Braumann, Chris : Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.

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Kapitel 6. Zusammenfassung und Ausblick

Experimentelle Studien konnten nachweisen, dass durch die perioperative, intraperitoneale Therapie antiadhärenter und zytotoxischer Substanzen wie Taurolidin und Heparin das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum nach laparoskopischen Operationen signifikant vermindert werden kann. Hierbei war allerdings unklar, ob die Supprimierung des Tumorwachstums durch direkte lokale oder systemische Effekte der Substanzen hervorgerufen wurde. Deshalb sollte in der aktuellen tierexperimentellen Studie die intraperitoneale Instillation mit der intravenösen Applikation von Taurolidin und Heparin verglichen werden. Um synergistische Effekte bei der Tumorsupprimierung zu analysieren, wurde eine simultane intraperitoneale und intravenöse Applikation von Taurolidin und Heparin durchgeführt. Da der Einsatz der Laparoskopie mit Kohlendioxid in der Malignom-Therapie und der Einfluss dieser Technik auf das postoperative Tumorwachstum immer noch kontrovers diskutiert wird, wurden die tumorinhibierenden Effekte der Substanzen bei Verwendung der konventionellen Operationstechnik und der Insufflation mit Kohlendioxid an der Ratte zusätzlich verglichen.

Nach der intraperitonealen und subkutanen Applikation von 104 Tumorzellen (DHD/K12/TRb) wurden die Tiere (BD IX Ratten) in sieben laparoskopische und in sieben konventionelle Operationsgruppen randomisiert. Die Operationszeiten betrugen 30 Minuten. Bei der Laparoskopie wurde das Pneumoperitoneum mit Kohlendioxid aufgebaut (8 mmHg). Neben der Inzision (ø 3 mm) über eine im Mittelbauch platzierte Insufflationskanüle, wurden im rechten und linken Unterbauch zwei weitere Inzisionen (ø 3 mm) für Arbeitstrokare angelegt. Die konventionelle Operation erfolgte über eine mediane Laparotomie (4 cm). Am Ende der Intervention wurde entsprechend der Randomisierung die Applikation in die Abdominalhöhle oder die Injektion von Ringerlösung, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin in die V. femoralis durchgeführt. Die Wundverschlüsse erfolgten zweischichtig. Die Veränderungen des Differentialblutbildes auf das Operationstrauma und auf die Applikation der therapeutischen Substanzen wurden ermittelt. Hierfür wurden sieben Tage präoperativ, zwei Stunden-, zwei Tage-, sieben Tage und 28 Tage postoperativ peripher venöse Blutentnahmen durchgeführt.

1 ml 0.5% Taurolidin und die zusätzliche Therapie mit 10 IE Heparin reduzierten im Tierexperiment nach intraperitonealer sowie simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie das intraperitoneale Tumorwachstum und die Inzidenz von Trokar- beziehungsweise Inzisionsmetastasen. Die zusätzliche intraperitoneale Applikation von


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Heparin führte zu einer weiteren, geringen Suppression des intraperitonealen Tumorwachstums. Die intravenöse Therapie von Taurolidin und der Kombination aus Taurolidin/Heparin hatte keinen tumorsupprimierenden Effekt. Die Verschiebungen der Leukozytenzahlen des Differentialblutbildes wurden hauptsächlich durch das Operationstrauma bewirkt. Die perioperativen Leukozyten wurden durch Taurolidin und Heparin nicht beeinflusst. Die konventionell operierten Tiere entwickelten im Gegensatz zu den laparoskopisch behandelten Tieren eine postoperative Leukozytose. Diese resultierte aus einer postoperativen Lymphopenie und einer kompensierenden Granulozytose. Im Gegensatz dazu führte die Kombination mit Heparin zu einer verminderten Lymphopenie und einer geringeren Granulozytose. In diesem Tierversuch wurden nach der Therapie mit Taurolidin und der Kombination mit Heparin keine Nebenwirkungen beobachtet.

Die tierexperimentellen Daten dieser Studie bestätigen den tumorsupprimierenden Effekt nach intraperitonealer Therapie von Taurolidin und Heparin. Klinische, kontrollierte, randomisierte Studien könnten mit einem hohem Evidenzgrad die intraperitoneale Therapie mit Taurolidin und Heparin validieren, Langzeitresultate liefern und Aussagen über relevante Nebenwirkungen treffen. Die intravenöse Therapie der Substanzen war in unserem Tierexperiment nicht tumorsuppressiv. Ob eine Dosiserhöhung zu einer Steigerung der systemischen Wirkamkeit führt, wird Gegenstand zukünftiger Arbeiten sein. Denkbar ist jedoch, dass erhöhte Konzentrationen am Wirkort eine Inhibition der Zellproliferation bewirken könnte oder dass intermittierende Infusionen geringerer Konzentrationen gleicher Dosierung einen ausreichenden Wirkspiegel aufbauen können.

Obwohl die exakten Pathomechanismen von Taurolidin die Kombination mit Heparin bisher nicht eindeutig bekannt sind, so gilt für Taurolidin die Übertragung von Methylol- beziehungsweise Methylolgruppen auf Aminogruppen von Peptiden als gesichert. Im Gegensatz dazu bindet Heparin Oberflächenrezeptoren, welche freie Zellen zur Adhäsion, oder Interleukine zur Signaltransduktion benötigen. Taurolidin vermindert die zelleigene Produktion von TNF-alpha. Dadurch wird NF-_B reduziert, was eine gesteigerte Apoptose bewirkt. Der Stellenwert dieser Signalkette ist für Taurolidin jedoch noch nicht bewiesen und erfordert weiterführende molekularbiologische Untersuchungen.

Der detaillierte Pathomechanismus erlaubt die Suche nach strukturähnlichen und analogen Substanzen von Taurolidin oder Heparin. Eine Verstärkung des tumorinhibierenden Effektes sowie die Reduktion unerwünschter Wirkungen bieten neue Perspektiven in der lokalen und systemischen Chemotherapie maligner abdominaler Tumoren.


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Aufgrund der überzeugenden experimentellen Daten zur intraperitonealen, tumorinhibierenden Wirksamkeit ist eine klinische Überprüfung sinnvoll. Da beide Substanzen in der Klinik seit vielen Jahren verwandt werden und deren Nebenwirkungen bei einer intraperitonealen Applikation gering sind, wird in einer prospektiv randomiserten Multizenterstudie die klinische Relevanz am Menschen überprüft. Zielkriterien sind neben der Lokalrezidiv- und Überlebensrate auch die intraperitoneale und systemische Zytokinproduktion sowie die Fibrinolyseaktivität im perioperativen Verlauf.


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Wed Oct 16 17:04:23 2002