I. Einleitung

↓2

Die Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorcarbonen (PFC) ist Gegenstand intensiver Grundlagenforschung seit mehr als drei Jahrzehnten. Tierexperimentelle Studien schufen die Voraussetzungen für die klinische Erprobung der Flüssigkeitsbeatmung. Die gewonnenen Erkenntnisse eröffnen neben der Flüssigkeitsbeatmung zunehmend neue und interessante Einsatzgebiete für die Perfluorcarbone.

I.1. Flüssigkeitsbeatmung und Perfluorcarbon

I.1.1. Historischer Hintergrund

In seinen grundlegenden Experimenten zur Lungenmechanik schaltete v. Neergard (88) 1929 als erster die Oberflächenspannung isolierter Lungen durch Füllung mit Flüssigkeit aus. So konnte er den überwiegenden Einfluß der Oberflächenspannung an der Gesamtretraktion der Lunge nachweisen. Interessanterweise postulierte er auf Grundlage seiner Ergebnisse bereits das mögliche Vorhandensein oberflächenaktiver Substanzen in den Alveolen, die die Atemmechanik in vivo erleichtern. Schon in dieser frühen Arbeit diskutiert v. Neergard die Bedeutung der Oberflächenspannung bei der postnatalen Adaptation der Atmung von Neugeborenen.

Das Konzept einer Flüssigkeitsbeatmung wurde durch Kylstra et al. (49) in den frühen 60er Jahren verwirklicht. Hierbei wurde zunächst durch Untertauchen von Mäusen in Kochsalzlösung die Oberflächenspannung der Lungen reduziert. In Verbindung mit der Oxygenierung der Lösung mit hyperbarem Sauerstoff (8 Atmosphären) wurde der Gasaustausch über einen Zeitraum bis zu 18 Stunden ermöglicht.

↓3

Bahnbrechend für die Entwicklung der Flüssigkeitsbeatmung war 1966 in einem vergleichbaren Tiermodell der erstmalige Einsatz eines Perfluorcarbons (FC-74; 3M Company) durch Clark und Gollan (11), welches bereits unter normobaren Bedingungen mit Sauerstoff equilibriert werden konnte. Verschiedene Perfluorcarbone werden seitdem für die Flüssigkeitsbeatmung verwendet.

I.1.2. Entwicklung der Flüssigkeitsbeatmung

Die Flüssigkeitsbeatmung (Liquid Ventilation) wird bisher als Totale (Total Liquid Ventilation - TLV) oder Partielle Flüssigkeitsbeatmung (Partial Liquid Ventilation - PLV) angewendet.

Bei der TLV bestehen sowohl die Funktionelle Residualkapazität (Functional Residual Capacity - FRC) als auch das Tidalvolumen aus Perfluorcarbonen. Dazu ist jedoch ein hoher apparativer Aufwand zur extrakorporalen Zirkulation und Oxygenierung der Perfluorcarbone nötig. Shaffer et al. (75) verwendeten diese Technik zum ersten Mal 1974 im Tierversuch. Die Beendigung der TLV und der anschließende Übergang zur konventionellen Druckbeatmung waren im Tierexperiment problemlos möglich. Hierbei werden die leicht flüchtigen PFC nicht mehr substituiert, durch Evaporation erfolgt ihre Eliminierung. Dabei besteht übergangsweise eine Phase der nur partiellen Füllung der Lungen mit PFC.

↓4

Dies brachte Fuhrman et al. 1991 (23) dazu, eine neue Beatmungsform zu entwickeln – die PLV. Sie ist eine Kombination aus dem Füllen von Anteilen des Lungenvolumens bis maximal zur FRC mit PFC und einer konventionellen Druckbeatmung (Conventional Mechanical Ventilation - CMV). Im Gegensatz zur technisch aufwendigen TLV stellt sich die PLV als praktikabler dar. Das Hauptinteresse der experimentellen und klinischen Forschung liegt daher auf der PLV.

I.1.3. Physikochemische Eigenschaften der Perfluorcarbone (PFC)

Das Grundgerüst der leichtflüchtigen Perfluorcarbone ist eine perfluorierte Kohlenstoffkette. Die PFC sind farb- und geruchlos. Sie gelten als inert und gehen in nur geringer Konzentration in biologisches Gewebe über, ohne daß toxische Wirkungen beschrieben wurden (76). Hood et al. (42) konnten in einer Langzeitbeobachtung an Hunden nach 5 Jahren PFC-Residuen (in Makrophagen) nachweisen, im Extremfall war aber nach 10 Jahren kein PFC im Körpergewebe mehr vorhanden.

Die Perfluorcarbone zeigen interessante antiinflammatorische Effekte. Im Tiermodell an unreifen Lungen verbessert die PLV im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung die Lungenhistologie (91). Rotta et al. wiesen an bakteriell-geschädigten Lungen eine Reduktion neutrophiler Granulozyten unter PLV nach (71). Verschiedene Autoren (15;61) diskutieren die antiinflammatorische Wirkung auch als eigenständiges Einsatzgebiet für die Perfluorcarbone.

↓5

Tabelle 1: Physikochemische Eigenschaften verschiedener PFC nach Davies et al. (17) und Angaben der Hersteller (in der vorliegenden Studie wurde PF 5080 verwendet).

PFOB

PF 5080

RM 101

FC 77

Dichte [g/ml; 25°]

1,93

1,76

1,77

1,78

Dampfdruck [mmHg; 37°]

11

51

64

85

Siedepunkt [C°]

143

102

101

97

Oberflächenspannung [mN/m]

18

12

15

15

CO2-Löslichkeit [ml/100ml]

210

176

160

198

O2-Löslichkeit [ml/100ml]

53

40

52

50

I.1.3.1. Spreitung, Oberflächenspannung und Dichte der PFC

Perfluorcarbone haben einen positiven Spreitungskoeffizienten, sie breiten sich daher spontan auf Oberflächen aus. Die geringe Oberflächenspannung des PFC (s. Tab. 1) kann die Rekrutierung von atelektatischen Lungenbezirken erleichtern und so die pulmonale Compliance erkrankter Lungen verbessern (58). Aufgrund ihrer hohen Dichte verteilen sich die Perfluorcarbone in abhängigen Lungenbereichen (67).

Die Auswirkungen des hydrostatischen Druckes der intraalveolären Perfluorcarbone konnten Lowe et al. (55) im Tierversuch unter TLV durch die signifikante Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes zeigen. Eine Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes birgt bei Neugeborenen die Gefahr der Ausbildung eines rechts–links Shunts über das Foramen ovale und den persistierenden Ductus arteriosus. Zusätzlich kann es zu Alterationen des systemischen Blutdruckes und Schwankungen der cerebralen Perfusion kommen (4). Für die PLV mit einem PFC-Volumen von 15 ml/kg konnten Hernan et al. (34) mittels Thermodilution keine Veränderungen der Hämodynamik, insbesondere des Herzzeitvolumens finden. Shaffer et al. (74) dokumentierten jedoch, daß unter totaler Füllung der Lungen mit PFC bei der TLV das Herzzeitvolumen signifikant abnimmt. Mittels radioaktiver Microsphären konnten sie in diesem Zusammenhang auch eine Abnahme des Blutflusses im cerebralen Cortex nachweisen. Eine Beeinflussung der cerebralen Hämodynamik durch das hohe spezifische Gewicht des PFC ist daher insbesondere bei PLV mit hohem PFC-Volumen nicht auszuschließen.

I.1.3.2. Gaslöslichkeit

↓6

Die hohe Löslichkeit für Sauerstoff und Kohlendioxid unter normobaren Bedingungen (s.Tab. 1) ist ein herausragendes Charakteristikum der Perfluorcarbone und ermöglicht den pulmonalen Gasaustausch.

In zahlreichen tierexperimentellen Studien mit pulmonaler Schädigung und respiratorischer Insuffizienz konnte eine Verbesserung der Oxygenierung und Lungenmechanik durch PLV gezeigt werden So schädigten Nesti et al. (62) Ferkel durch intratracheale Instillation von Magensäure, im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung verbesserten sie durch PLV die Oxygenierung signifikant und verringerten das Ventilations-Perfusions-Mismatch. Auch Hirschl et al. (39) konnten durch PLV an Schafen nach Ölsäureschädigung den PaO2 signifikant anheben und den pulmonalen Shunt verringern. In beiden Studien wurde ein PFC-Volumen entsprechend der FRC eingesetzt.

Hernan et al. untersuchten an ungeschädigten Versuchstieren die grundlegenden Unterschiede des intraalveolären Gasaustausches in PFC bzw. luftgefüllten Alveolen (34). Durch Veränderung der FiO2 konnte gezeigt werden, daß unter PLV sowohl der PaO2 (50 +14mmHg) als auch die pulsoxymetrische Sättigung (71,8 ±12,5%) signifikant niedriger als unter CMV (PaO2 139 ±31mmHg, SaO2 96,9 ±0,9%) waren. Erklärt werden diese Unterschiede durch die begrenzte Löslichkeit der Perfluorcarbone für Sauerstoff und eine langsamere Diffusion durch das flüssige Medium. Diese Veränderungen gingen nicht mit hämodynamischen Schwankungen (z.B. Herzzeitvolumen, pulmonaler Gefäßwiderstand) einher.

↓7

Mates et al. (57) schlußfolgern, daß die PLV an gesunden Lungen zu einer Beeinträchtigung der Effizienz des Gasaustausches führt. Sie erklären diese durch eine Zunahme des pulmonalen Shunts und des Perfusions-Ventilations–Mismatches.

I.1.4. PFC-Dosierung und Beatmungsmuster

Es existiert kein einheitlicher Standard für die PLV. Das verwendete PFC-Volumen differiert von 3 bis 30 ml/kg KG. Ein Volumen von 30 ml/kg entspricht ungefähr der FRC und wurde ursprünglich von Fuhrmann et al. (23) vorgeschlagen. In Tierversuchen unter Lungenschädigung verbessert sich der Gasaustausch mit steigender PFC-Dosis (51), allerdings brachte eine Dosis über 12 ml/kg keine weitere Steigerung der Oxygenierung. Die pulmonale Compliance ließ sich bereits durch geringere Dosierung (3 ml/kg KG) deutlich verbessern.

I.1.5. Klinischer Einsatz der Flüssigkeitsbeatmung

Greenspan et al. (29) wendeten 1989 die TLV erstmals bei drei Frühgeborenen (< 28 Schwangerschaftswochen) an. Nach Versagen der konventionellen Therapie (Surfactant und positive Druckbeatmung) konnte mittels Flüssigkeitsbeatmung die Oxygenierung für mehrere Stunden stabilisiert und bei zwei Kindern sogar verbessert werden. Allerdings verstarben alle drei Kinder im Verlauf des ersten Behandlungstages.

↓8

In weiteren Studien zeigte sich das therapeutische Potential der PFC überzeugender. Hier kam es nicht nur zu einer initialen Verbesserung von Gasaustausch und Lungenfunktionsparametern (Compliance). Auch überlebten die Frühgeborenen trotz Versagens der konventionellen Therapie in der Studie von Leach et al. (50) mittels PLV. Von den zehn behandelten Kindern wurden acht erfolgreich von der PLV entwöhnt.

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten wurde bisher Perflubron (Liqui Vent, Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego) eingesetzt (28).

Über die erste Phase-I-Studie zur PLV bei Erwachsenen berichteten Hirschl et al. 1996 (40). Fünf der zehn mit PLV behandelten ARDS-Patienten wurden vom extracorporalen-Life-Support (ECLS) entwöhnt. Eine multizentrische Phase-I-II-Studie (37) wurde an neun ARDS-Patienten, die nicht vom ECLS abhängig waren, durchgeführt. Das Überleben von fünf Patienten ließ sich durch Verbesserung des schweren respiratorischen Versagens mittels PLV erreichen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde eine prospektive, kontrollierte und randomisierte Phase-II-Studie initiiert (38). In dieser Studie ergab sich kein Vorteil hinsichtlich der beatmungsfreien Tage und der Mortalität für die PLV. Dieses Ergebnis wird von den Autoren aber vor allem als Resultat eines höheren Anteils morbider älterer Patienten (> 55 J.) in der PLV-Gruppe kritisch diskutiert.

↓9

Aus den Ergebnissen der klinischen Anwendung und aus den tierexperimentellen Studien, insbesondere zu den Limitationen der PLV an gesunden Lungen, zieht Hirschl (36) den Schluß, daß die Optimierung der PLV ein noch andauernder Prozeß ist, der Vorrausetzungen für weitere klinische Studien schaffen wird.

I.1.6. Potentielle Anwendungen der Perfluorcarbone an ungeschädigten Lungen

Die Anwendung der Perfluorcarbone an ungeschädigten Lungen wird derzeit diskutiert, da sich interessante therapeutische und diagnostische Möglichkeiten ergeben.

Das röntgendichte Perfluoroctylbromid (Perflubron) eignet sich hervorragend als Kontrastmittel in der Radiologie. In Verbindung mit der Computertomographie konnte im Tierexperiment mit Perflubron als bronchografischem Kontrastmittel die Anatomie der kleinen Luftwege dargestellt werden (94). Im Rahmen klinischer Studien war es bereits möglich, die hypoplastischen Lungenflügel von Neugeborenen mit congenitaler diaphragmatischer Hernie im Verlauf der Behandlung darzustellen und in ihrer Größe zu beurteilen (25).

↓10

Ausgehend von der neuroprotektiven Wirkung der Gehirnkühlung, wie sie in klinischen Studien gezeigt werden konnte (2;13), wurde die PFC-induzierte cerebrale Kühlung vorgeschlagen (33). Dabei wird die große Lungenoberfläche genutzt, um durch repetitive Gabe von gekühltem PFC (18 ml/kg PFC) eine Senkung der Bluttemperatur und damit der Gehirntemperatur zu erreichen. Vorteil dieser Methode ist die schnelle und gleichmäßige Kühlung des Gehirns, ohne daß ein intracerebraler Temperaturgradient auftritt, wie er für die externe Kühlung beschrieben wurde.

Ob dieser Einsatz der Perfluorcarbone auf mögliche bestehende cerebrale Schäden durch Beeinflussung der Hämodynamik und Oxygenierung ungünstig einwirkt, ist bisher nicht untersucht worden.

I.1.7. Zusammenfassung: Offene Probleme zum Einsatz der PFC für die PLV

Die Löslichkeit für Sauerstoff in PFC ist begrenzt. An gesunden Lungen wurde eine Beeinträchtigung der Oxygenierung unter PLV beschrieben. Eine Beeinflussung der cerebralen Oxygenierung kann unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden.

↓11

Die hohe Dichte der Perfluorcarbone kann die intrathorakalen Druckverhältnisse ändern und so auf die cerebrale Hämodynamik zurückwirken. Die Beeinflussung der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik ist unter PLV bisher noch nicht untersucht.

Die klinischen Erfahrungen zur Flüssigkeitsbeatmung beziehen sich vor allem auf die Verbesserung von Gasaustausch und pulmonaler Compliance bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz. Die Klärung möglicher cerebraler Nebenwirkungen durch PFC-Applikation in gesunden Lungen steht noch aus.

I.2. Cerebrale Problematik in der Neonatologie

Unreife Frühgeborene sind außerordentlich gefährdet, irreversible cerebrale Schäden zu entwickeln, deren Heilung nicht möglich ist. Neue Therapieansätze sind daher vor dem Einsatz in der Neonatologie auf mögliche cerebrale Nebenwirkungen zu untersuchen.

I.2.1. Inzidienz und Morbidität

↓12

Der Anteil der Very Low Birth Weight-Kinder (VLBW, d.h. Geburtsgewicht < 1500g) hat sich mit 1,2% aller Lebendgeborenen in der letzten Dekade nicht verändert (86).

Die bisherige Entwicklung der Neonatologie ermöglicht das Überleben von nahezu 90% dieser Kinder. Dabei muß aber eine hohe Morbidität akzeptiert werden (87). Von den überlebenden Kindern zeigen ca. 10% motorische Defizite im Sinne der Entwicklung von Spastiken. Weitere 25 bis 50% zeigen in ihrer Entwicklung kognitive Defizite und Verhaltensauffälligkeiten, die unter anderem zu erheblichen schulischen Problemen führen können.

I.2.2. Neuropathologie

Die cerebrale Schädigung Frühgeborener wird überwiegend durch Läsionen der weißen Hirnsubstanz hervorgerufen. Dies sind vor allem die periventrikuläre hämorrhagische Infarzierung - hervorgerufen durch intraventrikuläre Hämorrhagie (IVH) und Blutung in der germinalen Matrix (GMH) - und die periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Die Entstehung dieser cerebralen Schäden wird vor allem als Folge von Blutdruckschwankungen und einer unterentwickelten und gestörten Autoregulation diskutiert (89).

I.2.3. Cerebraler Blutfluß

↓13

Der cerebrale Blutfluß (CBF) wird durch das Herzzeitvolumen und den cerebralen Gefäßwiderstand reguliert. Er ist an die metabolischen Anforderungen gekoppelt. So stellt der CBF unter normalen Bedingungen, in Abhängigkeit von Sauerstoffsättigung und Hämoglobinwert, die Balance zwischen Sauerstoffangebot und –verbrauch sicher.

Bei der Betrachtung des CBF wird als Maß für das Herzzeitvolumen häufig der systemische Blutdruck verwendet. So kann es bei Hypotension zu cerebraler Hypoperfusion kommen (69;89). In ihrer klinischen Studie konnten Low et al. zeigen, daß 53% der Frühgeborenen, bei denen eine Hypotension oder Hypoxämie beobachtet wurde, auch eine IVH, Ventrikelerweiterung oder echoreiche Parenchymläsionen entwickelten. Bei Frühgeborenen ohne diese Komplikationen lag die Häufigkeit dieser Schädigungen bei nur 8% (54). Aber auch ein erhöhter Blutdruck ist bei prätermen Neugeborenen nach Gronlund et al. (31) mit einer signifikant höheren Inzidienz von peri– und intraventrikulären Hämorrhagien assoziiert.

In weiteren Studien wird von den Autoren eine stärkere Abhängigkeit des CBF vom Herzzeitvolumen als vom mittleren Blutdruck diskutiert (53). So zeigen die Daten von Tyszczuk et al. (83), daß bei niedrigem Blutdruck (23-30mmHg) der CBF Frühgeborener erhalten blieb. Hingegen fanden Meek et al. (59) bei Frühgeborenen ohne Abfall des arteriellen Mitteldruckes einen erniedrigten CBF am ersten Lebenstag. In dieser Studie war der niedrige CBF mit der Ausbildung höhergradiger IVH assoziiert.

↓14

Weindling et al. (89) konnten eine negative Korrelation zwischen Herzzeitvolumen und der Sauerstoffextraktion (FOE) demonstrieren. Die FOE spiegelt die Balance von Sauerstoffangebot und -verbrauch wieder. Zum Erhalt dieses Gleichgewichts ändert sich der CBF. In dieser Studie fand sich interessanterweise aber kein Zusammenhang zwischen mittlerem Blutdruck und der FOE.

Die Koppelung des CBF an metabolische Anforderungen zeigt sich auch durch den Anstieg des CBF, um Desaturierung (26) und Anämie (35) auszugleichen und das cerebrale Sauerstoffangebot stabil zu halten.

Die Abhängigkeit des CBF vom cerebralen Gefäßwiderstand zeigt sich am Einfluß des PaCO2. Hypocapnie führt durch cerebrale Vasokonstriktion zu Änderungen des CBF (30). Die klinische Bedeutung konnten unter anderem Okumura et al. (63) in einer Fallkontrollstudie zeigen. Frühgeborene, die eine PVL entwickelten, hatten nachweislich häufiger Hypocapnien. In einer großen prospektiven Kohorten–Studie von Collins et al. (12) an Frühgeborenen zeigte sich bei beatmeten Kindern ein starker Zusammenhang zwischen Hypocapnie und erhöhtem Risiko der späteren Behinderung durch eine cerebrale Parese im Alter von zwei Jahren.

↓15

Die cerebrale Autoregulation stellt die aktive Kontrolle des cerebralen Blutflusses und damit den Erhalt des CBF bei Änderungen des systemischen und cerebralen Perfusionsdruckes sicher.

Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter kleiner 32 Schwangerschaftswochen (SSW) ist die cerebrale Autoregulation jedoch erheblich beeinträchtigt (81). Diese Kinder haben ein erhöhtes Risiko zur Ausbildung intracerebraler Blutungen und einer PVL. Mit zunehmendem Gestationsalter verbessert sich die cerebrale Autoregulation (6).

I.2.4. Zusammenfassung: Cerebrale Schäden und Einsatz der Perfluorcarbone

Der cerebrale Blutfluß wird durch Schwankungen des systemischen Blutdruckes und des Herzzeitvolumens beeinflußt. Der Einsatz der Perfluorcarbone zur Flüssigkeitsbeatmung kann diese Schwankungen hervorrufen. Die Prävention von cerebralen Schäden in der Neonatologie setzt eine ungestörte cerebrale Hämodynamik und Oxygenierung voraus. Die indirekte Beschreibung der cerebralen Perfusion und Sauerstoffversorgung allein über den systemischen Blutdruck und die periphere Sauerstoffsättigung ist dafür nicht ausreichend.

I.3. Near-Infrared Spectroscopy (NIRS) als nichtinvasive Methode zur Bestimmung von Veränderungen der cerebralen Hb–Konzentration

↓16

Die Near-Infrared Spectroscopyals nichtinvasive Meßmethode ermöglicht Aussagen zur cerebralen Hämodynamik und Oxygenierung.

I.3.1. Grundlagen der NIRS

Die NIRS ist eine spektroskopische Methode zur Erfassung des cerebralen Hämoglobingehalts und beruht auf der relativen Transparenz von biologischem Gewebe für infrarotes Licht (750-1000 nm). Aufgrund eines unterschiedlichen Absorptionsmaximums im infraroten Bereich kann mittels NIRS zwischen oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin unterschieden werden.

Der erste klinische Einsatz wurde von Jöbsis et al. (44) 1977 beschrieben. Diese Meßmethodik ist nicht invasiv, es ist lediglich die Applikation von zwei Optoden – eines Emitters für infrarotes Licht und eines Empfängers – notwendig. Der Entwicklungsstand dieser Technik ermöglicht eine Detektion von Photonen, die einen Weg über mehrere Zentimeter (bis zu 8 cm) durch Gewebe zurückgelegt haben (20).

I.3.2. Meßparameter der NIRS

↓17

Mit der NIRS werden keine Absolutwerte, sondern Änderungen der Konzentration des cerebralen oxygenierten und deoxygenierten Hb gemessen (Prinzip der NIRS s. II.2.).

Bei der Anwendung der NIRS besteht zum einen die Möglichkeit des cerebralen Monitorings (klinischer Verlauf der NIRS-Parameter) über einen längeren Zeitraum (84). Verbreiteter ist jedoch die Messung von akuten Veränderungen der NIRS-Paramter bei gezielten Interventionen (21).

Die NIRS liefert Parameter, die eine Beurteilung der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik ermöglichen.

↓18

Die Summe aus oxygeniertem und deoxygeniertem Hb ergibt das totale cerebrale Hb (Hbtot). Nach Wyatt et al. (95) reflektiert sich darin bei konstantem Hämatokrit das cerebrale Blutvolumen (CBV).

Ausgehend von einem cerebralen Ein-Kompartment-Modell, kann nach Wolf et al. (90) so auf Änderungen des CBV, CBF und cerebralen Metabolismus geschlossen werden. Dafür ist die Betrachtung der NIRS-Parameter zueinander entscheidend. So zeigen gleichsinnige Änderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hb Schwankungen im CBV an (97).

Gegensinnige Änderungen der NIRS-Parameter lassen bei gleichbleibendem CBV auf Schwankungen des CBF schließen. Dabei zeigt der Anstieg des oxygenierten Hb eine Zunahme des oxygenierten Blutes durch Erhöhung des CBF an (90). Der Anstieg des deoxygenierten Hb zeigt einen erhöhten cerebralen Metabolismus an, daran ist die schnelle Zunahme des CBF gekoppelt. In dieser Situation kommt es meist zu einer Zunahme des oxygenierten Hb und nachfolgendem Anstieg des totalen Hb (90).

↓19

Ausgehend von den NIRS-Messungen ist die Berechnung absoluter hämodynamischer Parameter möglich (1). Zur Bestimmung von Absolutwerten des CBF wird das Ficksche Prinzip unter Verwendung von Sauerstoff als Tracer angewandt (27). Auch die Berechnung von Absolutwerten des CBV setzt induzierbare Veränderungen der SaO2 voraus (95). Oft ist diese Voraussetzung nicht gegeben oder vertretbar. In gesunden, normalen Lungen liegt bei Raumluft die Sauerstoffsättigung schon bei nahezu 100%, während an geschädigten Lungen oft eine Beatmung mit reinem Sauerstoff nötig ist. Bei unreifen Frühgeborenen ist unter dem Gesichtspunkt der Gefahr der Entwicklung einer Frühgeborenenretinopathie jegliche Erhöhung der FiO2 zu vermeiden.

I.3.3. Validität der Methodik

Um die Aussagekraft dieser nichtinvasiven Methode abzuschätzen, wurde die NIRS anderen Meßmethoden der cerebralen Perfusion gegenübergestellt.

Bei der Bestimmung des cerebralen Blutflusses mittels NIRS ergab sich in der Studie von Bucher et al. eine gute Übereinstimmung zur Methode der Xenon-Clearance bei der Anwendung an Neu– und Frühgeborenen (10). Auch im Vergleich mit der Microsphären-Technik (27) war der CBF, der durch Goddard-Finegold et al. mittels NIRS bestimmt wurde, nicht signifikant unterschiedlich.

↓20

Bei der Bestimmung von absoluten Werten für das CBV ist die Genauigkeit der NIRS anderen Methoden bisher unterlegen (8). Die NIRS-Untersuchungen zur Änderung des CBV und CBF als Antwort auf Änderungen des PaCO2 durch Wyatt (96) und Pryds et al. (66) ergaben jedoch valide Ergebnisse, die im Einklang mit Doppler-Studien sind (68).

I.3.4. Klinischer Einsatz bei Früh– und Neugeborenen

Die Near–Infrared Spectroscopy ermöglicht ein Monitoring der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik. Seit ihrer Erstanwendung in der Neonatologie 1985 durch Brazy et al. (7) hat die NIRS in der klinischen Forschung schon breite Anwendung gefunden. Eine Auswahl dieser Studien zu physiologischen und pathophysiologischen Zuständen und zur Applikation von Medikamenten ist im Anhang V.2. in Tabelle 8 dargestellt.

In Bezug auf die vorliegende Arbeit sind von besonderem Interesse NIRS-Studien zum cerebralen Monitoring beatmeter Frühgeborener. Diese Arbeiten zeigen die sensiblen Rückwirkungen von Änderungen der Beatmungsparameter durch endotracheale Absaugung und die intratracheale Applikation von Surfactant auf die cerebrale Oxygenierung und Hämodynamik.

↓21

Durch Veränderung des Beatmungsdruckes konnten Palmer et al. (64) in ihrer Studie an beatmeten Frühgeborenen das CBV beeinflussen. Mit Steigerung des intrathorakalen Druckes kam es vor allem zur Zunahme des deoxygenierten Hb. Als Ursache für diesen Anstieg des CBV wird von den Autoren ein gestörter venöser Rückfluß diskutiert.

Im Gegensatz dazu konnten Mosca et al. (60) unter endotrachealer Absaugung mit negativem Saugdruck einen Abfall des CBV finden, den sie vor allem als Resultat eines erniedrigten intrathorakalen Druckes sehen. Ein Abfall des CBV durch Abnahme des cerebralen totalen Hb unter endotrachealer Absaugung findet sich auch in der Studie von Bucher et al. (9).

Bei der intratrachealen Surfactantapplikation im Bolus konnten Edwards et al. (21) und Skov et al. (78) einen transienten Abfall des oxygenierten Hb zeigen, der von einem raschen Wiederanstieg im Verlauf der nächsten Minuten gefolgt war. Im selben Zeitraum konnten auch Schwankungen des cerebralen Blutvolumens erfaßt werden. Interessanterweise erlaubte in beiden Studien der Verlauf des mittleren arteriellen Blutdruckes keinen Rückschluß auf die Schwankungen des CBV.

↓22

Die durch Surfactantgabe verursachte Beeinträchtigung der cerebralen Hämodynamik ist abhängig vom intratracheal verabreichten Volumen. Dies konnten Dorrepaal et al. (19) beim Vergleich der Applikation einer niedrigen (100 mg/kg = 1,25 ml/kg) und hohen (200 mg/kg = 2,5 ml/kg) Surfactantdosierung mittels NIRS nachweisen. Mit hohem Volumen kam es zur signifikant größeren Zunahme des deoxygenierten Hb. Der Anstieg im CBV wird auch in dieser Studie als Folge eines gestörten venösen Rückflusses interpretiert. In der Beeinflussung der cerebralen Oxygenierung unterschieden sich die beiden Volumen-Gruppen nicht.

I.3.5. Zusammenfassung

Im klinischen Einsatz ist die nichtinvasive Near-Infrared Spectroscopy zur Messung der cerebralen Konzentration an oxygeniertem und deoxygeniertem Hb in der Neonatologie schon vielfach verwendet worden. Die Validität dieser Messungen konnte im Vergleich zu invasiven Standardmethoden gezeigt werden.

Die NIRS ist zur Erfassung der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik unter PFC-Applikation bisher noch nicht verwendet worden.

I.4. Fragestellung und Studiendesign

↓23

Die Beeinflussung der cerebralen Hämodynamik und Oxygenierung durch PFC-Applikation in gesunde Lungen ist noch nicht untersucht worden. Die bisherigen Studien konzentrierten sich insbesondere auf Veränderungen der systemischen Hämodynamik unter PLV bei Atemnotsyndrom.

I.4.1. Hypothesen

Aufgrund der physikochemischen Eigenschaften der PFC, wie der hohen Dichte und der begrenzten Sauerstofflöslichkeit, wurden in der vorliegenden Arbeit die nachfolgenden Hypothesen geprüft.

Zur Wirkung von Einfüllgeschwindigkeit und PFC-Volumen auf die cerebrale Hämodynamik und Oxygenierung:

↓24

  1. Die langsame Füllung (1,5 ml/min) der Lunge mit hohem PFC-Volumen (30 ml/kg KG) führt zu geringeren Schwankungen der cerebralen Konzentration an oxygeniertem und totalem Hb als die schnelle Einfüllung eines hohen PFC-Volumens (30 ml/kg KG) im Bolus.
  2. Ein geringes PFC–Volumen (10 ml/kg KG) beeinflußt die cerebrale Konzentration an oxygeniertem und totalem Hb weniger als ein hohes PFC-Volumen (30 ml/kg KG).

    Zum Einfluß der Sauerstofflöslichkeit der PFC auf den systemischen PaO2 und die cerebrale Oxygenierung:
  3. Die PLV führt zur Reduktion des arteriellen PaO2 im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung, dies bedingt eine Abnahme der cerebralen Konzentration an oxygeniertem Hb.
  4. Die Reduktion des arteriellen PaO2 und der cerebralen Konzentration an oxygeniertem Hb ist mit hohem PFC-Volumen (30 ml/kg KG) ausgeprägter als mit geringem PFC-Volumen (10 ml/kg KG).

I.4.2. Tiermodell des neugeborenen Ferkels

Das Tiermodell des neugeborenen Ferkels ist zur Erfassung der cerebralen Hämodynamik bereits vielfach verwendet worden (65;79). Im Besonderen wurde es im Zusammenhang mit der Near-Infrared Spectroscopy häufig eingesetzt (48;80). Aufgrund des vergleichbaren Gewichtes zu VLBW-Frühgeborenen sind die Dosierungen in diesem Tiermodell entsprechend auf die Klinik übertragbar, so auch die zu erwartenden Nebenwirkungen.

Unter Verwendung reifgeborener Versuchstiere kann die cerebrale Hämodynamik unter Einfluß der PLV betrachtet werden, ohne die Ergebnisse aufgrund einer fehlenden Autoregulation diskutieren zu müssen.

↓25

Mit dem Modell lungengesunder Versuchstiere kann ausgehend von ungestörtem Gasaustausch und Hämodynamik der Einfluß der PFC auf die cerebrale Perfusion untersucht werden. Dies ist besonders interessant, wenn die PFC nicht zur Verbesserung des Gasaustausches bei ANS, sondern zur radiologischen Diagnostik oder Therapie (neuroprotektive Hypothermie –„Braincooling“, „Drug carrier“) genutzt werden sollen.

I.4.3. Studiendesign

Durch Randomisierung erfolgte die Bildung von drei Vergleichsgruppen mit Unterschieden bei PFC-Einfüllvolumen und –Einfüllzeit:

  1. Gruppe I mit schneller Bolusapplikation von 30 ml PFC/kg
  2. Gruppe II mit langsamer Dauerinfusion von 30 ml PFC/kg
  3. Gruppe III mit langsamer Dauerinfusion von 10 ml PFC/kg

↓26

Die verwendeten Dosierungen stellen der Literatur folgend mit 30 ml/kg (23) ein hohes PFC-Volumen und mit 10 ml/kg ein niedriges PFC-Volumen dar.

Als Hauptparameter wurden mittels NIRS Veränderungen der oxygenierten und der deoxygenierten cerebralen Hb-Konzentration gemessen. Aus diesen beiden Anteilen setzt sich die totale cerebrale Hb-Konzentration zusammen, ein Maß für die cerebrale Hämodynamik.

Zu den Nebenparametern gehörten der PaCO2, der PaO2 und der pH. Der Kreislauf wurde über die Messung der Herzfrequenz und des arteriellen Blutdruckes erfaßt. Zur Beurteilung der Ventilation wurde das Atemzugvolumen bestimmt.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
25.10.2005