Braumann, Chris : Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.

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Kapitel 1. Einleitung

Die Pathogenese lokoregionärer Rezidive und Bauchwandmetastasen nach Resektionen maligner, abdominaler Tumoren ist bis heute noch nicht eindeutig geklärt. Unabhängig von den unterschiedlichen chirurgischen Fachdisziplinen wurden Rezidive oder Fernmetastasen nach Resektionen von malignen abdominellen Tumoren beschrieben. Neben den lokoregionären Rezidiven, scheint die Tumorzelldissimination mit anschließender Implantation von Tumorzellen in ehemaligen Wundbereichen für das Auftreten von Fernmetastasen eine wesentliche Rolle zu spielen.

Besonders nach der Einführung der Laparoskopie wurden vermehrt sogenannte Trokarmetastasen, Tumorabsiedlungen in den Inzisionsstellen der eingebrachten Trokare beschrieben. Obwohl zunächst angenommen wurde, dass hierfür hauptsächlich die Laparoskopie, die Verwendung von Kohlendioxid und ein erhöhter intraabdomineller Druck verantwortlich gemacht werden können, ist in der klinischen Situation hauptsächlich die chirurgische Manipulation und eine hierdurch bedingte Tumorzellverschleppung auslösender Faktor [16-18,22,42,95]. Somit ist der Chirurg sowohl in der laparoskopischen als auch konventionellen Resektion maligner Tumoren der Haupteinflussfaktor für die Entstehung von Metastasen und bestimmt damit auch maßgeblich die Prognose des Patienten. Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass die alleinige Anwesenheit von malignen Zellen in der Abdominalhöhle noch nicht zu einer unumgänglichen Metastasierung oder gar einer Peritonealkarzinose führt. Vielmehr haben freie, vitale Tumorzellen die Potenz zu adhärieren, zu wachsen, zu emigrieren und wiederum Metastasen zu bilden [30]. Überschreitet hierbei das Wachstum eine Tumorknotengröße von 2-3 mm3 so spielt zusätzlich die Neovaskularisation eine wesentliche Rolle in der Versorgung und Ernährung der gebildeten Metastase [77]. Diese Prozesse können bei chirurgischen Interventionen von unterschiedlichsten Faktoren, wie der vermehrten Ausschüttung und Bildung von Interleukinen und Wachstumsfaktoren nach Gewebetraumata, erhöhte Stressreaktion während und nach Operationen, einer Adzidose durch Kohlendioxidinsufflation, einem erhöhten intraabdominellen Druck und anderen Faktoren beeinflusst werden [14,29]. Im Abdomen führt besonders die Verletzung der Peritonealoberfläche zu einer vermehrten Adhärenz von Tumorzellen und konsekutiv zu einer erhöhten Metastasierung [25,26,77]. Die erhöhte Adhäsionsbereitschaft von Tumorzellen auf verletztem Peritoneum wird im Vergleich zu unverletztem Peritoneum


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durch eine vermehrte Expression extrazellulärer Proteine, wie Laminin, Fibronectin und Vitronectin, auf der Zellmembran erklärt [15,31,77]. In verschiedenen Tierexperimenten wurde deshalb Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen eingesetzt. Die antiadhärente Wirkung wurde durch die unspezifische Bindung von Heparin, einem sulfatierten Glukosaminoglykan, an Rezeptoren erklärt [26,44]. Hierbei führte die alleinige intraperitoneale Applikation von Heparin zu einer signifikanten Reduktion des Tumorgewichtes unterschiedlicher Tumorzellen [65]. Die antitumoröse Wirkung wurde in beiden Studien durch eine Verminderung der Adhäsion und der Implantation freier Tumorzellen erklärt, ein wachstumssupprimierender Einfluss von Heparin wurde in vitro nicht gefunden und scheint auch eher unwahrscheinlich [46]. Durch die Kombination von Heparin mit anderen zytotoxischen Substanzen konnte zudem bei lokaler Anwendung in Zellexperimenten und in unterschiedlichen Tierversuchen eine Wirkungsverstärkung beobachtet werden [44].

Wie bereits erwähnt, stellt die Entstehung von Metastasen ein multifaktorielles Geschehen dar und wird durch eine Vielzahl von Faktoren, wie beispielweise der Expression von Zytokinen, beeinflusst. Ein potenter, physiologischer Wachstumsfaktor ist Interleukin 1beta (IL-1beta), welches sowohl in Monozyten als auch in Peritonealmakrophagen synthetisiert wird [4,55,102]. Bei der Entstehung von Metastasen könnte IL-1beta einen direkten Einfluss auf die freien Tumorzellen haben und das Wachstum stimulieren. Therapeutisch wäre bei diesem Pathomechanismus die Supprimierung der Zytokinproduktion oder eine direkte Blockung der bereits exprimierten Zytokine denkbar. Eine Substanz, welche sowohl antiadhärent und zytotoxisch wirkt sowie die Produktion von IL-1beta signifikant vermindert, ist Taurolidin, ein Derivat der Aminosäure Taurin. In mehrere tierexperimentellen Studien konnte bereits der tumorsupprimierende Effekt dieser Substanz nachgewiesen werden [4,46,67]. Taurolidin wird bereits seit 1975 in der septischen Abdominalchirurgie und seit 1980 in der Traumatologie erfolgreich als chirurgische Spüllösung zur Behandlung von Infektionen angewandt. Es wird aufgrund der in-vitro bestimmten Abtötungszeit für Bakterien nicht zu den Antiseptika, sondern zu den lokal und systemisch wirksamen Chemotherapeutika gezählt [6,87]. Die Bildung von Taurolidin erfolgt durch Kondensation zweier Moleküle Taurin mit drei Molekülen Formaldehyd. Es unterliegt in Lösung der Hydrolyse und befindet sich im Gleichgewicht mit Taurultam und Methylol-Taurultam. In-vivo führten proteinhaltige, biologische Flüssigkeiten (Peritonealflüssigkeit, Wundsekret oder Pus) aufgrund vorhandener Enzyme nach dem Kontakt mit Taurolidin sogar zu einer Verstärkung seiner antibakteriellen Wirkung um den Faktor vier bis acht [4]. Bei Bakterien


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wurde nachgewiesen, dass Taurolidin durch eine Übertragung von Hydroxymethyl-Gruppen an der Zellwand zu einer Hemmung der Teilung des Bakteriums führt [4,87]. Der Pathomechanismus, der bei Taurolidin, beziehungsweise seinen Mediatoren, zu einer Suppression des Tumorwachstums führt, ist bisher noch nicht vollständig geklärt. Denkbar ist jedoch ein ähnlicher Wirkmechanismus, wie er an Bakterien nachgewiesen wurde. Möglich ist weiterhin, dass eine intraperitoneale Wachstumshemmung der Tumorzellen direkt an den Zellen selbst, oder durch eine verminderte, lokale Synthese von Interleukinen erzielt wird. Die Besonderheit dieser neuartigen Therapie scheint gerade in den unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu liegen, welche scheinbar unabhängig von der zugrundeliegenden Tumorart zu einer Wachstumssuppression der Tumorzellen beziehungsweise der Tumormetastasen führen [44,46]. Hierbei wurde Taurolidin zunächst lokal im Abdomen therapeutisch eingesetzt. Intraperitoneal instillierte, lösliche Substanzen können allerdings auch resorbiert werden und hierdurch systemisch wirksam werden. Es ist durchaus denkbar, dass Taurolidin und Heparin selbst bei lokaler Applikation hauptsächlich systemisch wirken und hierdurch das Tumorwachstum hemmen. Die Pharmakokinetik ist allerdings noch nicht bekannt und wurde im Tierversuch noch nicht auf ihre Wirksamkeit überprüft. Beim Menschen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass intraperitoneale Instillationen von Taurolidin und seinen Metaboliten bis zu 20 Stunden im Kreislauf messbar waren.

Zusätzlich wurden die Medikamente durch eine direkte intravenöse Injektion auf ihre systemischen Nebenwirkungen untersucht. Hierbei sind selbst bei hohen Dosierungen außerordentlich geringe unerwünschte Wirkungen beschrieben worden [52]. Bisher ist jedoch nicht geklärt, ob die Plasmakonzentrationen zytotoxisch wirksam sind und unerwünschte Wirkungen nach längerer Therapie zunehmen können [4]. Es ist demzufolge unklar, ob metastatische Tumorprogressionen sowohl durch lokale, intraperitoneale oder intravenöse Applikationen von Taurolidin, Heparin oder der Kombination aus Taurolidin und Heparin vermindert werden können.

Ebenfalls ungeklärt ist der Einfluss des intraabdominellen Milieus bei verschiedenen Operationstechniken auf die Wirksamkeit der Substanzen. So ist es durchaus denkbar, dass die Insufflation von Kohlendioxid bei der Laparoskopie im Vergleich zur konventionellen Laparotomie zu unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich der Tumorsupprimierung führt. Experimentelle Daten oder gar klinische Ergebnisse, die den Effekt der antiadhärenten und zytotoxischen Substanzen Taurolidin und Heparin bei unterschiedlichen Operationsbedingungen untersuchen, liegen zur Zeit nicht vor. Allerdings ist aus


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Zellexperimenten bekannt, dass die Inkubation von Tumorzellen mit Kohlendioxid eine Zunahme des Zellwachstums zur Folge hat [45]. Maligne Zellen wachsen optimal in Zellzuchtinkubatoren. Hier liegt die Temperatur bei 37°C und der Kohlendioxidanteil beträgt im Gegensatz zur Umgebungsluft 5%. Das ist gegenüber der Atmosphäre 125fach erhöht. Das Kohlendioxid wird über die Zellen, beziehungsweise Nährmedien, aufgenommen und führt zu einer milden Azidose. Unter diesen Bedingungen kommt es zu kürzeren Proliferationszeiten, was aufgrund der höheren Zellteilungsraten ein vermehrtes Tumorwachstum bedeutet. In der Klinik hat sich jedoch Kohlendioxid als Insufflationsgas für laparoskopische Operationen durchgesetzt und wird am häufigsten verwandt. Da die Körpertemperatur ebenfalls bei 37°C liegt, scheint es denkbar, dass eine temporäre Stimulation vitaler, durch die Operation mobilisierter Tumorzellen durch das Insufflationsgas des angelegten Pneumoperitoneums möglich ist. Bisher konnten die experimentellen Ergebnisse jedoch nicht in klinischen Studien bestätigt werden. Trotzdem ist bei intraoperativen intraperitonealen Applikationen von Taurolidin oder Heparin eine Beinflussung des antitumorösen Effektes möglich. Gleichzeitig könnte eine solche Beeinflussung durch die systemische Gabe der Substanzen verhindert werden.


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Wed Oct 16 17:04:23 2002