Braumann, Chris : Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1 Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der Laparoskopie mit Kohlendioxid

Das Körpergewicht der laparoskopisch operierten Gruppen (Gruppen 1-7) unterschied sich im perioperativen Beobachtungszeitraum nicht [p=0.28].


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4.1.1 intraperitoneale Tumorwachstum

Das intraperitoneale Tumorwachstum unterschied sich zwischen den Gruppen, in denen ein Pneumoperitoneum mit Kohlendioxid aufgebaut wurde, signifikant [p=0.001] (Abb. 1).

Abbildung 1: Intraperitoneales Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit Taurolidin, *p<0,05 ip, simultan ipiv versus laparoskopischer Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin:

Die alleinige intraperitoneale Applikation von Taurolidin (Median 7 mg, 95% Konfidenzintervall: 7-46 mg) sowie die simultane intraperitoneale (ip) und intravenöse Instillation (Median 17 mg, 95% Konfidenzintervall: 8-55 mg) führten im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Reduktion des intraperitonealen Tumorwachstums (Median 52.0 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-965 mg) [p<0.01]. Die alleinige intravenöse Therapie mit Taurolidin führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu keiner Änderung des intraperitonealen Tumorgewichts (Median 89.0 mg, 95% Konfidenzintervall 71-767 mg) [p=0.69]. Der Median der intravenös therapierten Gruppe (Gruppe 3) war gegenüber den intraperitoneal behandelten Tieren gering erhöht.

Taurolidin und Heparin:

Bei der intraperitonealen, kombinierten Therapie mit Taurolidin und Heparin (Median 0 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-104 mg) sowie bei der simultanen intraperitonealen und intravenösen Therapie beider Substanzen (Median 6 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-116 mg) wurde ebenfalls eine Reduktion des intraperitonealen Tumorwachstums erreicht


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[p=0.003] (Abb. 2). Die alleinige intravenöse Applikation zeigte keinen Therapieerfolg (Median 88 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-567 mg) [p=0.66]. Ein synergistischer Effekt durch eine zusätzliche Behandlung mit Heparin konnte bei gleichen Applikationsformen nicht beobachtet werden. Obwohl das intraperitoneale Tumorgewicht der lokal mit Taurolidin und Heparin behandelten Tiere (Median 0 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-104 mg) etwas niedriger und die Streubreite etwas geringer waren als bei der alleinigen Taurolidinbehandlung (Median 7.0 mg, 95% Konfidenzintervall: 7-46 mg), war der Unterschied nicht signifikant [p=ns]. Bei simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie mit Taurolidin (Median 17.0 mg, 95% Konfidenzintervall: 8-55 mg) war das intraperitoneale Tumorgewicht ebenfalls minimal größer als bei den mit Taurolidin und Heparin behandelten Tieren (Median 6 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-116 mg) [p=ns]. Wurden die Tiere intravenös mit Taurolidin behandelt (Median 89.0 mg, 95% Konfidenzintervall 71-767 mg), fand sich wie bei einer kombinierten Therapie mit beiden Substanzen (Median 88 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-567 mg) ein unverändertes intraperitoneales Tumorwachstum [p=ns].

Abbildung 2: Intraperitoneales Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit der Kombination aus Taurolidin/Heparin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, *p<0,05 ip, ipiv versus laparoskopischer Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)


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4.1.2 Das subkutane Tumorwachstum

Die Therapie mit Taurolidin oder die Kombination mit Heparin beeinflussten das subkutane Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht [p=ns].

Taurolidin:

Abbildung 3: Subkutanes Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit Taurolidin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, p= ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)


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Die alleinige intraperitoneale Applikation von Taurolidin (Median 8 mg, 95% Konfidenzintervall: 3-26 mg) [p=0.2] sowie die simultane intraperitoneale und intravenöse Behandlung (Median 17 mg, 95% Konfidenzintervall: 9-29 mg) [p=0.8] konnten das subkutane Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht reduzieren (Median 17 mg, 95% Konfidenzintervall: 5-56 mg) (Abb. 3). Eine intravenöse Injektion von Taurolidin hatte ebenfalls keinen Einfluß auf den Wachstumsprozeß subkutaner Tumoren (Median 38 mg, 95% Konfidenzintervall: 11-170 mg) [p=0.3].

Taurolidin und Heparin:

Die Kombinationstherapie mit Taurolidin und Heparin hatte nach intraperitonealer Applikation und Resorption keinen Effekt auf das subkutane Tumorwachstum (Median 23 mg, 95% Konfidenzintervall: 11-36 mg) [p=0.9] (Abb. 4). Durch Kombination der intraperitonealen und intravenösen Therapie kam es ebenfalls zu keiner Inhibtion des Wachstums (Median 25 mg, 95% Konfidenzintervall: 32-176 mg) [p=0.9].

Abbildung 4: Subkutanes Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, p=ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Auch die alleinige intravenöse Injektion von Taurolidin und Heparin (Median 12 mg, 95% Konfidenzintervall: 19-185 mg) hatte keinen Einfluß [p=0.9].


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4.1.3 Die Inzidenz von Trokarmetastasen

Im Vergleich zu der mit Ringerlösung behandelten Kontrollgruppe (Inzidenz: 10\15) wurde das Auftreten von Trokarmetastasen nach intraperitonealer Behandlung mit den therapeutischen Substanzen reduziert (Tab. 1).

Taurolidin:

Die simultane intraperitoneale und intravenöse Applikation von Taurolidin führte ebenfalls zu einer Reduktion des Tumorwachstums (4\15) [p<0.05]. Im Gegensatz dazu hatte die alleinige intravenöse Injektion keinen Einfluß (9\15) [p=0.7].

Taurolidin und Heparin:

Die intraperitoneale Therapie mit der Kombination aus Taurolidin und Heparin reduzierte ebenfalls das Wachstum von Trokarmetastasen (4\15) [p=0.02] (Tab. 1). Obwohl die Kombination beider Substanzen nach simultaner intraperitonealer und intravenöser Instillation weniger Trokarmetastasen als die Kontrollgruppe aufwies, war diese nicht signifikant (5\10) [p=0.07]. Die alleinige intravenöse Therapie von Taurolidin und Heparin führte zu einer minimalen Erhöhung der Inzidenz der Metastasen an den ehemaligen Inzisionen (13\15) [p=0.6].

Tabelle 1: Inzidenz von Trokarmetastasen nach intraperitonealer und subkutaner Tumorzellapplikation und Pneumoperitoneum mit CO2 (30 Minuten, 8 mmHg) 28 Tage nach dem Eingriff (n = 15)

 

Kontrolle

Taurolidin

Taurolidin/Heparin

Signifikanz [p]

ip

10/15

3/15

4/15

0.02

iv

 

9/15

13/15

0.7

ipiv

 

4/15

5/15

<0.05

Signifikanz [p]

 

<0.05

0.002

 

4.1.4 Die perioperativen Leukozyten

Im perioperativen Beobachtungszeitraum waren bei den laparoskopisch operierten Tieren die Leukozytenpopulationen der Kontrollgruppe unverändert [p=ns].


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Taurolidin:

Eine intraperitoneale oder intravenöse Taurolidintherapie hatte ebenfalls keine Verschiebungen der Leukozytenzahlen zur Folge [p=ns] (Abb. 5). Unmittelbar nach dem Eingriff zeigten die Tiere der Kontrollgruppe eine minimale Leukozytose, wohingegen die mit Taurolidin behandelten Tiere eine Leukopenie aufwiesen. Die späteren Leukozytenwerte zeigten eine größere Streubreite. Es kam jedoch zu keiner signifikanten Verschiebung der Leukozytenpopulationen durch die unterschiedlichen Applikationsformen [p=ns].

Abbildung 5: Perioperative Leukozyten nach Kohlendioxidinsufflation und alleiniger Therapie mit Taurolidin, p = ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Bei der kombinierten Behandlung mit Taurolidin und Heparin kam es unmittelbar nach der Intervention im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Leukopenie, die bei alleiniger intraperitonealer Applikation am ausgeprägtesten war [p=0.01] (Abb. 6). Am 2. postoperativen Tag kam es in dieser Gruppe zu einer reaktiven Leukozytose.

Im Gegensatz dazu verringern sich die Leukozyten nach alleiniger intravenöser Therapie mit Taurolidin und Heparin. Der Unterschied zwischen der intraperitonealen und intravenösen Therapie wurde am 2. postoperativen Tag statistisch signifikant [p<0.01]. Eine simultane intraperitoneale und intravenöse Applikation führte, ähnlich wie die Kontrollgruppe, nur zu geringen Veränderungen der Leukozyten. Hierbei wurde eine milde postoperative Leukopenie durch eine geringe Leukozytose kompensiert.


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Abbildung 6: Perioperative Leukozyten nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p=0.01 ip versus Kontrolle, ** p<0.01 ip versus iv, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Beim direkten Vergleich der Leukozytenwerte zwischen der alleinigen Therapie mit Taurolidin und der kombinierten Therapie mit Taurolidin und Heparin wurden bis zum 2. postoperativen Tag nur geringe Unterschiede festgestellt. Unmittelbar postoperativ kam es im Gegensatz zu der Kontrollgruppe zu einer milden Leukopenie, die nach der intraperitonealen Applikation von Taurolidin und Heparin am ausgeprägtesten war. Obwohl es am 2. postoperativer Tag zu einer Erholung der peripheren Leukozyten kam, waren die Schwankungen innerhalb der durch Taurolidin und Heparin therapierten Gruppen am ausgeprägtesten. Dabei erholten sich die Leukozytenzahlen nach intravenöser Therapie mit Taurolidin und Heparin zögerlicher, als nach alleiniger Taurolidinapplikation [p=ns].

4.1.5 Die perioperativen Lymphozyten

Die präoperativen Lymphozytenwerte unterschieden sich in den Gruppen nicht [p=ns].

Taurolidin:

Unmittelbar nach dem Eingriff (2 Stunden postoperativ) kam es in der Kontrollgruppe sowie in den mit Taurolidin behandelten Tieren zu einer Lymphopenie [p<0.05], wobei die die Lymphozytenwerte der Kontrollgruppe eine große Streubreite aufwiesen (Abb. 7).


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Bereits 2 Tage nach der Intervention kam es in allen Gruppen zu einer Erholung der peripheren Lymphozyten, wobei die präoperativen Werte nahezu wieder erreicht wurden. In den späteren Meßzeitpunkten waren keine Unterschiede zwischen den Gruppen und zu den Ausgangswerten festzustellen.

Abbildung 7: Perioperative Lymphozytenverläufe nach Insufflation mit Kohlendioxid und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 alle Gruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Der Vergleich der alleinigen Taurolidintherapie und der kombinierten Behandlung mit Taurolidin und Heparin zeigte ein unterschiedliches Differentialblutbild der Tiere (Abb. 8). Obwohl alle Gruppen unmittelbar postoperativ eine Lymphopenie aufwiesen, (2 Stunden postoperativ), war sie bei der kombinierten Therapie beider Substanzen milder ausgeprägt, als bei alleiniger Applikation von Taurolidin. Am deutlichsten wurde der Unterschied nach intravenöser Injektion. Die kombinierte Therapie von Taurolidin und Heparin führte im Gegensatz zur alleinigen Taurolidininjektion nicht zu einer Lymphopenie [p<0.05]. Diese war jedoch am 2. postoperativen Tag kompensiert. Der weitere Verlauf zeigte keine Unterschiede.


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Abbildung 8: Perioperative Lymphozytenverläufe nach Insufflation mit Kohlendioxid und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 alle Gruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

4.1.6 Die perioperativen Granulozyten

Die präoperativen Granulozytenwerte waren zwischen den Gruppen nicht verschieden

[p=ns].

Taurolidin:

Bei den Kontrolltieren und den mit Taurolidin behandelten Gruppen kam es nach dem Eingriff zu einer Granulozytose [p<0.01] (Abb. 9). Da alle Tiergruppen diesen Verlauf zeigten, scheint in erster Linie das Operationstrauma dafür verantwortlich zu sein. Hierbei wiesen die Granulozytenwerte der Kontrollgruppe die größte Streubreite auf. Die intraperitoneale Applikation von Taurolidin zeigte jedoch den geringsten peripheren Granulozytenschub [p=0.02].


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Abbildung 9: Perioperative Granulozyten nach Kohlendioxidinsufflation und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p=0.02 ip versus Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Im Gegensatz dazu waren die Granulozytenwerte bei einer kombinierten Behandlung von Taurolidin und Heparin erniedrigt und homogener (Abb. 10). Die postoperative Granulozytose in der Kontrollgruppe (2 Stunden postoperativ) war bereits am 2. postoperativen Tag regredient. Zu den späteren Meßzeitpunkten waren die Granulozytenzahlen nicht verschieden.

Unterschiedliche Granulozytenwerte beim Vergleich der alleinigen Taurolidinapplikationen und der kombinierten Therapie mit Taurolidin und Heparin wurden nur unmittelbar postoperativ gefunden. Hierbei führten die intravenösen Applikationen von Taurolidin zu einem vermehrten Granulozytenschub. Die Kombination mit Heparin schien diesen zu hemmen [p=0.007].


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Abbildung 10: Perioperative Granulozyten nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.01 Therapiegruppen versus Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

4.2 Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der offenen Chirurgie

Das Körpergewicht der konventionell operierten Tiere unterschied sich während des Beobachtungszeitraumes nicht [p=0.36]. Die Daten werden nicht angeführt.

4.2.1 Das intraperitoneale Tumorwachstum

Das intraperitoneale Tumorwachstum unterschied sich zwischen den konventionell operierten Tiergruppen signifikant [p=0.01].

Taurolidin:

Die intraperitoneale Applikation von Taurolidin (Median 7.0 mg, 95% Konfidenzintervall: 14-92 mg) konnte das intraperitoneale Tumorwachstum im Vergleich zur Kontrollgruppe reduzieren (Median 185.0 mg, 95% Konfidenzintervall: 49-786 mg) [p=0.05] (Abb. 11). Durch die simultane intraperitoneale und intravenöse Therapie mit Taurolidin (Median 84.5 mg, 95% Konfidenzintervall: 10-300 mg) kam es ebenfalls zu einer Suppression des intraperitonealen Tumorwachstums [p=0.1]. Die alleinige intravenöse Injektion führte im


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Vergleich zur Kontrollgruppe jedoch zu keiner Änderung des intraperitonealen Tumorgewichts (Median 114.0 mg, 95% Konfidenzintervall 62-1020 mg) [p=0.8].

Abbildung 11: Intraperitoneales Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 ip, ipiv versus konventioneller Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Abbildung 12: Intraperitoneales Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 ip, ipiv versus konventioneller Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)


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Bei der intraperitonealen Therapie von Taurolidin/Heparin (0 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-34 mg) [p=0.02] sowie der simultanen intraperitonealen und intravenösen Applikation beider Substanzen (Median 4 mg, 95% Konfidenzintervall: 0-77 mg) [p=0.04] konnte ebenso das Tumorwachstums verringert werden (Abb. 12). Die alleinige intravenöse Injektion hatte hierbei keinen tumorsupprimierenden Effekt (Median 72 mg, 95% Konfidenzintervall: 18-310 mg) [p=0.6].

4.2.2 Das subkutane Tumorwachstum

Die Tiere der Kontrollgruppe zeigten ein geringes subkutanes Tumorwachstum (Median 0 mg, 95% Konfidenzintervall: 1-62 mg).

Taurolidin:

Sowohl die alleinige intraperitoneale Behandlung mit Taurolidin (Abb. 13) (Median 6 mg, 95% Konfidenzintervall: 4-27 mg) [p=0.9], die intravenöse Injektion (Median 15 mg, 95% Konfidenzintervall: 6-53 mg) [p=0.5], als auch die simultane intraperitoneale und intravenöse Applikation (Median 12.5 mg, 95% Konfidenzintervall: 6-59 mg) [p=0.5] hatten keinen Einfluß auf das Wachstum der subkutanen Tumoren.

Abbildung 13: Subkutanes Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin im Vergleich zur konventionellen Kontrollgruppe, p = ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)


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Taurolidin und Heparin:

Die kombinierte Therapie mit Taurolidin und Heparin führte nach alleiniger intraperitonealer Applikation und Resorption (Median 26 mg, 95% Konfidenzintervall: 14-29 mg) [p=0.3] sowie nach simultaner intraperitonealer und intravenöser Applikation (Median 26 mg, 95% Konfidenzintervall: 18-139 mg) [p=0.2] zu keiner Änderung des subkutanen Tumorgewichts (Abb. 14).

Abbildung 14: Subkutanes Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin im Vergleich zur konventionellen Kontrollgruppe, p= ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Eine intravenöse Therapie beider Substanzen hatte ebenfalls keinen Effekt (Median 3 mg, 95% Konfidenzintervall: 2-42 mg) [p=0.7].

4.2.3 Inzisionsmetastasen in der offenen Chirurgie

Bei den konventionell operierten Kontrolltieren fiel im Verhältnis zu den laparoskopischen Tieren eine geringere Inzidenz von Metastasen im Bereich der ehemaligen Inzision auf (Tab. 2). Die Suppression des Tumorwachstums durch die Behandlung mit Taurolidin und Heparin führte daher im Vergleich zur Kontrollgruppe zu keiner statistischen Signifikanz [p=ns]. Bei zwei Tieren der Kontrollgruppe wurden im Narbengebiet Tumorknoten gefunden, obwohl diese Tiere nur mit Ringerlösung behandelt wurden (Inzidenz: 2/15). Ebenfalls zeigten zwei Tiere nach einer intravenösen Therapie mit Taurolidin (2/15) Tumorknötchen an der Narbe [p=ns]. Erfolgte eine alleinige intraperitoneale Applikation


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mit Taurolidin (0/15) [p=0.5], oder eine simultane intraperitoneale und intravenöse Behandlung wurden keine Metastasen gefunden (0/15) [p=0.5].

Nach der alleinigen intraperitonealen Applikation von Taurolidin und Heparin (0/15) [p=0.5] sowie nach einer intraperitonealen Kombinationstherapie (0\15) [p=0.5] wies kein Tier ein Tumorwachstum im Bereich des Inzisionsgebietes auf. Nach einer intravenösen Therapie beider Substanzen wurde bei einem Tier eine Metastase an der Laparotomienarbe indentifiziert [p=0.9].

Tabelle 2: Inzidenz von Metastasen der ehemaligen Laparotomiewunde nach intraperitonealer und subkutaner Tumorzellapplikation 28 Tage nach dem Eingriff (n = 15)

 

Kontrolle

Taurolidin

Taurolidin/Heparin

Signifikanz [p]

ip

2/15

0/15

0/15

0.6

iv

 

2/15

1/15

0.73

ipiv

 

0/15

0/15

1.0

Signifikanz [p]

 

0.6

0.85

 

4.2.4 Die perioperativen Leukozyten

Die präoperativen Leukozytenwerte waren zwischen den Tieren, die entweder mit Ringerlösung (Kontrollgruppe) oder mit Taurolidin behandelt wurden, nicht verschieden [p=ns].

Taurolidin:

Unmittelbar nach der Laparotomie kam es in allen Gruppen zu einer milden Leukopenie [p=ns] (Abb. 15). Hierbei wiesen die Tiere, deren intravenöse Therapie mit Taurolidin erfolgte, die niedrigsten Leukozytenzahlen auf. Am zweiten postoperativen Tag wiesen alle Gruppen eine deutliche Leukozytose auf, die bis zum letzten Meßzeitpunkt anhielt [p<0.05]. Die Streubreite der Leukozytenwerte innerhalb der einzelnen Gruppen nahm hierbei jedoch ab.


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Abbildung 15: Perioperative Leukozyten nach medianer Laparotomie und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Kontrollgruppe und Therapiegruppen präop. versus allen Messzeitpunkten ab 2. postop. Tag, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Bei der kombinierten Behandlung mit Taurolidin und Heparin kam es ähnlich wie bei der alleinigen Therapie mit Taurolidin zu einer milden postoperativen Leukopenie (2 Stunden postoperativ), die nach simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie beider Substanzen am ausgeprägtesten war (Abb. 16). Am 2. postoperativen Tag zeigten alle Tiere eine reaktive Leukozytose. [p<0.05], die sich bis zum letzten Meßzeitpunkt verfolgen ließ. Die Streubreite innerhalb der Gruppen war jedoch geringer.

Die Leukozytenverläufe nach intraperitonealer Applikation von Ringerlösung, alleiniger Therapie mit Taurolidin oder einer zusätzlichen Behandlung mit Heparin waren nicht unterschiedlich.


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Abbildung 16: Perioperative Leukozyten nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrollgruppe und Therapiegruppen präop. versus allen Meßzeitpunkten ab 2. postop. Tag, NPAR Test Mann Whitney, (n=15)

4.2.5 Die perioperativen Lymphozyten

Die präoperativen, peripheren Lymphozytenwerte waren zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich [p=0.6] (Abb. 17).

Taurolidin:

Unmittelbar postoperativ (2 Stunden) kam es nach der medianen Laparotomie in allen Gruppen zu einer Lymphopenie [p<0.05], die aufgrund der geringen Streubreite nach intraperitonealer Applikation von Taurolidin am ausgeprägtesten ist. Die Lymphopenie wurde bereits am 2. postoperativen Tag kompensiert, so dass die Augangswerte nahezu wieder erreicht wurden.


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Abbildung 17: Perioperative Lymphozytenverläufe nach medianer Laparotomie und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Therapiegruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Taurolidin und Heparin:

Abbildung 18: Perioperative Lymphozytenverläufe nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrolle, iv und ipiv 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Einen ähnlichen Lymphozytenverlauf wiesen die Tiergruppen auf, die mit Taurolidin und Heparin behandelt wurden (Abb. 18). Postoperativ kam es mit Ausnahme der


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intraperitoneal behandelten Tiere in allen Gruppen zu einer Lymphopenie, die nach intravenöser Therapie mit den beiden Substanzen am ausgeprägtesten ist. Sie führte zu einer lang anhaltenden, aber diskreten Lymphopenie. Im Gegensatz dazu kam es nach alleiniger intraperitonealer Behandlung mit beiden Substanzen zu einer milden Lymphopenie mit einer raschen Erholung. Der direkte Vergleich der Lymphozytenverläufe zeigte, dass die deutliche Lymphopenie nach alleiniger Taurolidinapplikation (2 Stunden postoperativ) durch die zusätzliche Therapie mit Heparin kompensiert wurde. Hingegen ist die geringe Lymphopenie nach intravenöser Taurolidininjektion (2 Stunden postoperativ) durch die Kombination mit Heparin verstärkt worden. Dieser Unterschied konnte jedoch nur am Operationstag beobachtet werden.

4.2.6 Die perioperativen Granulozyten

Die präoperativen Granulozytenzahlen waren zwischen der unbehandelten Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen nicht verschieden [p=ns].

Taurolidin:

Unmittelbar nach dem Eingriff (2 Stunden postoperativ) kam es in der Kontrollgruppe, in der intraperitoneal und in der simultan intraperitoneal und intravenös mit Taurolidin behandelten Gruppen zu einem Granulozytenanstieg [p<0.05] (Abb. 19).

Abbildung 19: Perioperative Granulozyten nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Kontrollgruppe, ip und ipiv präop. versus 2 h postop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)


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Dieser blieb nach alleiniger, intravenöser Taurolidininjektion aus [p=ns]. Obwohl die Granulozytenzahlen eine deutliche Streubreite aufwiesen, lagen sie in den folgenden Meßzeitpunkten geringfügig über den präoperativen Werten, welches einem milden Granulozytenschub entsprach.

Taurolidin und Heparin:

Nach kombinierter Therapie mit Taurolidin und Heparin zeigten die Granulozyten ebenfalls den Kurvenverlauf einer postoperativen Granulozytose (2 Stunden postoperativ) [p=0.01], wobei der Granulozytenschub nach alleiniger intraperitonealer Therapie beider Substanzen ausblieb [p=ns] (Abb. 20). Nach 28 Tagen konnten die präoperativen Werte noch nicht erreicht werden.

Abbildung 20: Perioperative Granulozyten nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrollgruppe, ip und ipiv präop. versus 2 h postop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

Beim Vergleich der Granulozytenverläufe nach alleiniger Taurolidinbehandlung sowie nach einer kombinierten Therapie mit Taurolidin und Heparin zeigte sich, dass die ausgeprägte Granulozytose nach intraperitonealer Therapie mit Taurolidin (2 Stunden postoperativ) durch die zusätzliche Applikation von Heparin vermieden wurde. Umgekehrt verhielt es sich nach intravenöser Injektion. Die Therapie mit beiden Substanzen führte


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unmittelbar postoperativ (2 Stunden postoperativ) zu einer Granulozytose, welche durch alleinige Injektion von Taurolidin nicht erreicht wurde. Diese unterschiedlichen Verläufe in den Therapiegruppen sind nur am Operationstag beobachtet worden. Bei allen Gruppen trat eine milde, aber langanhaltende postoperative Granulozytose auf.

4.3 Direkter Vergleich des Tumorwachstums nach der Therapie mit Taurolidin und Heparin nach der Laparoskopie und der offenen Operation

Der direkte Vergleich der beiden Operationstechniken sollte einen möglichen Einfluß der Operationsart auf das intraperitoneale Tumorwachstum, die Inzisionsmetastasen und auf das subkutane Tumorwachstum untersuchen.

4.3.1 Das intraperitoneale Tumorwachstum

Taurolidin:

Das intraperitoneale Tumorgewicht bei den laparoskopischen Kontrolltieren (Median 52.0 mg) zeigte im Vergleich zu den konventionellen Kontrolltieren (Median 185.0 mg) ein unterschiedliches intraperitoneales Tumorwachstum [p=0.05]. Hingegen war die alleinige intraperitoneale Therapie mit Taurolidin (Laparoskopie: Median 7.0 mg, Laparotomie: Median 7.0 mg) [p=0.97] als auch die intravenöse Injektion (Laparoskopie: Median 89 mg, Laparotomie: Median 114.0 mg) [p=0.8] nicht unterschiedlich. Das heißt, dass die lokale Therapie mit Taurolidin von der Operationstechnik unabhängig war und zu einer intraperitonealen Tumorreduktion führte. Ebenso zeigte die simultane intraperitoneale und intravenöse Applikation (Laparoskopie: Median 17.0 mg, Laparotomie: Median 84.5 mg) [p=0.4] kein unterschiedliches intraperitoneales Tumorwachstum.

Taurolidin und Heparin:

Verglich man jene Gruppen untereinander, die intraperitoneal mit der Kombination aus Taurolidin und Heparin therapiert wurden, so fand man nach intraperitonealer Applikation (Laparoskopie: Median 0 mg, Laparotomie: Median 0 mg) [p=0.7], sowie nach alleiniger intravenöser Injektion (Laparoskopie: Median 88 mg, Laparotomie: Median 72.0 mg) [p=0.7] als auch bei der simultanen intraperitonealen und intravenösen Injektion beider Substanzen (Laparoskopie: Median 6 mg, Laparotomie: Median 4 mg) [p=0.8] keine Unterschiede. Das heißt, dass die zusätzliche lokale Therapie mit Heparin ebenfalls operationsunabhängig (Laparoskopie mit CO2 versus Laparotomie) zu einer Reduktion des intraperitonealen Tumorwachstums führte.


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4.3.2 Das subkutane Tumorwachstum

Das subkutane Tumorgewicht unterschied sich in den Kontrollgruppen nicht voneinander (Laparoskopie: Median 17 mg, Laparotomie: Median 0 mg) [p=0.3].

Taurolidin:

Die intraperitoneale Behandlung mit Taurolidin (Laparoskopie: Median 8 mg, Laparotomie: Median 6 mg) [p=0.9], die alleinige intravenöse Therapie (Laparoskopie: Median 38 mg, Laparotomie: Median 15 mg) [p=0.3] als auch die simultan intraperitoneal und intravenös behandelten Tiere (Laparoskopie: Median 17 mg, Laparotomie: Median 12.5 mg) [p=0.6] wiesen kein unterschiedliches subkutanes Tumorwachstum auf.

Taurolidin und Heparin:

Die Kombinationstherapie mit Taurolidin und Heparin zeigte sowohl nach alleiniger intraperitonealer Behandlung (Laparoskopie: Median 23 mg, Laparotomie: Median 26 mg) [p=0.8], nach intravenöser Therapie (Laparoskopie: Median 12 mg, Laparotomie: Median 3 mg) [p=0.5] als auch nach einer simultanen intraperitonealen und intravenösen Applikation (Laparoskopie: Median 25 mg, Laparotomie: Median 26 mg) [p=0.6] keinen Unterschied zwischen beiden Operationstechniken.

4.3.3 Das Tumorwachstum an den Inzisionen

Die Inzidenzen der Metastasen an den ehemaligen Inzisionsstellen waren zwischen der konventionellen Operationstechnik und der Laparoskopie mit Kohlendioxid unterschiedlich (Tab. 3). Hierbei wiesen die beiden (nicht behandelten) Kontrollgruppen eine Differenz auf. Die Tiere, welche mit Kohlendioxid insuffliert wurden, (Inzidenz: 10/15) zeigten mehr Rezidive an den Inzisionen, als die konventionell operierten Ratten (2/15) [p=0.05].


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Tabelle 3: Vergleich der Trokarmetastasen nach Kohlendioxidinsufflation und der Inzisionsmetastasen an der Laparotomienarbe der konventionell operierten Tiere

 

Laparoskopie mit CO2

Konventionell

Signifikanz [p]

Kontrolle

10/15

2/15

0.05

Taurolidin ip

3/15

0/15

0.4

Taurolidin iv

9/15

2/15

0.19

Taurolidin ipiv

4/15

0/15

0.29

Taurolidin/Heparin ip

4/15

0/15

0.28

Taurolidin/Heparin iv

13/15

1/15

0.005

Taurolidin/Heparin ipiv

5/15

0/15

0.17

Die intravenösen Behandlungen führten zu deutlich größeren Unterschieden als die anderen Therapiestrategien. Nach einer Insufflation mit Kohlendioxid und einer intravenösen Therapie mit Taurolidin und Heparin wiesen dreizehn Tiere Rezidive an den Trokarstellen auf (13/15). Wurden die Tiere konventionell durch eine mediane Laparotomie versorgt, zeigte nur ein Tier eine Metastase an der Narbe (1/15) [p=0.005]. Bei allen anderen Tiergruppen waren die Rezidive im ehemaligen Wundbereich beider unterschiedlicher Operationstechniken gleich [p=ns].


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Wed Oct 16 17:04:23 2002