Bruhn, Claudia: Untersuchungen zum genetischen Polymorphismus der humanen Biotransformationsenzyme Glutathion-S-Transferase T1-1 und Arylamin-N-Acetyltransferase 1

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Kapitel 1. Einleitung und Problemstellung

Die Biotransformation von natürlich vorkommenden oder künstlich erzeugten Fremdstoffen (Xenobiotika) im menschlichen Organismus ist ein komplexer, enzymatisch gesteuerter Prozess. Das Ziel besteht in der Regel darin, die Ausscheidungsfähigkeit mehr oder weniger lipophiler Substanzen durch Überführung in hydrophilere Metaboliten zu erhöhen. Dabei kann es entweder zu einer Entgiftung (Detoxifizierung) oder einer metabolischen Aktivierung (Toxifizierung) der betreffenden Substanz kommen.

Die Biotransformationsenzyme können von Enzyminduktion und -inhibition betroffen sein sowie einem genetischen Polymorphismus unterliegen. Unter genetischem Polymorphismus versteht man die Existenz von Mutationen des Genlocus eines monogen vererbten Merkmals, die zu mindestens zwei Phänotypen in der Bevölkerung führen. Keiner dieser Phänotypen zeigt eine Häufigkeit unter einem Prozent (Ford, 1971). Relativ gut untersucht sind z. B. die genetischen Polymorphismen des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP2D6 und der Arylamin-N-Acetyltransferase 2 (NAT2). Dank der rasanten Weiterentwicklung molekulargenetischer Methoden wurden in jüngster Zeit Mutationen in den Genloci weiterer Biotransformationsenzyme nachgewiesen. In diesen Fällen sind weiterführende Untersuchungen zur Häufigkeit und zu den phänotypischen Konsequenzen solcher Mutationen sowie zu deren pharmakologisch-toxikologischer Relevanz erforderlich. Zu den Enzymen, für die ein diesbezüglicher Informationsbedarf besteht, gehören auch die im Mittelpunkt dieser Arbeit stehende Glutathion-S-Transferase Theta 1-1 (GSTT1-1) und die Arylamin-N-Acetyltransferase 1 (NAT1).

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte zunächst eine umfassende, aktuelle Literaturübersicht zum Stand der Erforschung des genetischen Polymorphismus der genannten Enzyme erstellt werden. Im experimentellen Teil der Arbeit bestand das Ziel darin, eine Gruppe deutscher Probanden - parallel zu einer entsprechenden Analyse des Genotyps - hinsichtlich ihrer GSTT1-1- und NAT1-Aktivität zu charakterisieren. Im einzelnen waren dazu folgende Aufgaben zu bearbeiten:

Darüber hinaus sollte die Beeinflussung der Kinetik des durch die GSTT1-1 vermittelten Stoffwechselweges von Dichlormethan in vitro durch einige Substanzen untersucht werden. In diese Untersuchungen wurden zum einen zwei Phosphonsäurediester des Glutathions, die sich in Studien mit anderen Glutathion-S-Transferasen als spezifische Inhibitoren herausgestellt hatten, einbezogen. Zum anderen wurde die Beeinflussung der Kinetik von Dichlormethan durch Tacrin, ein Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Alzheimer, untersucht. Dahinter steht die Hypothese, dass durch die Vermittlung von GSTT1-1 protein-
reaktive, zytotoxische Tacrin-Metaboliten entgiftet werden könnten.


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Fri Jun 8 12:39:32 2001