die Anästhesisten im Operationsraum bei Narkoseeinleitung begonnen, später auf der Intensivstation und danach auf der postoperativen Station fortgeführt. Die Zusammenarbeit mit der Abteilung für Anästhesie und die postoperative Verlegung der Patienten auf verschiedene Stationen waren der Grund, weshalb keine vom statistischen Gesichtspunkt her korrekte Randomisierung der Patienten erfolgen konnte. Um den reibungsfreien Arbeitsablauf zu gewährleisten wurden die Patienten einer Prophylaxe nicht zufällig zugeteilt, sondern das Zuteilungsverfahren basierte auf einem monatlichen Wechsel der Antibiotikaprophylaxen.

Zur Einschätzung der realen Wertigkeit und der Bedeutung zweier Antibiotikaprophylaxen unter Routinebedingungen im Klinikalltag wurde diese prospektive Studie im Rahmen einer vergleichenden Beobachtungsstudie angelegt.

Zudem vertreten einige Autoren die Ansicht, daß randomisierte klinische Studien oder Doppelblind-Studien nur zum Teil Informationen über die Realität unter klinischen


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Routinebedingungen liefern können [27, 41, 81, 146]. Deshalb wurde die Studie unter laufendem Klinikbetrieb durchgeführt, damit die Ergebnisse im Sinne einer Qualitätskontrolle der bisher üblichen Prophylaxe zur Verbesserung der Patientenversorgung im Deutschen Herzzentrum Berlin beitragen und damit die Grundlage für eine eventuelle zukünftige Umstellung bilden.

Die Sicherstellung der medizinischen Betreuung der schwerkranken und zum Teil sehr jungen Patienten mit kongenitalen Herzfehlern über mehrere Stationen hinweg wäre im Rahmen einer Doppelblind-Studie mit verdeckten Antibiotikaflaschen bei schichtbedingtem Personalwechsel nicht gewährleistet und damit nicht vertretbar gewesen.

Abgesehen von wenigen Untersuchungen [90, 93, 95, 133, 175] sind die Mehrzahl der internationalen Studien, die sich mit dem Vergleich verschiedener Antibiotikaprophylaxen in der offenen Herzchirurgie beschäftigt haben, ebenfalls nicht doppelblind angelegt [27, 33, 60, 63, 66, 100, 117, 118, 128, 159, 178] und wurden bisher nur in der Erwachsenenherzchirurgie durchgeführt.

Wegen der schweren Folgen einer möglichen Infektion war eine Plazebogruppe als Kontrollgruppe nicht zulässig. Die einzige plazebo-kontrollierte Studie von Goodmann et al. [69], welche die Effektivität einer Antibiotikaprophylaxe in der Herzklappenchirurgie untersuchte, wurde wegen zwei letaler Pneumokokken-bedingter Endokarditiden in der Plazebogruppe abgebrochen. Daher ist aufgrund des Infektionsrisikos eine Kontrollgruppe mit Plazebomedikation nicht vertretbar.

Das erklärt zum einen die resultierende Schwierigkeit bei der objektiven Beurteilung der Wertigkeit und des Nutzens einer Antibiotikaprophylaxe in der offenen Herzchirurgie und zum anderen die Vielzahl der vergleichenden Studien mit unterschiedlichen Empfehlungen bezüglich der Antibiotikawahl und Applikationsdauer.

Aus statistischer Sicht ist die Notwendigkeit einer großen Patientenzahl gegeben, um Unterschiede zu belegen. Der damit verbundene finanzielle, organisatorische und personelle Aufwand machen eine optimale Durchführung problematisch [27].

Um zwischen einer 14,8 % Infektionsrate der Ct-Gruppe und 17,2 % Infektionsrate der Cx/P-Gruppe einen statistischen Unterschied zu zeigen, wären bei einem Signifikanzniveau mit alpha 0,05 und einer statistischen Schärfe (Power) von 80 % mindestens 500 Patienten pro Gruppe erforderlich. Um diese Patientenanzahl zu erreichen, wäre eine Studiendauer von mehr als 2,5 Jahren notwendig gewesen.

Da die Betreuung der Patienten im normalen Routinebetrieb durch wechselnde Ärzte verschiedener Abteilungen des Deutschen Herzzentrums erfolgt, wurde der organisatorische Aufwand, welcher sich durch den monatlichen Wechsel der Antibiotikaregime ergab, bei der Studienplanung auf einen Zeitraum von 6 Monaten begrenzt.

Bei der Auswertung der bis dahin gewonnenen Ergebnisse ließen sich keine auffälligen Unterschiede bezüglich der Infektionshäufigkeit feststellen.

Auch Studien mit großen Patientenzahlen und langen Untersuchungszeiträumen konnten beim Vergleich verschiedener Antibiotika in der offenen Herzchirurgie bei Erwachsenen keinen Unterschied zwischen den Infektionsraten [135, 175] zeigen.

Im Vergleich mit der üblichen kardiologisch-kardiochirurgischen Intensivmedizin bei Erwachsenen unterscheiden sich viele Diagnostik- und Therapiekonzepte bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern [80].

Seit Geburt besteht bei diesen Patienten eine Fehlbelastung des Herzens, so daß von individuellen pathologisch-anatomischen Abweichungen am Herzens ausgegangen werden muß. Aufgrund der großen hämodynamischen und pathologischen Variabilität bei jedem Herzfehler, wobei die komplexen Fehlbildungen oft kombiniert auftreten, erfolgt die operative Korrektur entsprechend unterschiedlich. Eine Standardisierung der operativen Methoden ist


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deshalb nicht möglich.

Weiterhin muß das Ausmaß der postoperativen Überwachung für jeden Patienten mit angeborenem Herzfehler individuell festgelegt werden [80]. Zur postoperativen Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung für Neugeborene, Säuglinge und Kinder nach Operationen am offenen Herzen gibt es im Gegensatz zu der Erwachsenenherzchirurgie [15, 174] keine Risikostratifizierungsmodelle (Score-Systeme) [189].

Postoperativ kommt es hämodynamisch zu einer Anpassungsphase, da sich das Herz-Kreislauf-System an die veränderte und vorerst unphysiologische Belastung oder auch Mehrbelastung adaptieren muß. Diese Adaptationsphase ist durch eine große Instabiltät der Patienten gekennzeichnet. Da jede Störung der Homöostase während der postoperativen Adaptationsphase zur potentiellen Dekompensation mit letalen Folgen führen kann, muß bei einem Infektionsverdacht entsprechend dem individuellen Keim- und Resistenzspektrum der Intensivstation eine kalkulierte antibiotische Therapie eingeleitet werden [80].

Die Erkennung einer postoperativen Infektion wird durch den Einfluß der Herz-Lungen-Maschine auf die Infektionsparameter (Leukozyten, CRP, Temperatur) und die mikrobiologische Diagnosesicherung durch die bestehende Antibiotikaprophylaxe erschwert [80].

Die diskutierten Patientenbesonderheiten verdeutlichen, weshalb in der Kinderherzchirurgie die von Wong [184] und Evans et al. [51] geforderten idealen Studienbedingungen in der Praxis nicht erfüllt werden können. Hierbei sei erwähnt, daß sich die Untersuchungen und die kritischen Einschätzungen von Evans et al. [51] auf Studien über Wundinfektionen nach abdominal-chirurgischen Eingriffen beziehen.

Insgesamt müssen auch einige Studien, die sich mit der Antibiotikaprophylaxe bei einem einfacheren Krankengut in der Erwachsenenherzchirurgie beschäftigt haben, kritisch interpretiert werden, da Schwächen im Studiendesign zu finden sind [51, 99, 175, 184].

Ein Großteil dieser Studien, welche die Effektivität verschiedener perioperativer Antibiotikaprophylaxen in der Herzchirurgie untersuchten, weisen den Mangel an kleinen Fallzahlen [14, 29, 31, 95, 133, 178] mit resultierender niedriger Schärfe und weiten Konfidenzintervallen auf.

In einem Artikel von Altman et al. [5] wird beispielsweise erwähnt, daß nur 30 % von insgesamt 71 Publikationen im „New England Journal of Medicine“ mit einem p > 0,1 in einem einjährigen Beobachtungszeitraum genügend große Fallzahlen aufwiesen, um mit einer 90 %igen Wahrscheinlichkeit einen 50 %igen Unterschied in der Effektivität von Therapien belegen zu können.

Aufgrund der erwarteten niedrigen Infektionsrate bei den als „sauber“ klassifizierten Operationen am offenen Herzen und den großen Gefäßen mangelt es deshalb vielen Studien an einer ausreichenden Patientenanzahl, um einen signifikanten Unterschied zwischen verschiedenen Antibiotikaprophylaxen zeigen zu können. Durch die statistische Nichtsignifikanz der Ergebnisse haben solche Studien oft nur einen eingeschränkten Erkenntniswert.

Eine Lösung für das Problem, daß Studien mit großen Patientenzahlen in der klinischen Praxis nicht immer durchführbar sind, ist der statistische Test auf Nichtunterlegenheit.

Mit diesem Testverfahren kann durch Vergleich der Infektionsraten geprüft werden, ob eine Prophylaxe der anderen nicht unterlegen ist. Für die vorliegende Studie wären bei einer 10 % Schranke ca. 160 Patienten pro Gruppe notwendig gewesen, um gegebenenfalls zu belegen, daß Cefotiam der bisher üblichen Kombinationsprophylaxe nicht unterlegen ist. Nach Prüfung der Vor- und Nachteile beider Antibiotikaprophylaxen könnte man daraufhin die unvorteilhafte durch die vorteilhafte Prophylaxe ersetzen. Jedoch ist eine 10 % Schranke bezüglich der Infektionsraten zu grob, so daß auch bei dem Test auf Nichtunterlegenheit mehr Patienten einbezogen werden müssen.


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Die Metaanalyse, auf die im Kapitel 4.7. näher eingegangen wird, ist eine weitere statistische Methode, um die Ergebnisse verschiedener Studien zum gleichen Thema zusammenzufassen. Die Metaanalyse ist dann sinnvoll, wenn die Patientenanzahl zu klein ist oder große Studien nicht durchführbar sind [12, 99].

Die Aussage, daß zwischen den Infektionsraten der Ct-Gruppe und der Cx/P-Gruppe kein signifikanter Unterschied besteht, muß aus statistischer Sicht kritisch betrachtet werden. Bei der Analyse der Infektionsraten ergab sich eine Odds Ratio von 1,6 mit einer unteren und oberen 95 %igen Konfidenzintervallsgrenze von 0,5 und 2,7. Diese große Schwankung ist für die gegebene klinische Problematik zu ungenau. Unbefriedigend ist auch der relativ hohe Wert des Fehlers der 2. Art, welcher bei über 90 % liegt. Dies ist ein genereller Mangel aller Studien mit geringen Patientenzahlen, die keinen signifikanten Unterschied zwischen verschiedenen Therapien finden konnten [27].

Das sollte jedoch nicht dazu führen, nicht signifikante Resultate grundsätzlich zu ignorieren und gar nicht erst zu veröffentlichen. Ansonsten würde unter den publizierten Ergebnissen der Anteil fälschlich verworfener Nullhypothesen größer sein, als aufgrund der vorgegebenen Irrtumswahrscheinlichkeit zu erwarten wäre [81].

Es ist eine falsche Auslegung, wenn man annimmt, daß Ergebnisse mehr an Bedeutung gewinnen, je kleiner die obere Schranke des Signifikanzniveaus ist. Das Signifikanzniveau ist nicht Maß für die Bedeutung der Ergebnisse. Ein signifikantes Studienergebnis ist ein Hinweis darauf, daß der gefundene Effekt nicht auf Zufall allein beruht. Die Signifikanz hat nur eine Signalfunktion [1].

Es ist nicht gesagt, daß eine getroffene statistische Aussage in jedem Falle von medizinischer Bedeutung sein muß. Der Nachweis der statistischen Signifikanz ist keinesfalls eine Voraussetzung für die unmittelbare Relevanz von Studienergebnissen für den Patienten [104]. Einerseits können Studien mit großen Fallzahlen und daraus resultierender hoher statistischer Schärfe Unterschiede ohne jede klinische Relevanz belegen. Andererseits können medizinisch bedeutende Zusammenhänge wegen geringer Fallzahlen nicht erkannt werden, da sie als statistisch nicht signifikant eingeordnet werden.

Randomisierte klinische Studien, die keinen signifikanten Unterschied zwischen zwei Therapien oder Prophylaxen nachweisen konnten, können fälschlich den Eindruck erwecken, daß kein Unterschied existiert. Dabei bedeutet dies hingegen nur, daß der Beweis für einen Unterschied nicht erbracht werden konnte [5].

Es ist falsch, solche Studien als Beweis für die Ineffektivität von neuen Therapien oder Prophylaxen zu interpretieren. Eine neues oder besseres Medikament wird aber in der Regel erst dann akzeptiert, wenn ein Beweis für die Effektivität erbracht ist. Hier ist die Frage berechtigt, ob das Fehlen eines Beweises die Annahme der Ineffektivität rechtfertigt.

Somit hat die vorliegende Studie nur dahingehend versagt, einen statistischen Beweis für einen Unterschied in Bezug auf die Infektionsrate zu erbringen.

Dafür ist es in den Kapiteln 4.8. und 4.9 gelungen, die Vorteile der Monoprophylaxe mit Cefotiam zu zeigen und zu verdeutlichen, daß Cefotiam im Gegensatz zu der Cefotaxim-Piperacillin-Kombination den Anforderungen einer effektiven Prophylaxe gerecht wird.

4.3 Gruppenmerkmale und perioperative Faktoren

In diesem Kapitel wird zunächst auf die perioperativen Faktoren und im folgenden Kapitel auf die Patientenbesonderheiten in dieser Studie eingegangen.

Als Folge des wissenschaftlichen Fortschrittes ist eine beträchtliche Ausweitung der Indikationen zur Herzoperation und eine Reduktion von Kontraindikationen in großen Herzzentren zu verzeichnen. Nach der gegenwärtigen Literatur werden im Rahmen einer


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Risikostratifizierung verschiedene Score-Systeme für die Erwachsenenherzchirurgie empfohlen, um das Operationsrisiko zu beurteilen [15, 174]. Insgesamt gibt es weder einen Konsens darüber, welche Faktoren zur Risikoeinschätzung routinemäßig erfaßt werden sollen, noch existiert ein spezielles Modell für die Kinderherzchirurgie [174, 189].

Deshalb prüften Zobel et al. [189] die Aussagefähigkeit von pädiatrischen Score-Systemen hinsichtlich der Klassifizierung der Erkrankungsschwere und Prädiktion der Letalität bei Kindern mit kardiopulmonaler Insuffizienz nach offener Herzoperation. Diese Untersuchungen ergaben, daß die Score-Systeme - Acute Physiologic Score for Children (APSC), Pediatric Risk of Mortality (PRISM) und Therapeutic Intervention Scoring System (TISS) - den Schweregrad der Erkrankung bei Kindern mit kardiopulmonaler Insuffizienz nach Herzoperationen einschätzen konnten und identifizierten diese Patienten bezüglich der Letalität als Risikogruppe.

Da es zum Zeitpunkt der Studie keine spezielle Risikostratifizierung für die Kinderherzchirurgie gab, wurden in Anlehnung an die Risiko-Scores für die Erwachsenen-herzchirurgie häufig zugrunde liegende Parameter genutzt, die auch von den pädiatrischen Score-Systemen verwendet werden, um die Vergleichbarkeit der Gruppen zu prüfen.

Der Vergleich der demographischen Daten sowie der prä-, intra- und postoperativen Faktoren im Ergebnisteil zeigt, daß bis auf einen Unterschied im Durchschnittsalter, der Anzahl der Voroperationen und bei den azyanotischen Herzfehlern ohne Shunt eine relative Gleichheit beider Gruppen angenommen werden kann. Im folgenden wird auf die erwähnten Gruppenunterschiede näher eingegangen.

Obwohl die Intensivmedizin bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern zum Gebiet der pädiatrischen Intensivmedizin gehört und hauptsächlich die Versorgung von Patienten im Kindesalter betrifft, ist eine zunehmende medizinische Betreuung von Erwachsenen erforderlich [80]. Aus diesem Grund wurden in diese Studie auch Patienten im Erwachsenenalter, die wegen eines angeborenen Herzfehlers operiert wurden, in die Auswertung aufgenommen. Das führt zu dieser Altersschwankung und wirkt sich auf die Gruppenvergleichbarkeit ungünstig aus.

In der Altersstufe unter 3 Monaten kam es nur unter der Cx/P-Prophylaxe bei 4 Patienten zu Infektionen. Um dem hohen Infektionsrisiko der Neugeborenen- bzw. Säuglingsperiode [96, 151] gerecht zu werden, würde sich auch dann kein signifikanter Infektionsunterschied ergeben, wenn wir die 4 jüngsten Patienten der Ct-Gruppe als theoretische Infektionsfälle berechnen würden.

Wie im Kapitel 4.2. diskutiert wurde, ist eine Standardisierung der operativen Methoden unrealistisch, da angeborene Herzfehler in ihrer anatomischen Ausprägung und im Schweregrad (z.B. Zyanose, pulmonale Hypertonie, Dauer der vitium-bedingten Belastung) unterschiedlich sind und entsprechend den Erfahrungen des Operateurs nach modifizierten und verschiedenen Methoden korrigiert werden [80].

Um zu untersuchen, ob die Operationen dennoch in beiden Gruppen gleich verteilt sind, wurden die Diagnosen und die mit der Operation verbundenen intraoperativen Faktoren erfaßt.

Beim Vergleich der Mehrheit der Operationsindikationen, wie Operationen aufgrund azyanotischer Herzfehler mit Shunt und zyanotischer Herzfehler, die mit einem größeren Endokarditisrisiko einhergehen [18,78], wurde kein signifikanter Unterschied ermittelt.

Nur bei Patienten, die aufgrund azyanotischer Herz- und Gefäßmißbildungen ohne Shunt operiert wurden, zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied.

Für die Anzahl der Voroperationen am Herzen, welche im Zusammenhang mit einem erhöhten Infektionsrisiko stehen [18], wurde ein statistischer Unterschied zu Gunsten der Cx/P-Gruppe ermittelt, obwohl in der Ct-Gruppe weniger Infektionen auftraten.


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Für weitere Studien auf diesem Gebiet ist eine Altersbegrenzung empfehlenswert, damit große Altersschwankungen vermieden werden. Dadurch können wiederum längere Studienzeiten notwendig werden, um genügend große Patientengruppen zu gewährleisten.

4.4 Patientenbesonderheiten

Bei Kindern unter 5 Jahren besteht ein größeres Infektionsrisiko als bei älteren [184], was sich in dieser Studie bestätigte. Patienten mit zyanotischen kongenitalen Herzerkrankungen gehören zu einer hohen Risikogruppe für bakterielle Infektionen des Herzens, insbesondere für eine Endokarditis [35, 115]. Kinder im Alter unter einem Jahr zeigten bei sogenannten „sauberen“ Eingriffen, zu denen auch die herzchirurgischen Operationen zählen, höhere postoperative Infektionsraten [184]. Auswertungen bakterieller Herzerkrankungen im Kindesalter belegten, daß 24 von insgesamt 32 Patienten mit einer Endokarditis als Grunderkrankung einen angeborenen Herzfehler aufwiesen [115]. Am häufigsten waren dort Fallotsche Tetralogien, Ventrikelseptumdefekte und Aortenstenosen präsent.

Bei dem Patientengut dieser Studie handelt es sich zum großen Teil um Kinder, Säuglinge und Neugeborene mit einem breiten Spektrum an zum Teil sehr komplexen angeborenen Herzfehlern und zwangsläufig komplizierten Operationen am offenen Herzen. Über 30 % der Patienten wurden wegen zyanotischer Herzvitien operiert. Darunter befanden sich 4 Cor univentriculare, 14 Fallotsche Tetralogien und ebenso viele Transpositionen der großen Gefäße. Bei den Patienten mit zyanotischen Herzfehlern wurden die meisten Infektionen verzeichnet.

Hinzu kommt ein erhöhtes Infektionsrisiko bei Herzklappenersatz sowie bei Implantation von intravaskulärem und intrakardialem Material [35, 43]. Bei 104 von 180 Patienten kam es im Verlauf dieser Studie zur Implantation von Fremdmaterial.

Neben der Komplexität der Operationen bei zyanotischen Vitien erhöht eine Rethorakotomie das Risiko einer postoperativen Infektion [53, 96, 147]. In beiden Gruppen lag die Häufigkeit einer Rethorakotomie bei ca. 16 %.

Untersuchungen haben gezeigt, daß die Infektionsraten bei Operationen mit einer Herz-Lungen-Maschine im Vergleich zu Eingriffen ohne extrakorporale Zirkulation deutlich höher liegen [114]. In dieser Studie kam es in der Ct- und Cx/P-Gruppe bei fast 90 % aller Operationen zum Einsatz der Herz-Lungen-Maschine.

Zu den Veränderungen des Immunsystems durch den Einfluß der extrakorporalen Zirkulation, wie die Aktivierung und den Verbrauch an Komplementfaktoren, die abnehmende Immunglobulinkonzentration und die Suppression der zellvermittelten Immunität [4, 6, 112] und die operationstechnisch bedingte Unterbrechung der physiologischen Barrieren der Haut und Schleimhäute, kommen die Besonderheiten des Immunsystems beim Neugeborenen hinzu. Neugeborene besitzen ein intaktes aber unreifes Immunsystem, das mit normalen Anforderungen fertig wird, jedoch nicht mit einer übermäßigen Bakterieninvasion. Die Menge an Serumkomplement entspricht nur der Hälfte bis einem Drittel eines Erwachsenen. Die Funktion der Lymphozyten und Makrophagen ist relativ normal, aber sehr empfindlich gegenüber Hypoxie und Mangelernährung [83].

Insgesamt zählen zu den Besonderheiten dieser Studie die hohe Operationszahl aufgrund zyanotischer Herzfehler, der häufige Einsatz von Fremdimplantaten sowie der Verteilungsschwerpunkt in das jüngere Lebensalter.

Diese Faktoren zeigen, daß diese Patienten zu einer hohen Risikogruppe gehören. Dies muß beim Vergleich der Infektionsinzidenzen mit anderen Studien im Erwachsenenalter berücksichtigt werden.


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4.5 Auswertung der Infektionsfälle

In diesem Kapitel soll die Frage 1 der Zielstellung (siehe Kap. 1.3.) beantwortet werden. In den folgenden Ausführungen werden zunächst die Ergebnisse bezüglich der Infektionsart und Infektionsrate besprochen. Dabei erfolgt bei der Auswertung der entsprechenden mikrobiologischen Befunde eine kritische Bewertung der Anzuchtsergebnisse hinsichtlich der Einordnung der Isolate als Infektionserreger.

Anschließend wird in den nachfolgenden beiden Kapiteln (siehe Kap. 4.6. Literaturvergleich mit anderen Studien und Kap. 4.7. Metaanalyse) die Infektionsrate dieser Studie mit denjenigen anderer Zentren in Beziehung gesetzt und diskutiert.

Eine Sepsis trat in der Cx/P-Gruppe doppelt so oft auf wie in der Ct-Gruppe. Bei allen 12 operierten Kindern wurde die perioperative Prophylaxe entsprechend den aktuellen Empfehlungen des DHZB bezüglich einer kalkulierten antibiotischen Therapie [84] umgestellt.

Bei einem Patienten der Ct-Gruppe mit Sepsis konnte Serratia marcescens in zwei Blutkulturen und an einer ZVK-Spitze nachgewiesen werden. Die Antibiogramme sind sehr ähnlich, so daß die Isolate identisch sein können. Eine genaue Stammtypisierung wurde jedoch nicht durchgeführt. Es besteht die Möglichkeit, daß der Katheter der Ausgangsherd der Sepsis war. Ein endgültiger Beweis wurde aber nicht geführt. Serratia marcescens ist als ein möglicher Infektionserreger der Sepsis einzuschätzen [120].

Die Entscheidung, ob sich tatsächlich bei verdächtigen klinischen Zeichen eine Sepsis entwickelt, ist bei Kindern schwierig [17]. Die Anwendung der CDC-Falldefinitionen, die vor allem auf praktischem und klinischem Vorgehen beruhen, rechtfertigt sich durch die Notwendigkeit einer zügigen Therapieeinleitung [19, 168] schon allein bei Verdacht auf ein septisches Geschehen, besonders bei dem erhöhten Infektionsrisiko in der Kinderherzchirurgie [35, 96].

Sechs der Patienten mit Sepsis erhielten seit der Operation zusätzlich Teicoplanin (1 Patient der Ct-Gruppe und 5 Patienten der Cx/P-Gruppe). Desweiteren waren alle Patienten im Rahmen der perioperativen Prophylaxe antibiotisch vorbehandelt, was die mikrobiologische Diagnosesicherung beeinflussen bzw. verzögern kann [123].

Insgesamt konnten in beiden Gruppen bei 8 Patienten mit Verdacht auf Infektion Erregernachweise erbracht werden. Das erscheint im Verhältnis zur Gesamtzahl der Infektionen wenig. Zum einen liegt das daran, daß nur die mikrobiologischen Befunde in der Auswertung vermerkt sind, die vor einer Antibiotikaumstellung gewonnen wurden. Nachgewiesene Isolate, die mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht als Infektionserreger in Frage kamen, wurden nicht angeführt. Zum anderen standen alle Patienten seit der Operation unter einer Antibiose mit Cefotiam oder Cefotaxim und Piperacillin, wobei insgesamt 9 Patienten, die eine Infektion entwickelten, zusätzlich mit Teicoplanin abgeschirmt waren.

Eine Mediastinitis trat in der Cx/P-Gruppe zweimal auf. Vor dem sekundären Thoraxverschluß ließen sich bei beiden Patienten am 7. postoperativen Tag aus dem intraoperativ entnommenen Mediastinumabstrich Isolate nachweisen.

Bei dem einen Patienten ließen sich zweimal Enterobacter cloacae nachweisen. Der Nachweis von Enterobacter cloacae (reichlich) in einem eitrigen (polymorphkernige Leukozyten) Wundsekret und die Wiederholbarkeit dieser Anzucht in einer weiteren Probe legen nahe, daß das Isolat tatsächlich der Erreger der Mediastinitis ist.

Bei dem anderen Patienten wurden koagulase-negative Staphylokokken im Mediastinumabstrich nachgewiesen. Aufgrund der Daten (kein Nachweis von polymorphkernigen Leukozyten oder grampositiven Bakterien; wenig Wachstum in der semiquantitativen Kontrolle) lassen sich die koagulase-negativen Staphylokokken nicht sicher als Erreger der Mediastinitis zuordnen. Die Qualität der Probe kann z.B. durch einen verzögerten Transport ins Labor beeinflußt werden. Es ist nicht auszuschließen, daß bei


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dem Abstrich Kontakt zu den Wundrändern bestand, und daß der Nachweis von koagulase-negativen Staphylokokken nur als Kontamination des mikrobiologischen Untersuchungs-materials durch Hautflora zu interpretieren ist. Da koagulase-negative Staphylokokken Kunststoffe besiedeln und zu einer Endoplastitis führen können [120], kommen die Mediastinaldrainagen wiederum als Eingangspforte in Frage.

Bei beiden Patienten wurde eine Saug-Spül-Drainage angelegt und die Antibiotika nach dem Resistogramm umgesetzt.

Beide Infektionen entwickelten sich trotz der erweiterten antibiotischen Prophylaxe mit Teicoplanin, welche entsprechend den Richtlinien des DHZB [84] generell bei Patienten mit Hämodialyse, Peritonealdialysekatheter, Assistsystemen und wie in diesem Fall bei offenem Thorax unmittelbar nach der Operation eingeleitet wurde.

Da fast die Hälfte der eben besprochenen 14 Patienten trotz der zusätzlichen Gabe von Teicoplanin eine Mediastinitis oder ein Sepsis entwickelten, wird die Effektivität einer erweiterten Antibiose neben der eigentlichen perioperativen Prophylaxe in Frage gestellt. Dies könnte damit zusammenhängen, daß ein ausreichender Schutz nur dann gewährleistet ist, wenn das Chemotherapeutikum zum Zeitpunkt der maximalen Kontamination [41, 172] verabreicht wird. Das war bei Teicoplanin durch den postoperativen Beginn nicht mehr der Fall.

In der Cx/P-Gruppe traten Operationsgebiets-Infektionen doppelt so häufig wie in der Ct-Gruppe auf. Im Speziellen handelte es sich hierbei um oberflächliche Wundinfektionen mit purulenter Sekretion an den Austrittsstellen der intraoperativ gelegten Pleuradrainagen.

Die nachgewiesenen Streptokokken (2x vergrünende Streptokokken) gehören zum Erregerspektrum von eitrigen Lokalinfektionen [120]. Sie kommen als Erreger der beiden Wundinfektionen in der Cx/P-Gruppe in Betracht. Der Nachweis von polymophkernigen Leukozyten in den mikroskopischen Qualitätskontrollen sowie der semiquantitative Nachweis von Streptokokken (bei einem Patienten mit Wundinfektion) sprechen für einen Entzündungsprozeß.

In der Ct-Gruppe wurden bei einem Patienten koagulase-negative Staphylokokken aus dem Wundabstrich isoliert. Ihr Nachweis in mikrobiologischem Untersuchungsmaterial muß kritisch beurteilt werden. Es ist möglich, daß es sich hierbei um eine Kontamination durch die physiologische Hautflora handelt. Obwohl die isolierten koagulase-negativen Staphylokokken auch semiquantitativ (mäßiges Wachstum) in einem eitrigen Wundsekret (polymorphkernige Leukozyten) nachgewiesen wurden, kommen sie eher nicht als Erreger der Wundinfektion in Frage. Das mikroskopische Ergebnis (Nachweis von grampositiven- und gramnegativen Stäbchen) läßt sich z.B. durch einen verzögerten Transport zum Labor erklären. Dadurch können empfindliche Isolate absterben und es kann zu einer Überwucherung durch andere Bakterien der physiologischen Hautflora kommen.

In der Ct-Gruppe kam es bei einem Patienten erst am 19. postoperativen Tag und damit 10 Tage nach Beendigung der Cefotiam-Prophylaxe zu einer Pleuradrainagen-Wundinfektion.

Zeitlich betrachtet können diese Infektion und andere sehr spät aufgetretenen Infektionen nicht unbedingt als direkte Versager der perioperativen Prophylaxe angesehen werden, da eine Prophylaxe das Operationsgebiet nur während des Zeitpunktes der größten Kontamination abschirmen soll [165].

In der Cx/P-Gruppe traten die Wundinfektionen am 8. und 11. postoperativen Tag auf. Bei einer der durch Streptokokken hervorgerufenen Wundinfektionen in der Cx/P-Gruppe ist auffällig, daß die Infektion unter der Gabe von Cefotaxim und Piperacillin auftrat, obwohl die isolierten Bakterien nach Aussage des Resistogramms gegenüber beiden Antibiotika empfindlich waren.

Postoperative Wundinfektionen werden nicht grundsätzlich durch Erreger hervorgerufen, die gegenüber den verabreichten Antibiotika resistent sind [70]. Das zeigen die Ergebnisse von


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Classen et al. [27], wo ca. 35 % der Erreger von Wundinfektionen gegenüber der verwendeten Antibiotikaprophylaxe sensibel waren. Somit sind resistente Isolate nicht immer der Grund für ein Versagen der Antibiotikaprophylaxe, sondern können beispielsweise durch nicht zeitgerechte Applikation der Antibiotika bedingt sein.

In der Ct-Gruppe entwickelten 6 Patienten und in der Cx/P-Gruppe 5 Patienten eine Pneumonie. Es liegt die Vermutung nahe, daß Kinder mit präoperativ bestehender kardialer und respiratorischer Insuffizienz besonders bei zyanotischen Vitien [35, 151] für eine Atemwegsinfektion prädisponiert sind. Mit Ausnahme von drei Patienten handelte es sich bei den Atemwegsinfektionen ausschließlich um Patienten mit zyanotischen Herzfehlern. Bei 66,7 % der Ct- und 60 % der Cx/P-Patienten mit einer Atemwegsinfektion lag als Grunddiagnose eine Pulmonalatresie bzw. bei einem Patienten in der Cx/P-Gruppe eine Fallotsche Tetralogie mit valvulärer Pulmonalstenose und hypoplastischer Pulmonalarterie vor. Wahrscheinlich resultiert die postoperative Infektionshäufigkeit aus der plötzlich gesteigerten Lungendurchblutung, welche mit einer relativen Hyperämie mit vermehrtem Ödem einhergeht. Schon geringe Schleimhautschwellungen können bei schlechten Sekretdrainagen im kleinen Bronchialsystem zu erheblichen Obstruktionen führen, was die Neigung zu Atemwegsinfektionen bei Kindern erklären kann. Die häufigen Atemwegsinfektionen sind auch Resultat einer Immunsuppression, welche durch das operative Trauma, die Anästhesie und die extrakorporale Zirkulation zu einer Schwäche der antibakteriellen Abwehr der Lunge führt [148].

Bei einem Patienten wurden aus der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit Pneumokokken isoliert. Allerdings sind bei ca. 50 % der Menschen im Rachen Pneumokokken nachweisbar [120]. Bei der Untersuchung des Respirationstraktsekretes wurde für die Erreger eine Konzentration größer als 1000/ml ermittelt. Aufgrund dieser grenzwertigen Konzentration ist eine Abgrenzung von der Kolonisationsflora des oberen Respirationstaktes nicht sicher möglich. Somit kann nicht festgelegt werden, ob die Pneumokokken als Erreger der Pneumonie angesehen werden können.

Die semiquantitative Anzüchtung von Enterobacter cloacae aus dem über den Tubus gewonnenen Trachealsekret gelang in reichlicher Menge. Daraus läßt sich, wenn auch eingeschränkt, schlußfolgern, daß bei diesem Isolat von Erregern ausgegangen werden kann.

In der Ct-Gruppe traten am 18. und 19. postoperativen Tag und damit 4 bzw. 8 Tage nach Beendigung der perioperativen Prophylaxe zwei Pneumonien auf. Damit sind die beiden Infektionen ebenfalls nicht als primäre Prophylaxeversager zu betrachten. Im Gegensatz dazu kam es noch unter laufender perioperativer Prophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin bei einem Patienten am 12. postoperativen Tag zu einer Atemwegsinfektion.

Eine Harnwegsinfektion bestand bei einem Patienten in der Ct-Gruppe. Am 6. postoperativen Tag ergab der Harnstreifentest einen positiven Nitrit- und Leukozytenbefund, worauf die Antibiotika umgestellt wurden. Bei demselben Patienten wurde aufgrund von eitrigem Sekret an der Harnröhre am 2. postoperativen Tag ein Abstrich vom Penis entnommen. Im Abstrichmaterial wurden Pseudomonas aeruginosa und Enterokokken isoliert. Diese können typischerweise in der Ersatzflora von oberflächlichen Haut- und Schleimhautregionen unter Antibiotikagabe vorkommen [120]. Aufgrund der Befunde (kein Nachweis von polymorphkernigen Leukozyten in der Mikroskopie) scheint es sich um Kolonisationsflora zu handeln. Aus diesem Grund sind diese Isolate auch nicht im Kapitel 3.10. bei den bakteriologischen Ergebnissen erwähnt. Ein Harnblasenkatheter lag zum Zeitpunkt der Materialgewinnung nicht mehr vor.

Auf der Basis der gegebenen Studienbedingungen, auf die im Kapitel 4.2. eingegangen wurde, konnte bezüglich der prozentualen Infektionsraten im postoperativen Verlauf kein wesentlicher Unterschied (14,8 % und 17,2 %) verzeichnet werden. Bei der Betrachtung der absoluten Zahlen erscheinen in der Cx/P-Gruppe jedoch die schweren Infektionen, wie Mediastinitis und Sepsis, zu dominieren.

Da aus diesen Ergebnissen aufgrund geringer Fallzahlen keine weiteren Schlußfolgerung möglich sind, werden die ermittelten Infektionsraten im Kapitel 4.7. im Rahmen der


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Metaanalyse gemeinsam mit anderen Infektionsraten ausgewertet und diskutiert.

4.6 Literaturvergleich mit anderen Studien

Im Vergleich mit anderen chirurgischen Gebieten werden in der kardiovaskulären Chirurgie sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern die meisten postoperativen Infektionen verzeichnet [184]. In der offenen Herzchirurgie schwanken die Angaben zur postoperativen Infektionsrate hauptsächlich im Bereich zwischen 4 % und 14 %. Zum Teil werden niedrigere Infektionsraten angegeben, wobei sich die Untersuchungen oft auf Operationsgebiet-bezogene Infektionen - wie Mediastinitis, Sternumosteomyelitis oder Endokarditis - beschränken [93, 135, 147]. Andere Studien berücksichtigen wiederum verschiedene Infektionsarten - wie beispielsweise Atemwegs- und Harnwegsinfektionen - und beschreiben wesentlich höhere Infektionsraten bis ca. 27 % [90, 114, 117, 118, 125]. Bei einer hohen Risikogruppe an ausgewählten Patienten, die aufgrund einer niedrigen postoperativen Herzauswurfsleistung eine intraaortale Ballonpulsation benötigten, wurden sogar Infektionsraten bis 50 % beschrieben [128].

Die Gesamtzahl der Infektionen in dieser Untersuchung liegt für beide Gruppen an der oberen Grenze der angegebenen durchschnittlichen Infektionsraten der meisten international durchgeführten Studien im Erwachsenenalter. Eine Übersicht gibt Tabelle 23. Dafür gibt es einige mögliche Erklärungen.

Zu den Gründen gehört die Verwendung von unterschiedlichen Falldefinitionen für postoperative Infektionen, wodurch bei Studien unterschiedliche Ergebnisse zustande kommen. In einigen Studien wurde eine Sepsis [10, 47, 65, 140, 143, 160] beispielsweise nur bei Vorhandensein von mindestens einer positiven Blutkultur diagnostiziert.

Dagegen wurden in dieser Studie auch diejenigen Fälle mit klinischem Verdacht auf ein septisches Geschehen zu den Infektionsraten gezählt. Hierbei stützte sich die Diagnosestellung auf die CDC-Definitionen sowie auf klinische und laborchemische Befunde, da ein Erregernachweis nicht immer erbracht werden konnte.

Die Sensitivität - welche die Wahrscheinlichkeit, mit der ein diagnostisches Verfahren bei einem infizierten Patienten positiv ausfällt, definiert - liegt bei Blutkulturen zwischen 30 % und 90 % und ist insbesondere bei einer Pilz-bedingten Sepsis niedrig [120]. Aus diesem Grund schließt ein negatives Ergebnis der Blutkultur eine Sepsis nicht aus [120].

Im Rahmen einer Sepsis sind Keime nicht immer in der Blutkultur nachweisbar [6, 19, 35, 71, 82, 110], insbesondere wenn die Patienten antibiotisch vorbehandelt sind [80, 123]. Ein Vergleich von antibiotisch vorbehandelten mit nicht vorbehandelten Patienten ergab, daß eine vorausgehende Antibiotikatherapie die Diagnosenstellung einer Endokarditis, welche den Sonderfall einer Sepsis darstellt [120], um 20 Tage verzögert [123]. Bei 10 % der Patienten mit Endokarditis gelingt in den Blutkulturen kein Erregernachweis [80].

Da die Patienten in dieser Studie alle unter einer Antibiotikaprophylaxe standen, kann dies die wenigen positiven Erregernachweise erklären.

Ferner wurden Patienten, die neben der perioperativen Antibiotikaprophylaxe zusätzlich eine weitere Antibiose mit Teicoplanin zum Schutz bei offenem Thorax, Peritonealdialyse oder Reoperation erhielten, im Gegensatz zu oben genannten und anderen [30, 130, 141] Studien mit in die Auswertung aufgenommen.

Die in Tabelle 23 ausgewiesene Studie von Roberts et al. [143] beschreibt Infektionsraten von 4,1 % (5 Infektionen von 123 Patienten) und 14,0 % (12 Infektionen von 86 Patienten). Getrennt davon zählt er die Patienten, die aufgrund von postoperativem Fieber ein zusätzliches Antibiotikum neben der geplanten Prophylaxe erhielten. Das sind 16 weitere Infektionen von 81 Patienten in der ersten Gruppe und 23 Infektionen von noch 112 Patienten in der zweiten Gruppe. Beim Einschluß derjenigen Patienten mit zusätzlicher Antibiose neben der geplanten Prophylaxe ergeben sich wesentlich höhere Infektionsraten


60

mit 10,3 % für die erste Gruppe (21 Infektionen von 204 Patienten) und 17,7 % für die zweite Gruppe (35 Infektionen von 198 Patienten), welche mit den ermittelten Infektionsraten der vorliegenden Studie vergleichbar sind.

In der Ct-Gruppe bekamen 9 Patienten zusätzlich Teicoplanin, wovon 3 eine Infektion entwickelten. In der Cx/P-Gruppe hatten 12 Patienten eine zusätzliche Teicoplanin-Substitution, davon einschließlich sechs mit Infektion. Subtrahiert man die Teicoplanin-Empfänger, um einen Vergleich mit anderen Studien zu ermöglichen, bleiben in der Ct-Gruppe 9 Infektionsfälle von insgesamt 72 Patienten und in der Cx/P-Gruppe 11 Infektionen von insgesamt 87 Patienten.

Schließt man weiter diejenigen Patienten mit Sepsis ohne Erregernachweis in der Blutkultur aus, sofern sie nicht im Rahmen der Teicoplanin-Ergänzung berücksichtigt wurden, ergeben sich in der Ct-Gruppe 7 Infektionen von insgesamt 72 Patienten und in der Cx/P-Gruppe 6 Infektionsfälle von 87 Patienten. Das entspricht einer theoretischen Infektionsinzidenz von 9,7 % für die Ct-Gruppe (7/72) und 6,9 % für die Cx/P-Gruppe (6/87), welche mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar ist [58, 74, 143]. Auch bei diesen Infektionsraten von 9,7 % und 6,9 % findet sich kein statistisch signifikanter Unterschied.

Ergänzend zu Kapitel 4.3. erhielten die 4 Patienten der Cx/P-Gruppe, die jünger als 3 Monate waren und später eine Infektion entwickelten, unmittelbar postoperativ zusätzlich Teicoplanin. Würde man diese Patienten mit Teicoplanin-Ergänzung, wie eben diskutiert, von der Studie ausschließen, ergäbe sich in beiden Altersgruppen unter 3 Monaten ein Gleichgewicht (4 und 3).

Die Mediastinitisinzidenz von 2 % in der Cx/P-Gruppe entspricht im wesentlichen den Angaben internationaler Studien, welche sich mit der Mediastinitishäufigkeit nach herzchirurgischen Eingriffen beschäftigten [42, 149, 154].

Atemwegsinfektionen traten, wie auch in anderen Untersuchungen in der Kinderherzchirurgie [111, 148], insgesamt häufig auf.

Bei Betrachtung der Infektionszeitpunkte, die in Tabelle 17 aufgeschlüsselt sind, fällt auf, daß alle Wundinfektionen an den Drainagenaustrittsstellen und über die Hälfte der Pneumonien erst nach einer Woche nach dem chirurgischen Eingriff auftraten. Diese Infektionen stehen nicht mehr im Zusammenhang mit der perioperativen Prophylaxe, sondern lassen sich mit den langen Beatmungszeiten und Liegezeiten auf der Intensivstation erklären.

Zumindest können zwei Atemwegsinfektionen (18. und 19. postoperativer Tag) und eine Wundinfektion (19. postoperativer Tag), welche erst nach mehrtägigem Absetzen der Cefotiam-Prophylaxe auftraten, nicht unmittelbar mit der Operation und der perioperativen Prophylaxe in Verbindung gebracht werden. Da der Patient mit Wundinfektion schon durch die Teicoplanin-Ergänzung berücksichtigt wurde, würde sich die Infektionsrate unter Ausschluß dieser Atemwegsinfektionen in der Ct-Gruppe ebenfalls auf 6,9 % reduzieren (5/72).

In der Herzchirurgie entspricht das Vorbeugen von Atemwegs- und Harnwegsinfektionen nicht dem ursprünglichen Ziel einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe [37, 141].

Generell war die Effektivität von antimikrobiellen Prophylaxen bei Operationen am offenen Herzen schon Gegenstand vieler Untersuchungen in der Erwachsenenherzchirurgie.

Die Schwierigkeit eines aussagekräftigen Ergebnisses beim Vergleich verschiedener Prophylaxen bei Operationen am offenem Herzen besteht darin, daß wegen der schweren Folgen einer möglichen Infektion eine Plazebogruppe als Kontrollgruppe nicht vertretbar ist. Der Vergleich und die Bewertung wird weiterhin durch verschiedene Antibiotikagruppen, Dosierungsschemata und Applikationsintervalle erschwert. Zusätzlich beschränken sich einige Studien nur auf die Untersuchungen von bestimmten postoperativen Infektionsarten [74, 130, 135].


61

Einen Rückblick auf Vergleichsstudien zwischen einzelnen Vertretern innerhalb der Cephalosporingruppen und zwischen Cephalosporinen und Penicilline zeigt Tabelle 23. .

62

Tabelle 23: Vergleichsstudien zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe mit Cephalosporinen und Penicillinen in der Erwachsenenherzchirurgie

Autor

 

Pat.

zahl

Antibiotikum

Antibiotikum-

Gruppe

Dauer

[Tage]

Signifi-

kanz

Infekti-

onsrate

[%]

Ghoneim

et al. [66]

1982

58

51

Cefamandol

Ampicillin +

Cloxacillin

II. Generation

Aminopenicillin +

Isoxazolylpenicillin

2

2

p<0,05

1,7

13,7

Slama

et al. [159]

1986

97

109

Cefazolin

Cefamandol

I. Generation

II. Generation

2

2

 

n.s.

 

9,0

6,0

Roberts

et al. [143]

1988

123

86

Cefotaxim

Penicillin G + Cloxacillin

III. Generation

Benzylpenicillin +

Isoxazolylpenicillin

2

3

p<0,05

4,1

14,0

Soteriou

et al. [160]

1989

439

444

Cefazolin

Ceftriaxon

I. Generation

III. Generation

1

s. Shot

n.s.

5,0

4,5

Doebbeling

et al. [47]

1990

104

109

Cefazolin

Cefuroxim

I. Generation

II. Generation

2

2

n.s.

13,5

16,6

Friedel

et al. [58]

1991

112

105

Cefotiam

Mezlocillin +

Oxacillin

II. Generation

Acylaminopenicillin +

Isoxazolylpenicillin

1

1

n.s.

3,6

9,5

Curtis

et al. [33]

1993

425

277

Cefazolin

Cefuroxim

I. Generation

II. Generation

2

2

n.s.

9,4

9,2

Townsend

et al. [175]

1993

549

547

545

Cefamandol

Cefazolin

Cefuroxim

II. Generation

II. Generation

II. Generation

2,5

2,5

2,5

n.s.

8,4

8,4

9,0

Hall

et al.* [74]

1993

515

516

Ceftriaxon

Flucloxacillin + Gentamicin

III. Generation

Isoxazolylpenicillin

+ Aminoglykosid

s. Shot

2

n.s.

5,8

5,6

Wellens

et al. [178]

1995

189

196

Cefuroxim

Cefazolin

II. Generation

I. Generation

1

1

n.s.

16,9

20,9

Kriaras

et al. [100]

1997

501

508

Cefuroxim

Amoxicillin +

Netilmicin

II. Generation

Aminopenicillin +

Aminoglykosid

s. Shot

4

n.s.

5,6

5,7

*: die Studie und Infektionsinzidenzen beschränken sich nur auf Wundinfektionen;
Pat.zahl: Patientenzahl; s.Shot: single-Shot; n.s.: nicht signifikant

Obwohl in der offenen Herzchirurgie viele Studien zum Thema Antibiotikaprophylaxe existieren, konnte nach Erkenntnissen von Townsend et al. [175] keine Studie die eindeutig bessere Effektivität einer Prophylaxe anhand der postoperativen Infektionen sicher belegen. Wie Townsend et al. [175] und Evans et al. [51] kritisch bemerkten, weisen viele Veröffentlichungen zur antimikrobiellen Prophylaxe Schwächen im Studiendesign auf.

Unter Berücksichtigung aller möglichen Fehlerquellen in der Studienplanung und im


63

Studienablauf führten Townsend et al. von 1987 bis 1990 eine randomisierte und doppelblinde Studie in der Herzchirurgie durch [175]. Von 2759 erwachsenen Patienten, die sich einer medianen Sternotomie unterziehen mußten, wurden 1641 Patienten in die Studie eingeschlossen. Ziel war die Überprüfung, ob sich nachweisen läßt, daß ein Antibiotikaregime effektiver ist als das andere. Wie in Tabelle 23 ersichtlich wird, konnte diese Schlüsselarbeit keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Effektivität bezüglich der Vermeidung postoperativer Infektionen demonstrieren.

Auch Kriaras et al. [100] bestätigten durch eine große, randomisierte und prospektive Studie mit 1009 Patienten, daß sich die Infektionsrate zwischen einer Single-Shot-Prophylaxe mit einem Cephalosporin der II. Generation nicht von einer 4tägigen Kombinationsprophylaxe mit einem Penicillin unterschied.

Studienergebnisse von Friedel et al. [58] zeigten ebenfalls bezüglich Infektionsinzidenz und -art zwischen Breitspektrumpenicillinen aus der Kombination eines Acylaminopenicillins und einem ß-Laktamase-stabilen Penicillins - Mezlocillin mit Oxacillin - und dem Cephalosporin Cefotiam keinen Unterschied. Dies entspricht den vorgelegten Ergebnissen dieser Studie.

Dagegen beschrieben Ghoneim et al. [66] einen signifikanten Unterschied beim Vergleich von einem Cephalosporin der II. Generation und einer Breitspektrumprophylaxe. Bei den insgesamt nur 109 Patienten kam es zu einer großen Differenz der Infektionsraten zugunsten der Gruppe mit der Cefamandol-Prophylaxe.

In der Studie von Roberts et al. [143] erwies sich die Infektionsrate unter Verwendung von Cefotaxim mit 4,1 % im Vergleich zu 14,0 % bei der Penicillin-G-Cloxacillin-Kombination als niedriger (p < 0,05). Wie oben erwähnt, kam die große Differenz der Infektionsraten dadurch zustande, daß Patienten, die aufgrund von Fieber neben der geplanten Prophylaxe ein zusätzliches Antibiotikum erhielten, getrennt ausgewertet wurden. Bei Berücksichtigung der Patienten mit zusätzlicher Antibiotikagabe ergibt sich eine Infektionsrate von 10,3 % für die Cefotaxim- und 17,7 % für die Kombinationsprophylaxe, wodurch sich der Unterschied zwischen beiden Gruppen verringert.

Veröffentlichungen und Studien zur Thematik Antibiotikaprophylaxe und postoperative Infektionen gibt es im Gegensatz zum Erwachsenenalter in der Kinderherzchirurgie nur wenige [52, 106, 156, 163, 184]. So werden beispielsweise Kinder aus Studien im Rahmen der Infektionskontrolle der „Centers for Disease Control and Prevention“ in den USA generell ausgeschlossen [184].

Da die Empfehlungen bezüglich einer Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie nicht ausdrücklich auf die Kinderherzchirurgie eingehen, zeigte Faden [52] durch eine Befragung von 31 kinderherzchirurgischen Zentren, daß die eingesetzten Prophylaxen in der Kinderherzchirurgie den damaligen allgemeinen Empfehlungen entsprachen. 1980 setzten 74 % ein Cephalosporin zur perioperativen Prophylaxe bei pädiatrischen kardiochirurgischen Operationen ein. Die verbleibenden 26 % benutzten eine Kombination aus einem Penicillin und einem Aminoglykosid.

1995 wurden erneut 43 nordamerikanische Kliniken über ihre Standardprophylaxe und die Prophylaxedauer bei kardiovaskulären Operationen bei Kindern befragt, um eine einheitliche Empfehlung für die Kinderherzchirurgie zu finden [106]. 91 % der Befragten verwendeten eine Monoprophylaxe, wobei zu 97 % ein Cephalosporin der I. oder II. Generation und nur einmal Vancomycin zum Einsatz kam. Nur 9 % benutzten zwei verschiedene Antibiotikaregime.

Diese Umfrage verdeutlicht, daß sich in den 90er Jahren in der Kinderherzchirurgie eine Monoprophylaxe mit einem Cephalosporin der I. oder II. Generation durchgesetzt hat.

4.7 Metaanalyse

Das Ziel dieser Metaanalyse ist eine kritische Aufarbeitung von Studien, die den im Kapitel


64

2.9.1. genannten Kriterien entsprechen, um die Effektivität verschiedener Antibiotika-prophylaxen in Bezug auf die Infektionsverhütung zu vergleichen.

Anhand der Ergebnisse dieser Metaanalyse soll die Frage 2 aus der Zielstellung (siehe Kap. 1.3.) beantwortet werden, ob eine perioperative Schmalspektrumprophylaxe mit einem Cephalosporin der I. oder II. Generation als genauso effektiv einzuschätzen ist, wie eine Kombinations- bzw. Breitspektrumprophylaxe.

Da die Durchführung großer randomisierter Studien oft zeitlich und organisatorisch aufwendig sowie kostspielig ist, kann mit Hilfe der Metaanalyse, welche eine retrospektive statistische Methode darstellt, aus bisher durchgeführten Studien ein Maximum an Information gewonnen werden [12].

Wie diese Studie weisen auch viele andere Publikationen einen Mangel aufgrund geringer Rekrutierung von Patienten auf [99], was die Wahrscheinlichkeit eines falsch negativen Ergebnisses vergrößert. Aus statistischer Sicht liegt der Vorteil der Metaanalyse darin, daß durch die größere Anzahl der Patienten die statistische Schärfe (Power) der Untersuchung angehoben wird [49, 12]. Im Rahmen der Metaanalyse können Daten mehrerer Studien ausgewertet werden, wodurch die Möglichkeit geschaffen wird, tatsächlich bestehende Unterschiede mit größerer Wahrscheinlichkeit zu erkennen. Zum einen können dadurch klinisch relevante neue Erkenntnisse schneller in die medizinische Praxis eingeführt werden [49]. Zum anderen kann die Metaanalyse zu einer einheitlichen Entscheidungsfindung beitragen.

Im Vergleich mit einer einzelnen randomisierten Studie besteht ein weiterer Vorteil der Metaanalyse darin, daß sich durch die Zusammenfassung mehrerer Untersuchungen, die meistens in verschiedenen geographischen Regionen und unter unterschiedlichen klinischen Bedingungen durchgeführt worden sind, die Variabilität der Daten erhöht. Dadurch können Rückschlüsse auf die Generalisierbarkeit der Ergebnisse gezogen werden. Die Metaanalyse verschafft durch die effiziente und objektive Zusammenfassung einen Überblick über den aktuellen medizinischen Wissensstand [12].

Das Ergebnis einer Metaanalyse wird durch die Qualität der verwendeten Studien und den sogenannten „Publication Bias“ beeinflußt [12, 34]. Unter „Publication Bias“ ist eine Auswahlverzerrung zu verstehen, die dadurch zustande kommt, daß Studien mit auffälligen Ergebnissen eher publiziert werden als solche mit negativen Ergebnissen [1]. Das verdeutlicht die Notwendigkeit, auch unauffällige Resultate zu veröffentlichen.

Im Rahmen dieser Metaanalyse zeigte der Vergleich der Infektionsraten von insgesamt 4177 Patienten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen einer Schmalspektrumprophylaxe und einer Kombinations- bzw. Breitspektrumprophylaxe.

Die Tatsache, daß mindestens 500 bis 1000 Patienten benötigt werden, um einen Unterschied zwischen zwei Antibiotikaprophylaxen zu zeigen, deutet darauf hin, daß es keinen großen Unterschied geben kann [175]. Wahrscheinlich existiert beim Vergleich von oben genannten Breitspektrum- und Schmalspektrumprophylaxen bezüglich der Infektionsraten kein signifikanter Unterschied oder der Unterschied ist so gering, daß er sich nicht statistisch nachweisen läßt. Letztendlich ist der Nachweis einer statistischen Signifikanz von Studienergebnissen zwar notwendig, aber nicht immer gleichzusetzen mit der unmittelbaren klinischen Relevanz für die Patienten [104].

Da sich bezüglich der Infektionsverhütung kein Unterschied zwischen einer Schmalspektrumprophylaxe und einer Kombinations- bzw. Breitspektrumprophylaxe gezeigt hat, läßt sich daraus schlußfolgern, daß bei der Wahl der Prophylaxe vorrangig mikrobiologische Aspekte und Patientenvorteile berücksichtigt werden sollten. Weiterhin muß darauf geachtet werden, daß die Anforderungen an eine effektive Antibiotikaprophylaxe erfüllt werden.


65

4.8 Anforderungen an die Cefotiam-Prophylaxe

Nachfolgend wird die Frage 3 aus dem Kapitel 1.3. geklärt, ob Cefotiam die Anforderungen einer effektiven und somit erfolgreichen Chemoprophylaxe erfüllt.

Zu den Anforderungen einer effektiven Prophylaxe zählt, daß das Antibiotikum gegen die am häufigsten zu erwartenden Erreger wirksam ist, bzw. daß die Erreger gegenüber dem Antibiotikum empfindlich sind [70]. Weiterhin ist eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration zum Zeitpunkt der maximalen Kontamination, also während der Operation selbst, zur Infektionsverhütung erforderlich [41, 172]. Nach den aktuellen Richtlinien zur Vermeidung von postoperativen Infektionen (Guideline for prevention of surgical site infection) der „Centers for Disease Control and Prevention“ wird bei langen Operationszeiten, kurzen Halbwertszeiten der Antibiotika und Eingriffen mit starkem Blutverlust eine weitere intraoperative Antibiotikaapplikation empfohlen [184]. Da der optimale Applikationsbeginn kurz vor der Operation liegt [37, 109, 162, 167, 173], erfolgte die erste Cefotiam- bzw. Cefotaxim- und Piperacillin-Applikation mit der Narkoseeinleitung ca. 30 Minuten vor dem Eingriff.

Nach den Empfehlungen der American Heart Association soll sich die perioperative Prophylaxe bei Herzoperationen vor allem gegen Staphylokokken richten [35].

Die Stärke von Cefotiam als Vertreter der Cephalosporine der II. Generation liegt im grampositiven Bereich und besitzt im Gegensatz zu den Vertretern der III. Generation - Cefotaxim - eine sehr gute Wirksamkeit gegen Staphylokokken auch bei ß-Laktamase-bildenden Stämmen [55, 73]. Im Vergleich zu Substanzen der älteren I. Generation verfügt Cefotiam über eine gute Aktivität gegen gramnegative Erreger [3, 55, 72, 179].

Für die Wirkung am Infektionsort sind Pharmakokinetik und -dynamik ausschlaggebend [59]. Durch die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) kann die antibakterielle Wirksamkeit von Antibiotika auf einen Bakterienstamm beurteilt werden [73]. Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, welche die Vermehrung eines Bakterienstammes verhindert [120]. Für die klinische Wirksamkeit sind die am Infektionsort erreichbaren Antibiotikakonzentrationen und deren zeitliche Verläufe, die sich durch die pharmakokinetischen Eigenschaften einer Substanz ergeben, entscheidend.

Eine Studie, die sich mit dem Vergleich der in-vitro-Aktivität von 13 Cephalosporinen beschäftigte, bestimmte die MHK90 (die MHK die 90 % einer Spezies hemmt) von Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis für Cefotiam mit 1 µg/ml [55], was eine hohe antimikrobielle Aktivität gegenüber Staphylokokken belegt. Im Vergleich dazu war die ermittelte MHK90 von Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis für Cefotaxim mit 4 µg/ml deutlich höher, was für eine schlechtere Wirksamkeit spricht.

Diese Werte wurden auch durch eine andere Untersuchung [144] bestätigt, wo anhand der minimalen Hemmkonzentration die Aktivität von Cefotiam und Cefotaxim verglichen wurde. Aus dieser Untersuchung geht weiter hervor, daß selbst bei Oxacillin-resistenten ß-Laktamase-positiven Staphylococcus-aureus-Stämmen eine 85 %ige Hemmung mit 4 mg/l Cefotiam erreicht wurde. Bei Cefotaxim wurde eine 90 %ige Hemmung erst bei 32 mg/l festgestellt. Für die Oxacillin-resistenten ß-Laktamase-negativen Staphylococcus-aureus-Stämme ergab sich eine deutlich schlechtere Wirksamkeit für Cefotaxim, da diese durch Cefotiam schon bei einer Konzentration von 2 mg/l und bei Cefotaxim erst bei 64 mg/l zu 100 % gehemmt wurden.

Unverständlich erscheint deshalb der Einsatz von Cephalosporinen der III. Generation, welche eine bewiesene geringere Wirksamkeit gegen Staphylokokken besitzen als die älteren Generationen [37, 55, 107, 122]. Außerdem schließt deren breites Spektrum auch selten vorkommende Bakterien ein [172]. Auch zählen Infektionen durch gramnegative Erreger, die auf ältere Cephalosporine empfindlich sind, nicht zu der gezielten Therapie mit Cefotaxim [121]. Anders ist es bei lebensbedrohlichen und schweren Infektionen, wie Sepsis oder Meningitis, wo Cefotaxim aufgrund seiner stärkeren Aktivität bessere Therapieerfolge verspricht [121, 145, 150, 168, 171]. Cefotaxim ist also der Reservetherapie auf


66

Intensivstationen vorbehalten und ist somit als perioperative Prophylaxe ungeeignet [46, 103].

Penicilline sind wegen ihrer ß-Laktamase-Instabilität gegen ß-Laktamase-positive Staphylokokken unwirksam [158] und damit zur Prävention in der Herzchirurgie allein nicht geeignet [37]. Das Einsatzgebiet von Piperacillin entspricht mehr den Infektionen durch gramnegative Bakterien, insbesondere bei Verdacht auf Pseudomonas aeruginosa [73, 170].

Angesichts zunehmender Antibiotikaresistenzen muß die Indikation von Teicoplanin als zusätzliche Antibiotikagabe überprüft werden. Zum einen ist ein Anstieg von Resistenzen gegenüber Glykopeptid-Antibiotika bei Enterokokken zu verzeichnen. Die Resistenzgene sind oft zwischen den Enterokokken übertragbar und in vitro konnte die Übertragung auf Staphylococcus aureus demonstriert werden [48]. Zum anderen sind einige Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme gegenüber allen Antibiotika mit Ausnahme der Glykopeptid-Antibiotika resistent. Entsprechend aktuellen Empfehlungen soll Vancomycin und Teicoplanin nur bei schweren Infektionen eingesetzt werden, um einer Selektion und Ausbreitung von Methicillin-resistenten Staphylococcus-aureus-Stämmen entgegenzuwirken [48]. Aufgrund guter Gewebespiegel im Herzklappen-, Muskel- und Subkutangewebe kann Teicoplanin oder Vancomycin bei Penicillin- und Cephalosporinallergien zur perioperativen Prophylaxe verabreicht werden [57, 94].

Für die Wahl des Antibiotikums ist das zu erwartende Erregerspektrum entscheidend. Da sich eine wirksame Prophylaxe nur gegen die Mikroorganismen richten soll, die in erster Linie als Infektionserreger in Frage kommen, ist es nicht notwendig, auf Medikamente zurückzugreifen, die gegen jeden in Frage kommenden Erreger wirksam sind [165, 173]. Da das zu erwartende Erregerspektrum vorwiegend den Staphylokokken entspricht [184], genügen ältere Cephalosporine und machen Penicilline zur perioperativen Prophylaxe abkömmlich.

Wichtig ist, daß jede Klinik fortlaufend Art und Empfindlichkeit der auftretenden Erreger verfolgt [152].

Pharmakokinetikstudien bei kardiochirurgischen Operationen zeigen [91, 92], daß die erreichten Serumspiegel nach intravenöser Cefotiam-Gabe zu Gewebespiegel mit ausreichender bis guter Aktivität führen. Dabei wurden bereits 30 Minuten nach intravenöser Applikation von Cefotiam wirksame Konzentrationen in Muskel- und Subkutangewebe erreicht, die mehr als 2 Stunden anhielten. Eine andere Studie bei kardiochirurgischen Operationen zeigte beispielsweise [91], daß nach Applikation von 2 g Cefotiam die Konzentration in Herzklappen nach 1 Stunde bei 22 mg/kg lag und bis zur 2. Stunde auf 12,9 mg/kg und nach 5 Stunden auf Werte von 4 mg/kg abfiel. Damit lagen die gemessenen Konzentrationen von Cefotiam im Herzklappen- und Herzmuskelgewebe sowie im Serum auch 5 Stunden noch über den durchschnittlichen minimalen Hemmkonzentrationswerten der häufigsten Erreger postoperativer Wundinfektionen und Endokarditiden mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa und Enterokokken. Vergleichbare Ergebnisse wurden von Adler et al. [4] ermittelt, in dessen Untersuchung die erreichte Konzentration von Cefotiam im Myokard, Perikard und Subkutangewebe sowie in Herzklappen und Perikardflüssigkeit zur Hemmung bzw. Abtötung der häufigsten bakteriellen Erreger der Endokarditis ausreichend war.

Zu berücksichtigen ist, daß beim Einsatz der Herz-Lungen-Maschine infolge der resultierenden Hämodilution, bei Verwendung von Antibiotika mit einer Halbwertszeit kleiner als 2 Stunden und bei länger dauernden Operationen [41, 172] die Serumkonzentration unter die minimale Hemmkonzentration absinken kann. Deshalb wurde eine zweite intraoperative Auffrischung mit Cefotiam bei eben genannten Situationen zur Sicherstellung ausreichender Wirkspiegel notwendig. Dadurch wurden erforderliche Voraussetzungen für eine effektive Prophylaxe eingehalten, um niedrige Bereiche von Serumkonzentrationen zu vermeiden.

Cefotiam besitzt wie die meisten Vertreter der II. Generation eine geringe Toxizität, insbesondere eine geringe Nephrotoxizität gegenüber anderen Antibiotika [64, 135]. Die Nebenwirkungsrate und der Einfluß auf die Labordaten ist gering [98]. Cefotiam ist weiterhin


67

gut verträglich [3, 98], was sich in der Ct-Gruppe bestätigte.

Schlußfolgernd kann man sagen, daß Cefotiam durch eine hohe in-vitro-Aktivität gegen die häufigsten Infektionserreger in der Herzchirurgie (Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis) sehr gut wirksam ist. Damit erfüllt Cefotiam im Gegensatz zu den Vertretern der III. Generation die Anforderung einer relativen Spezifität für das typische Erregerspektrum. Ferner zeichnet sich Cefotiam durch ausreichende Serum- und Gewebespiegel während der Operation aus [4, 58], weist eine geringe Toxizität auf und erfüllt somit weitere Kriterien für eine effektive Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie. Damit ist Cefotiam für die perioperative Prophylaxe gut geeignet.

Breitspektrumpenicilline - wie Piperacillin - und Cephalosporine der III. Generation - wie Cefotaxim - sind weder für die Routinebehandlung und schon gar nicht für die perioperative Prophylaxe einzusetzen [37, 70, 103, 172, 173].

Aus oben diskutierten Gründen erscheint deshalb die Kombination von Piperacillin und Cefotaxim als Prophylaxe in der Herzchirurgie ungeeignet.

4.9 Vorteile der Cefotiam-Prophylaxe

Im folgenden soll auf die Frage 4 aus der Zielstellung (siehe Kap. 1.3.) eingegangen werden.

Bezugnehmend auf Studien, die sich mit dem Einsatz von Cefotiam in der Herzchirurgie beschäftigt haben, bietet eine Prophylaxe mit Cefotiam einen sicheren Patientenschutz [4, 75, 57, 144, 148, 186, 187]. Zudem können durch Verringerung des Medikamentenverbrauches durch Wegfall eines Antibiotikums Patientenbelastung, Nebenwirkungen und Kosten reduziert werden. Weitere Vorteile der Cefotiam-Prophylaxe ergeben sich aus der täglichen Applikationshäufigkeit mit einer zweimaligen Substitution im 12-Stunden-Intervall gegenüber einer dreimaligen Substitution im 8-Stunden-Intervall bei einer Cefotaxim/Piperacillin-Prophylaxe. Das wiederum erspart dem Patienten eine intravenöse Applikation, die Manipulation am Gefäßzugang mit Minimierung der möglichen Keiminvasion und senkt den Arbeitsaufwand der Schwestern und Ärzte.

Für die Herzchirurgie stellen die koagulase-negativen Staphylokokken durch ihre steigende Pathogenität ein Problem dar [155] und sind oft gegen Antibiotika multiresistent [161]. Eine Studie [9] zeigte, daß vor kardiochirurgischen Operationen 4 % der Patienten Methicillin-resistente Staphylococcus-epidermidis-Stämme auf der Haut im Bereich des Brustkorbes aufwiesen. Nach einer 2-3tägigen antimikrobiellen Prophylaxe erwiesen sich diese im Wundabstrich isolierten Staphylokokken in 54 % als Methicillin-resistent und teilweise auch multiresistent. Eine weitere Studie [7] fand unter den aus infizierten Klappenprothesen isolierten Staphylococcus-epidermidis-Stämmen eine 63 %ige Methicillin-Resistenz.

Die nasale Kolonisation mit Staphylococcus aureus zählt zu den Risikofaktoren für eine postoperative Wundinfektion [70]. Nasale Abstriche vom Personal einer Intensivstation erbrachten den Nachweis, daß 15 bis 30 % Träger von multiresistenten Staphylokokken waren [77]. Während bei Patienten präoperativ und unmittelbar postoperativ fast alle isolierten nasalen Staphylokokken gegen die untersuchten Antibiotika empfindlich waren, kam es 2 Tage postoperativ bei 79 % der Patienten zu einer Selektion von multiresistenten Stämmen [9, 76]. Es konnte gezeigt werden, daß mit Reduzierung der Antibiotika eine Verminderung der Kolonisation mit multiresistenten Staphylokokken einhergeht [75]. Daraus folgt: Je länger eine Prophylaxe und ein hoher antimikrobieller Konsum auf einer Abteilung betrieben wird, desto größer ist die Gefahr der Bildung von resistenten Bakterien beim Personal und Patienten.

Bei Verwendung von Breitspektrumprophylaxen kommt es lediglich zu einer Verminderung von postoperativen Atemwegsinfektionen und Harnwegsinfektionen [183]. Das rechtfertigt jedoch nicht eine generelle Prophylaxe mit Breitspektrumantibiotika, da eine Atem- oder Harnwegsinfektion besser fallspezifisch [183] therapiert werden kann und somit nicht von vornherein eine resistente Situation hervorgerufen wird.


68

Ein weiterer Vorteil der Cefotiam-Prophylaxe gegenüber der Cefotaxim-Piperacillin- Kombination ergibt sich im Kostenvergleich. Für den Vergleich ist im nachfolgenden Rechenbeispiel der Kostenaufwand für einen Patienten pro Gruppe verdeutlicht. Angenommen, ein Mädchen im Alter von 10 Jahren mit einem Normalgewicht von 32 kg erhält eine Antibiotikaprophylaxe vom 0. bis zum 4. postoperativen Tag. Im Beispiel A sind die Kosten einer Cefotiam- und im Beispiel B einer Cefotaxim-Piperacillin-Prophylaxe berechnet.

gegeben:

 

 

 

Geschlecht:

weiblich

 

 

Alter:

10 Jahre

 

 

Gewicht:

32 kg

 

 

 

 

 

 

Beispiel:

A

B

B

Prophylaxe mit:

Cefotiam

Cefotaxim

und Piperacillin

Applikation u. Dosis:

2 x 2 g / Tag

3 x 2 g / Tag

3 x 4 g / Tag

Preis*:

2 g = 13,59 DM

2 g = 32,15 DM

4 g = 22,67 DM

Dauer:

5 Tage

5 Tag

5 Tag

Rechnung:

 

 

 

Preis pro Tag:

2 x 13,59

3 x 32,15

3 x 22,67

 

= 27,18 DM

= 96,45 DM

= 68,01 DM

insgesamt:

= 27,18 DM

= 164,36 DM

 

Preis für 5 Tage:

27,18 x 5

96,45 x 5

67,91 x 5

 

= 135,90 DM

= 482,25 DM

= 340,05 DM

insgesamt:

= 135,90 DM

= 822,30 DM

 

Ergebnis:

Eine eintägige Prophylaxe mit Cefotiam kostet 27,18 DM. Der tägliche Kostenaufwand der Kombinationsprophylaxe beträgt 164,46 DM. Die Kosten einer fünftägigen Prophylaxe mit Cefotiam betragen insgesamt 135,90 DM bzw. 822,30 DM, wenn Cefotaxim und Piperacillin verabreicht werden

Differenzen:

pro Tag:

164,46 - 27,18

= 137,28 DM

 

für 5 Tage:

822,30 - 135,90

= 686,40 DM

 

Die Tageskosten für Cefotiam betragen 16,5 % der Cefotaxim- und Piperacillin-Kosten. Entscheidet man sich für eine Cefotiam-Prophylaxe, spart das Krankenhaus täglich 137,28 DM und bei einer durchschnittlichen Dauer von fünf Tagen im Vergleich zur Kombinationsprophylaxe eine Summe von 686,40 DM pro Patient.

* aktuelle Preise zum Zeitpunkt der Studie

Zusammenfassend ergeben sich folgende Vorteile für die Monoprophylaxe mit Cefotiam im Vergleich zur Kombinationsprophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin durch den Wegfall eines Antibiotikums:


69

Diese Vorteile sprechen für eine perioperative Prophylaxe mit Cefotiam.

4.10 Diagnose einer Infektion

Eine wichtige Voraussetzung für eine einheitliche Beurteilung von Studienergebnissen bezüglich postoperativer Wundinfektionen sind standardisierte Einteilungen und Definitionen.

Aus diesem Grund gewannen die sich in letzter Zeit zunehmend international durchsetzenden Kriterien der „Centers for Disease Control“ - CDC - an Bedeutung [70]. Hiernach werden sogenannte „surgical site infections“ definiert, um auch postoperative Infektionen von tieferen Strukturen und Organen weit von der ursprünglichen Inzisionsstelle zu erfassen [70].

Die Einschätzung und Beurteilung der postoperativen Infektionssituation ist besonders bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund der unspezifischen Symptome schwierig [68, 123]. Verschiedene Studien haben sich mit der Signifikanz von Fieber und einer Leukozytose für die Diagnosenstellung postoperativer Infektionen befaßt. Einige Autoren sehen diese Entzündungsparameter als zuverlässige (zumindest ab dem 3. postoperativen Tag) [136], andere als unzuverlässige Parameter an [6, 16, 40, 108, 119].

Die Erhöhung der Körpertemperatur erwies sich in dieser Studie zur Beurteilung eines Infektionsgeschehens als nicht optimal, da es bei Patienten mit und ohne Infektion unmittelbar postoperativ zu durchschnittlichen Tagesmaximalwerten über 38 °C kam.

Die Frühdiagnose einer Infektion nach Herzoperationen wird erschwert, weil postoperative Temperaturen bis 38 °C eine Reaktion auf den Einsatz der Herz-Lungen-Maschine darstellen können und somit keinen sicheren Schluß auf das Vorliegen einer Infektion zulassen [182]. Auch andere Studien belegen, daß bei Patienten mit komplikationslosen Verläufen meistens bis zum 4. und 5. postoperativen Tag febrile Temperaturen bestehen und bei einigen noch bis zu zwei Wochen und länger anhalten können [16, 40, 108]. Für diese postoperativen Temperaturerhöhungen wird der kardiopulmonale Bypass mittels der Herz-Lungen-Maschine verantwortlich gemacht [2, 176, 182].

Differentialdiagnostisch ist an das Medikamentenfieber zu denken, welches häufig unter einer Applikation von Penicillinen und Cephalosporinen auftritt [37] und nach Absetzen innerhalb von 24 bis 48 Stunden zur Entfieberung führt. Für das Medikamentenfieber ist charakteristisch, daß es septisch verlaufen kann und sich die Patienten subjektiv relativ wohl fühlen können [37]. Differentialdiagnostisch muß ebenfalls das sogenannte „Wundfieber“ abgegrenzt werden. Dabei kommt es nach Operationen, die in Hypothermie durchgeführt wurden, am Operationstag und am 1. postoperativen Tag, ohne daß eine Infektion vorliegt, zu Fieber. Dies läßt sich durch die Resorption von Toxinen durch die intrathorakalen Wundflächen, Flüssigkeitsverschiebungen und zentrale Dysregulation erklären [80]. Weiterhin kommt es bei Kindern und Kleinkindern durch eine therapeutisch erwünschte relative Dehydratation zu dem sogenannten „Durstfieber“, welches durch eine adäquate Flüssigkeitszufuhr beseitigt werden kann [80].

Neben der Temperatur werden nach Operationen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine auch die Leukozyten beeinflußt. Bei den Patienten kam es unabhängig vom Auftreten einer Infektion in den ersten fünf postoperativen Tagen zu durchschnittlichen Leukozyten-Werten über 9000/µl. Der Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Infektion war eher marginal. Aus der Literatur ist bekannt, daß sich während des kardiopulmonalen Bypasses initial eine leichte Leukozytopenie entwickelt, um bald darauf wieder die Ausgangswerte zu erreichen [101]. Am Ende der Bypasszeit kommt es dann bis ca. 24 Stunden postoperativ zu einer Leukozytose mit Maximalwerten von 12000 bis 24000/µl [138, 142]. Die Mehrzahl der operierten Patienten wies ebenfalls einen Tag nach dem Eingriff ihr Leukozytenmaximum auf.

Ebenso lagen alle durchschnittlichen CRP-Werte in den postoperativen Tagen über dem Normwert. Die Tagesdurchschnittswerte unterschieden sich ab dem 1. postoperativen Tag


70

bei Patienten mit und ohne Infektion um ca. 4 bis 5 mg/dl.

Auf der Basis dieser Erkenntnisse müssen diese Parameter kritisch im klinischen Zusammenhang bei Verdacht auf Infektion bewertet werden.

Aus den Ergebnissen läßt sich schlußfolgern, daß die Leukozyten, das C-reaktive Protein und Temperaturerhöhungen in den ersten postoperativen Tagen insensitive und nicht spezifische Infektionszeichen nach Herzoperationen sind.

Differentialdiagnostisch kommen für Fieber und Leukozyten-Erhöhungen neben einer Infektion auch andere oben genannte Ursachen in Betracht. Die Normalisierung des CRP-Wertes nach einer Herzoperation sollte kein Entscheidungskriterium für die Dauer einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe sein. Nur der tendenzielle Verlauf des C-reaktiven Proteins kann eine eingeschränkte Auskunft über die Entwicklung der Infektionssituation geben [87, 157].

Die Bestimmung von Entzündungsmediatoren, wie Komplementfaktor C3a oder Elastase, stellen neue und interessante Aspekte für die Diagnose von Infektionen insbesondere der Sepsis dar. Es konnte gezeigt werden, daß höhere Konzentrationen von Elastase und Komplementfaktor C3a mit dem Auftreten einer Infektion korrelieren. Damit können der Verlauf und die Prognose besser abgeschätzt werden [6].

Um die Vergleichbarkeit von Infektion mit anderen Studien zu gewährleisten, ist es bei der Diagnosestellung notwendig, standardisierte Infektionskriterien zu nutzen.

4.11 Dauer der Prophylaxe

Bisher gibt es keine Einigung über die Dauer der Antibiotikaprophylaxe und bleibt somit weiterhin Diskussionsthema [41, 74, 80].

Während in der Koronarchirurgie eine kurze perioperative Prophylaxe mit 3 Einzeldosen ausreicht, ist bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern eine längere Infektionsprophylaxe sinnvoll, weil bei diesen Patienten ein erhöhtes Endokarditisrisiko besteht [80]. Durch den ungestörten Übertritt von Keimen aus dem venösen Blutkreislauf in den Systemkreislauf sind Patienten mit zyanotischen Herzfehlern und einem rechts-links-Shunt besonderes gefährdet, weil jede Bakteriämie einen Hirnabszeß oder disseminierte hämatogene Absiedlungen verursachen kann [80].

Nach dem Literaturvergleich wird in anderen Kliniken bei operierten Neugeborenen und Kindern sowohl auf eine generelle antibiotische Abschirmung wegen Trachealtuben, Pleuradrainagen oder Venen- und Arterienkatheter verzichtet [36], als auch eine verlängerte Antibiotikagabe bei intravenösen Kathetern oder Drainagen praktiziert [80, 106, 163].

Eine Befragung von 31 kinderherzchirurgischen Zentren in den 80er Jahren ergab, daß 33 % 12 bis 24 Stunden vor dem Eingriff mit der Prophylaxe begannen. Bei 43 % wurde die Prophylaxe 3 Tage und bei 52 % 5 Tage lang verabreicht [52].

Eine spätere Umfrage bei 43 kinderherzchirurgischen Kliniken im Jahre 1995 zeigte [106], daß bei 95 % (41 von 43) die Prophylaxe unmittelbar präoperativ begonnen wurde. Ca. 68 % der Zentren (25 von 37) beendeten die Prophylaxe innerhalb von 2 Tagen, was im Zusammenhang mit dem Ziehen von Drainagen und zentralvenösen Zugängen stand. Eine längere Prophylaxedauer wurde mit dem längeren Einsatz von Thorakotomiedrainagen (29 von 43), Mediastinaldrainagen (31 von 43), arteriellen (9 von 43) oder zentralvenösen Kathetern (13 von 43), temporären Herzschrittmacherdrähten (6 von 43) sowie Intubationstuben (6 von 43) begründet.

Hausdorf [80], welcher in dem aktuellen Buch „Intensivtherapie angeborener Herzfehler“ zum Thema perioperative Infektionsprophylaxe Stellung nimmt, empfiehlt eine Prophylaxe


71

für mindestens zwei Tage bzw. bis zum Entfernen der zentralen Katheter. Nur bei operativen Korrekturen von Vorhof- und Ventikelseptumdefekten oder der Ligatur eines persistierenden Ductus arteriosus Botalli ist eine kürzere Prophylaxe nötig , da die Patienten in der Regel nach 12 Stunden extubiert und die zentralen Katheter nach 24 Stunden entfernt werden.

Im DHZB wurde die perioperative Prophylaxe mit Cefotiam im Durchschnitt 103 Stunden (4,3 Tage) durchgeführt. Die Kombinationsprophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin wurde im Durchschnitt 110 Stunden (4,6 Tage) verabreicht. Im Vergleich mit anderen kinderherzchirurgischen Zentren wurde die Prophylaxe in dieser Studie und auch in den Jahren davor im DHZB länger verabreicht. Das stand im Zusammenhang mit der Liegedauer der zentralen Zugänge und Drainagen.

Die aktuelle Empfehlung von Hausdorf [80] und die oben zusammengefaßte übliche Vorgehensweise in der Kinderherzchirurgie [106] stehen im Widerspruch zu der allgemeinen Auffassung, daß eine antibiotische Prophylaxe keineswegs bis zum endgültigen Entfernen aller Katheter und Drainagen fortgesetzt werden soll [37, 41].

Durch die postoperative Antibiotikasubstitution handelt es sich nicht mehr um eine perioperative Prophylaxe, sondern vielmehr um eine antibiotische Weiterbehandlung im Rahmen einer postoperativen Risikoprävention [132]. Eine postoperative Risikoprävention ohne manifeste Infektion ist nur bei besonders gefährdeten Patienten indiziert [132] und rechtfertigt deshalb das Vorgehen in der Kinderherzchirurgie.

Es gibt mehrere Gründe, die für eine zukünftige kürzere perioperative Prophylaxe bei Operationen von angeborenen Herzfehlern im Deutschen Herzzentrum Berlin sprechen.

Zum einen ist seit vielen Jahren bekannt, daß die routinemäßige Anwendung einer Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie von einer steigenden Infektionsinzidenz begleitet ist [28, 68, 70, 79]. Sicher ist auch, daß bei zu langer Antibiotikagabe immer die Gefahr der Selektierung resistenter Stämme besteht [48, 127, 161]. Zum anderen belegen Ergebnisse von 1991 in der Erwachsenenherzchirurgie am Deutschen Herzzentrum Berlin [58], daß eine 24stündige Antibiotikaprophylaxe mit Cefotiam als genauso sicher einzuschätzen ist, wie die doppelte Applikationsdauer von 48 Stunden. Bezüglich der Infektionsinzidenz von 3,6 % und 9,5 % zeigte sich kein signifikanter Unterschied.

In der Erwachsenenherzchirurgie gibt es im Gegensatz zur Kinderherzchirurgie viele Studien über die Länge einer Infektionsprophylaxe, welche insgesamt keinen signifikanten Unterschied zwischen einer kurzzeitigen und einer längerdauernden Prophylaxe festgestellt haben [74, 130].

Die Tendenz zur Kurzzeitprophylaxe ist erkennbar [173]. Studienergebnisse zeigten, daß sowohl eine 4tägige Cefazolin-Prophylaxe einer 2tägigen Cefuroxim-Prophylaxe als auch eine 2tägige Cefuroxim-Prophylaxe wiederum einer 2maligen Applikation von Ceftriaxon ebenbürtig war [61, 62, 64, 65]. Mit der Frage einer Single-Shot-Prophylaxe beschäftigte sich eine weitere Züricher Studie. Der Vergleich einer einmaligen Gabe von Ceftriaxon mit einer eintägigen Applikation von Cefazolin ergab zwischen dem Cephalosporin der III. und I. Generation keinen signifikanten Infektionsunterschied [140].

Niederhauser et al. [128], welche die Effektivität einer verlängerten Prophylaxe und einer zusätzlichen Antibiotikakombination mit Vancomycin bei einer Risikogruppe kardiochirurgischer Patienten untersuchten, konnten keine Verminderung von Infektionen oder von Besiedlungen intravaskulärer Katheter feststellen.

In Tabelle 24 sind die Ergebnisse einiger Studien bezüglich einer Single-Shot-Prophylaxe zusammengefaßt.


72

Tabelle 24: Vergleichsstudien zur Single-Shot-Prophylaxe in der Erwachsenenherzchirurgie

Autor

Dosis

Antibiotikum

Signifi-kanz

Conte 1972

[30]

Einzeldosis

Multidosis - 4 Tage

Cefalothin

n.s.

Recker 1987

[140]

Einzeldosis

Multidosis - 1 Tag

Ceftriaxon

Cefazolin

n.s.

Hall 1993

[74]

Einzeldosis

Multidosis - 2 Tage

Ceftriaxon

Flucloxacillin + Gentamycin

n.s.

Nooyen 1994

[130]

Einzeldosis

Multidosis - 3 Tage

Cefuroxim

n.s.

n.s.: nicht signifikant

Wie die oben angesprochenen Studien in der Erwachsenenherzchirurgie zeigen, ist es möglich, die Prophylaxedauer ohne Risiko für Patienten zu reduzieren. Die Prophylaxedauer sollte bei Operationen am offenem Herzen 48 Stunden nicht überschreiten [11, 86, 113]. Andere Autoren befürworten sogar eine 24 Stunden-Prophylaxe, welche den gleichen Prophylaxeeffekt gewährleisten soll [37]. Auch die jüngsten Richtlinien der American Heart Association sprechen sich gegen eine Prophylaxe länger als 24 Stunden aus [35]. Eine Single-Shot-Prophylaxe erscheint bei ausreichend hohen Serum- und Gewebespiegeln genauso effektiv wie die Gabe von mehreren Dosen [37, 74, 130, 169].

Wie erwähnt, beziehen sich diese Empfehlungen alle auf die Erwachsenenherzchirurgie und entsprechen nicht dem derzeitigen praktischen Vorgehen in der Kinderherzchirurgie.

4.12 Konsequenzen

In diesem Kapitel soll der Frage 5 aus der Zielstellung (siehe Kap. 1.3 .) nachgegangen werden.

Nur durch Einhaltung und Beachtung der vorangehend diskutierten Prinzipien, wie Antibiotikawahl und Prophylaxedauer, kann die Selektion resistenter Bakterien durch die perioperative Antibiotikaprophylaxe verringert werden.

In Tabelle 25 sind die Mängel der bisherigen perioperativen Antibiotikaprophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin im DHZB sowie die sich daraus ergebenden Konsequenzen für eine Optimierung zusammengestellt.

Tabelle 25: Mängel der perioperativen Antibiotikaprophylaxe

Mängel

Kommentar

Konsequenzen


73

zu breit

Wahl richtet sich nach dem erwarteten Erregerspektrum (Staphylokokken);

nicht alle in Frage kommenden pathogenen Erreger müssen erfaßt werden

kein Einsatz von Breit-spektrumprophylaxen;

Einsatz von Schmalspektrum-

prophylaxen

zu lang

in der Kinderherzchirurgie ist eine Dauer von mindestens zwei postoperativen Tagen bzw. bis zum Entfernen von zentralen Kathetern üblich

Prophylaxedauer verkürzen

falsche

Auswahl

Mittel der I. Wahl sind Cephalosporine der I. und II. Generation;

kein Einsatz von Cephalosporinen der III. Generation oder Breitspektrum-penicillinen

Absetzen der Prophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin;

Umstellung auf Cefotiam möglich

4.13 Kritische Bewertung und Schlußfolgerungen

Das Besondere dieser Arbeit besteht darin, daß erstmalig im Rahmen einer Studie zum Thema perioperative Antibiotikaprophylaxe in der Kinderherzchirurgie Stellung genommen wurde.

Die Schwäche der Studie liegt in der zu geringen Patientenanzahl. Daraus resultiert eine niedrige statistische Schärfe. Somit muß die im Ergebnisteil getroffene Aussage, daß zwischen beiden Gruppen bezüglich der postoperativen Infektionsraten kein statistisch signifikanter Unterschied besteht, kritisch bewertet werden. Zum einen können Untersuchungen, die keinen signifikanten Unterschied nachweisen, fälschlich zur Annahme führen, daß kein Unterschied existiert. Richtig interpretiert bedeutet dies jedoch, daß kein Beweis für einen Unterschied zwischen zwei Prophylaxen erbracht werden konnte. Deshalb ist es wichtig, auch nicht signifikante Ergebnisse zu veröffentlichen. Zum anderen ist nicht jede statistische Aussage mit der klinischen Bedeutung gleichzusetzen, und das Fehlen eines statistischen Beweises rechtfertigt nicht immer die Annahme der Ineffektivität.

Um die statistische Schärfe anzuheben und bestehende Unterschiede mit einer größeren Wahrscheinlichkeit aufzudecken, wurden im Rahmen einer Metaanalyse die postoperativen Infektionsraten von 11 verschiedenen Studien, die klar definierten Einschlußkriterien entsprachen, ausgewertet. Bei insgesamt 4177 Patienten zeigte sich bezüglich der Effektivität zwischen einer Schmalspektrumprophylaxe und einer Kombinations- bzw. Breitspektrum-prophylaxe kein statistisch signifikanter Unterschied.

Es ist gelungen, die klinische Bedeutung von Cefotiam in der Herzchirurgie zu zeigen. Aus den theoretischen Überlegungen leitet sich ab, daß Cefotiam den Anforderungen einer effektiven Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie gerecht wird. Neben Patientenkomfort und ökonomischen Vorteilen, welche keineswegs zu Lasten der therapeutischen Wirksamkeit gehen, rechnen auch weitere epidemiologische Gesichtspunkte, wie Einschränkung der Keimselektion und Resistenzinduktion, zu den Argumenten für den Einsatz von Cefotiam.

Zur Antibiotikaprophylaxe sollten grundsätzlich keine Breitspektrumpenicilline - wie Piperacillin - oder Cephalosporine der III. Generation - wie Cefotaxim - eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind Cephalosporine der I. und II. Generation.

Damit ist abschließend die letzte Frage aus Kapitel 1.3., ob eine Umstellung zu befürworten ist, beantwortet. Diese Punkte sprechen für eine perioperative Prophylaxe mit Cefotiam und geben Anlaß, das bisher im DHZB praktizierte Kombinationsregime zu verlassen. Der Austausch der unvorteilhaften Prophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin durch die vorteilhafte Prophylaxe mit Cefotiam ist gerechtfertigt.


74

Diese Studie hat eine Umstellung und eine Verkürzung der perioperativen Prophylaxe im DHZB bei Operationen aufgrund von angeborenen Herzfehler bewirkt. Es erfolgte ein Wechsel von Cefotaxim und Pipril auf Cefazolin, welches zu den Cephalosporinen der I. Generation gehört [84]. Die Monoprophylaxe wird jetzt bis zum 3. postoperativen Tag durchgeführt [84].

4.14 Ausblick

Überlegungen hinsichtlich einer weiteren Verkürzung der Prophylaxe sind in der Kinderherzchirurgie durchaus angebracht und bedürfen einer weiteren Prüfung im DHZB.

Um aus den Ergebnissen dieser Studie die richtigen Schlußfolgerungen zu ziehen, sollte bei weiteren Studien auf diesem Gebiet für eine Randomisierung und deren Durchführbarkeit, für eine Altersbegrenzung nach oben sowie für ausreichende Patientenanzahlen gesorgt werden.


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Thu Sep 19 11:28:23 2002