Braumann, Chris : Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.

Aus der Klinik für Allgemein-, Visceral-, Gefäß und Thoraxchirurgie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Dissertation
Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.

Zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Chris Braumann,
aus Torgau

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. PD Dr. med. C.A. Jacobi
2. Prof. Dr. med. B. Reith
3. PD Dr. med. L. Krähenbühl

Datum der Promotion: 08.07.02


III

Zusammenfassung

Experimentelle Studien zeigten, dass durch die perioperative, intraperitoneale Therapie antiadhärenter und zytotoxischer Substanzen das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum nach Operationen vermindert werden kann.

Nach intraperitonealen und subkutanen Applikationen von 104 Tumorzellen (DHD/K12/TRb) wurden BD IX Ratten in 14 Gruppen randomisiert: 7 Gruppen wurden mit CO2 laparoskopiert und 7 konventionell operiert. Die Operationszeiten betrugen 30 Minuten. Am Ende der Intervention wurde Ringerlösung, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin intraperitoneal oder in die V. femoralis appliziert. Die Veränderungen des Differentialblutbildes auf das Operationstrauma und auf die Applikation der therapeutischen Substanzen wurden ermittelt.

Taurolidin und die zusätzliche Therapie mit Heparin reduzierten im Tierexperiment nach intraperitonealer sowie simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie das intraperitoneale Tumorwachstum und die Inzidenz von Trokar- beziehungsweise Inzisionsmetastasen. Die intravenöse Therapie von Taurolidin und der Kombination aus Taurolidin/Heparin hatte keinen tumorsupprimierenden Effekt. Die Verschiebungen der Leukozytenzahlen des Differentialblutbildes wurden hauptsächlich durch das Operationstrauma bewirkt. In diesem Tierversuch wurden nach der Therapie mit Taurolidin und der Kombination mit Heparin keine Nebenwirkungen beobachtet.

Abstract

Following subcutaneous and intraperitoneal injection of 104 colon adenocarcinoma cells (DHD/K12/TRb) the influences of both taurolidine or taurolidine/heparin on intraperitoneal and subcutaneous tumor growth was investigated in 210 rats undergoing midline laparotomy or insufflation with carbon dioxide. The animals were randomized into 14 groups. To investigate the intraperitoneal (local) influence of either taurolidine or heparin on tumor growth the substances were applied intraperitoneally. Systemic and intraperitoneal effects were evaluated after intravenous injection of the substances. Both application forms were also combined to analyze synergistic effects. Tumor weights, as well as the incidence of abdominal wound metastases were determined four weeks after the intervention. In order to evaluate the effects of the agents blood was taken to determine the peripheral leukocytes counts.

Intraperitoneal therapy of either taurolidine or in combination with heparin inhibits local tumor growth and abdominal wound recurrences in rats undergoing midline laparotomy or


IV

insufflation with carbon dioxide. Neither the intraperitoneal nor the intravenous application or the combination of the two agents did influence the subcutaneous tumor growth. The substances did not alter the changes of peripheral leukocytes.

Schlagwörter:
Taurolidin, Heparin, Tumorwachstum, Leukozyten, Ratten

Keywords:
Taurolidine, heparin, tumor growth, leukocytes, rats


Seiten: [III] [IV] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteDer Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten.
1 Einleitung
2 Zielstellung
3 Methodik
3.1Die Tierhaltung und die Tierpflege
3.2Die Zelllinie
3.3Das Studiendesign
3.4Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der Laparoskopie mit Kohlendioxid
3.5Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der offenen Chirurgie
3.6Das Differentialblutbild unter der Therapie
3.7Die Bestimmung des intraperitonealen und subkutanen Tumorgewichtes
3.8Die Dokumentation der Daten und die statistische Auswertung
4 Ergebnisse
4.1Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der Laparoskopie mit Kohlendioxid
4.1.1intraperitoneale Tumorwachstum
4.1.2Das subkutane Tumorwachstum
4.1.3Die Inzidenz von Trokarmetastasen
4.1.4Die perioperativen Leukozyten
4.1.5Die perioperativen Lymphozyten
4.1.6Die perioperativen Granulozyten
4.2Taurolidin und Heparin zur Verhinderung von Tumormetastasen in der offenen Chirurgie
4.2.1Das intraperitoneale Tumorwachstum
4.2.2Das subkutane Tumorwachstum
4.2.3Inzisionsmetastasen in der offenen Chirurgie
4.2.4Die perioperativen Leukozyten
4.2.5Die perioperativen Lymphozyten
4.2.6Die perioperativen Granulozyten
4.3Direkter Vergleich des Tumorwachstums nach der Therapie mit Taurolidin und Heparin nach der Laparoskopie und der offenen Operation
4.3.1Das intraperitoneale Tumorwachstum
4.3.2Das subkutane Tumorwachstum
4.3.3Das Tumorwachstum an den Inzisionen
5 Diskussion
6 Zusammenfassung und Ausblick
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis
Bibliographie Literatur
Selbständigkeitserklärung
Danksagung
Lebenslauf
Anhang A Publikationsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Inzidenz von Trokarmetastasen nach intraperitonealer und subkutaner Tumorzellapplikation und Pneumoperitoneum mit CO2 (30 Minuten, 8 mmHg) 28 Tage nach dem Eingriff (n = 15)
Tabelle 2: Inzidenz von Metastasen der ehemaligen Laparotomiewunde nach intraperitonealer und subkutaner Tumorzellapplikation 28 Tage nach dem Eingriff (n = 15)
Tabelle 3: Vergleich der Trokarmetastasen nach Kohlendioxidinsufflation und der Inzisionsmetastasen an der Laparotomienarbe der konventionell operierten Tiere

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Intraperitoneales Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit Taurolidin, *p<0,05 ip, simultan ipiv versus laparoskopischer Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 2: Intraperitoneales Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit der Kombination aus Taurolidin/Heparin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, *p<0,05 ip, ipiv versus laparoskopischer Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 3: Subkutanes Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und Therapie mit Taurolidin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, p= ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 4: Subkutanes Tumorgewicht nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin im Vergleich zur laparoskopischen Kontrollgruppe, p=ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 5: Perioperative Leukozyten nach Kohlendioxidinsufflation und alleiniger Therapie mit Taurolidin, p = ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 6: Perioperative Leukozyten nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p=0.01 ip versus Kontrolle, ** p<0.01 ip versus iv, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 7: Perioperative Lymphozytenverläufe nach Insufflation mit Kohlendioxid und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 alle Gruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 8: Perioperative Lymphozytenverläufe nach Insufflation mit Kohlendioxid und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 alle Gruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 9: Perioperative Granulozyten nach Kohlendioxidinsufflation und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p=0.02 ip versus Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 10: Perioperative Granulozyten nach Kohlendioxidinsufflation und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.01 Therapiegruppen versus Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 11: Intraperitoneales Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 ip, ipiv versus konventioneller Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 12: Intraperitoneales Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 ip, ipiv versus konventioneller Kontrolle, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 13: Subkutanes Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin im Vergleich zur konventionellen Kontrollgruppe, p = ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 14: Subkutanes Tumorgewicht nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin im Vergleich zur konventionellen Kontrollgruppe, p= ns, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 15: Perioperative Leukozyten nach medianer Laparotomie und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Kontrollgruppe und Therapiegruppen präop. versus allen Messzeitpunkten ab 2. postop. Tag, NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 16: Perioperative Leukozyten nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrollgruppe und Therapiegruppen präop. versus allen Meßzeitpunkten ab 2. postop. Tag, NPAR Test Mann Whitney, (n=15)
Abbildung 17: Perioperative Lymphozytenverläufe nach medianer Laparotomie und alleiniger Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Therapiegruppen 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 18: Perioperative Lymphozytenverläufe nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrolle, iv und ipiv 2 Stunden postop. versus präop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 19: Perioperative Granulozyten nach medianer Laparotomie und Therapie mit Taurolidin, * p<0.05 Kontrollgruppe, ip und ipiv präop. versus 2 h postop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)
Abbildung 20: Perioperative Granulozyten nach medianer Laparotomie und kombinierter Therapie mit Taurolidin/Heparin, * p<0.05 Kontrollgruppe, ip und ipiv präop. versus 2 h postop., NPAR Test Mann-Whitney, (n=15)

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Wed Oct 16 17:04:23 2002