IV. Diskussion

↓74

Hauptaussagen

Mit der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal Daten zur Beeinflussung der cerebralen Konzentration von oxygeniertem und totalem Hb unter PLV bei lungengesunden Versuchstieren gewonnen. Dabei wurden die Hypothesen wie folgt beantwortet:

Zur Wirkung von Einfüllgeschwindigkeit und PFC-Volumen auf die cerebrale Hämodynamik und Oxygenierung:

↓75

1.) Es kam bei schneller Bolusgabe (45sec) von 30 ml/kg PFC zum sofortigen Abfall der cerebralen Konzentration an oxygeniertem Hb. Dieser Effekt wurde bei langsamer Einfüllung desselben Volumens nicht gefunden.

2.) Unter PLV mit 10 ml/kg PFC wird die Konzentration des cerebralen oxygenierten und totalen Hb weniger beeinflußt, als durch ein hohes PFC–Volumen (30 ml/kg Körpergewicht).

Zum Einfluß der Sauerstofflöslichkeit der PFC auf den systemischen PaO2 und die cerebrale Oxygenierung:

↓76

3.) Bei gleicher FiO2 fand sich die erwartete Reduktion des PaO2 unter PLV im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung (CMV). Der PaO2 unter PLV entsprach dabei Werten wie unter CMV mit 50 % geringerer FiO2. Diese Reduktion des PaO2 beeinflusste die Konzentration des cerebralen oxygenierten und totalen Hb jedoch nur minimal.

4.) Es zeigte sich bei der Beeinflussung des systemischen arteriellen PaO2 kein Unterschied zwischen hohem und niedrigem PFC-Volumen.

Diese Ergebnisse und mögliche Erklärungen sollen in den folgenden Abschnitten diskutiert werden.

IV.1. Beeinflussung der cerebralen Hämodynamik und Oxygenierung – Vergleich der schnellen vs. langsamen Applikation von 30 ml/kg PFC

↓77

Bei schneller PFC-Einfüllung im Bolus zeigte sich bei konstantem totalem Hb ein rapider initialer Abfall des oxygenierten Hb, ein Effekt, der unter langsamer Einfüllung nicht gefunden wurde. Nachdem die langsame Einfüllung beendet war, lag mit gleichem intrapulmonalen PFC-Volumen das totale Hb beider Gruppen signifikant über dem Ausgangsniveau und unterschied sich nicht mehr.

IV.1.1. Änderungen der cerebralen Konzentration an oxygeniertem Hb

Die schnelle PFC-Gabe im Bolus bewirkte in der ersten Minute einen signifikanten Abfall des oxygenierten Hb bei zunächst konstantem totalem Hb.

Ähnliche initiale Veränderungen wie bei der Bolusgabe von nicht-präoxygeniertem PFC finden sich bei der intratrachealen Applikation von Surfactant als Bolus.

↓78

In einer klinischen Studie an Frühgeborenen fanden Roll et al. (70) nach Surfactantapplikation (100 mg/kg) innerhalb der ersten Minute einen kurzen Abfall des mit der NIRS gemessenen oxygenierten cerebralen Hb, der von einem kurzem Abfall der SaO2 begleitet war. Durch manuelle Beatmung mittels Beutel für eine Minute normalisierte sich in dieser Studie die Atemexkursion, und ab der zweiten Minute war der Ausgangswert des cerebralen oxygenierten Hb wieder erreicht.

Edwards et al. (21) zeigten mittels NIRS ebenfalls einen initialen Abfall des oxygenierten Hb nach Surfactantapplikation. In dieser klinischen Studie an Frühgeborenen war dieser mit dem Abfall des PaO2 korreliert. Sofort nach Instillation des Surfactant (200 mg/kg) mußten generell der Beatmungsdruck und die FiO2 erhöht werden, um klinisch die Atemexkursion zu verbessern und die SaO2 stabil zu halten. Diese Erhöhungen konnten eine Minute nach Gabe wieder reduziert werden. Der Abfall des oxygenierten Hb war in dieser Studie aber trotz normaler Sauerstoffsättigung über zehn Minuten nachweisbar.

Auch in der vorliegenden Studie an gesunden Lungen reifgeborener Ferkel läßt sich ein Abfall des oxygenierten Hb nachweisen, obwohl die Reduktion des PaO2 nach PFC-Bolusgabe zu keiner Verminderung der SaO2 geführt hat. Der Abfall des oxygenierten Hb ist im vorliegenden Tierversuch unter PLV aber kürzer ausgeprägt als unter Surfactantgabe bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom.

↓79

Ob der initiale Abfall des PaO2 bei Bolusgabe eines präoxygenierten PFC zu vermeiden ist, kann mit der vorliegenden Studie nicht beantwortet werden. Da aber in der klinisch-experimentellen Praxis eher nicht oxygeniertes PFC zur Anwendung kommt, wurde diese Frage nicht weiter untersucht.

IV.1.2. Änderungen der cerebralen Konzentration des totalen Hb

Nachdem das totale Hb innerhalb der ersten Minuten zunächst konstant war, stieg es nach kompletter PFC-Füllung in beiden Gruppen signifikant über das Ausgangsniveau.

Die Erfassung von Änderungen des totalen cerebralen Hb ist von großer Bedeutung, da sie Veränderungen des cerebralen Blutvolumens repräsentieren. Voraussetzung dafür ist, daß der korpuskuläre Anteil und damit die Relation zwischen Plasma und Hämoglobin im vaskulären Kompartiment konstant bleibt (52). Diese Bedingung ist in der vorliegenden Studie gegeben, da in allen Versuchsgruppen der Hb unverändert blieb.

↓80

Den mittels NIRS gemessenen Veränderungen lagen keine Schwankungen der hämodynamischen Parameter wie der Herzfrequenz und des mittleren arteriellen Blutdrucks zugrunde, die stabil und ohne Änderungen während des gesamten Versuches waren.

In der vorliegenden Studie fand sich in keiner Gruppe ein Unterschied zwischen der prä- und postductalen Sauerstoffsättigungsmessung, so daß ein hämodynamisch wirksamer Ductus arteriosus ausgeschlossen werden kann.

Der PaCO2 beeinflußt den cerebralen Gefäßwiderstand. Bei Bolusgabe von 30 ml/kg PFC stieg der PaCO2 bereits in der ersten Minute signifikant an. Hingegen nahm unter langsamer Einfüllung von 30 ml/kg PFC der PaCO2 zunächst kaum zu, erst ab der fünften Minute war er ebenfalls signifikant erhöht.

↓81

Wyatt et al. konnten in einer klinischen Studie an Früh- und reifen Neugeborenen mittels NIRS nachweisen (96), daß Änderungen im cerebralen Blutvolumen, welches sich im Verlauf des totalen Hb widerspiegelt, mit dem Verlauf des PaCO2 korrelieren. Die Veränderungen des cerebralen Blutvolumens als Antwort auf Änderungen des PaCO2 fanden sich innerhalb weniger Minuten.

Die vorliegende Arbeit zeigt ähnliche Änderungen dieser Parameter, wobei auch der zeitliche Zusammenhang in Übereinstimmung mit den Daten von Wyatt et al. ist. Der schnelle Anstieg des PaCO2 in der ersten Minute bei Bolusgabe von 30 ml/kg führte zur signifikanten Erhöhung des cerebralen totalen Hb ab der dritten Minute. Bei der langsamen Einfüllung von 30 ml/kg PFC stieg der PaCO2 langsamer an und war erst ab der fünften Minute signifikant erhöht. Entsprechend kam es erst ab diesem Zeitpunkt in dieser Gruppe zum tendenziellen Anstieg des cerebralen totalen Hb.

Die intratracheale Applikation von Surfactant hat in der klinischen Routine eine ähnliche Wirkung. In der bereits erwähnten klinischen Studie von Edwards et al. (21) führte der durch die Surfactantbolusgabe provozierte Anstieg des PaCO2 zum leicht ansteigenden CBV. Dieser Zusammenhang von PaCO2 und CBV zeigte sich auch in weiteren Studien zur Surfactantbolusapplikation (19;77).

↓82

Durch die Applikation des PFC über den Side–Port am Tubus wurde eine Dekonnektion vom Beatmungsgerät und damit eine Beeinflussung des Tidalvolumens und der Oxygenierung vermieden. Mittels NIRS wurde nachgewiesen, daß die Dekonnektion des Beatmungssystems am Beispiel der offenen im Gegensatz zur geschlossenen endotrachealen Absaugung zu größeren Schwankungen der cerebralen Hämodynamik führt (60).

IV.1.3. Änderungen des PaCO2 und des Tidalvolumens bei PFC-Einfüllung

Der bekannte Zusammenhang von reduziertem Vt und Anstieg des PaCO2 findet sich auch in der vorliegenden Arbeit.

Das Tidalvolumen fiel durch die Bolusgabe des PFC zunächst signifikant ab. Bis zur fünften Minute verbesserte sich die Belüftung aber wieder, und das Vt nahm zu und war dann nicht mehr vom Ausgangswert zu unterscheiden. Bei langsamer Einfüllgeschwindigkeit machte sichdie stetige Zunahme des PFC-Volumens in der Lunge erst ab der fünften Minute mit einem Abfall des Vt unter das Ausgangsniveau bemerkbar, es ergab sich im weiteren Verlauf aber kein Unterschied zum wiederangestiegenen Vt der Bolusgruppe.

↓83

Dementsprechend kam es bei Bolusgabe zum raschen Anstieg des PaCO2, bei langsamer Einfüllung stieg der PaCO2 im Verlauf der ersten Minuten allmählich an. Nach dieser Initialphase blieb der PaCO2 erhöht und unterschied sich zwischen beiden Gruppen im weiteren Verlauf ohne Änderung der Beatmung nicht mehr.

Wie auch bei der Surfactantgabe (21) fanden sich bei PFC-Applikation im Bolus nur initiale Veränderungen des Tidalvolumens. Diese waren innerhalb von drei Minuten reversibel. Vermutlich hebt die zunehmende Verteilung des PFC-Bolus die Verlegung der intrapulmonalen Luftwege auf und verbessert die Ventilation. Bei der Surfactantbolusgabe war zur Optimierung der Beatmungssituation und besseren Verteilung des intratracheal applizierten Volumens die Erhöhung des Beatmungsdruckes notwendig (21).

Der Wiederanstieg des minutenlang abgefallenen Vt der Bolusgruppe auf das reduzierte Vt-Niveau wie unter langsamer Einfüllung führte jedoch zu keiner Normalisierung des erhöhten PaCO2.

↓84

Daß es unter PLV ohne Anpassung der Beatmungsparameter zur Minderbelüftung kommen kann, belegten Kirmse et al. (47). Sie zeigten, daß zur Verbesserung des Gasaustausches unter PLV bei lungengeschädigten Versuchstieren ein höherer PEEP erforderlich ist. Mit einer PEEP-Erhöhung über den unteren Umschlagspunkt (Lower Inflection Point) der Druck-Volumen-Kurve ergab sich eine Erhöhung der statischen Compliance mit Abnahme des Verhältnisses von Totraum zu Tidalvolumen und eine Verbesserung des Gasaustausches. Fujino et al. (24) konnten diese Ergebnisse unter PLV mit hohem PEEP bestätigen.

IV.1.4. Beeinflussung der systemischen Hämodynamik durch PFC

Der Verlauf der Herzfrequenz und des mittleren arteriellen Blutdruckes war stabil während des gesamten Versuches. Daß hiervon jedoch nicht auf den Verlauf der cerebralen Hämodynamik geschlossen werden kann, konnte in klinischen Studien mittels NIRS bewiesen werden. So zeigten Tyszczuk et al. (83), daß Änderungen im cerebralen Blutfluß (CBF) unabhängig vom Verlauf des mittleren arteriellen Blutdruckes waren. Dies konnte auch für die Änderungen des CBV nach Surfactantbolusgabe gezeigt werden (21). Die Abhängigkeit der cerebralen Perfusion vor allem vom Herzzeitvolumen (Cardiac Output) wird von Autoren wie Lopez et al. diskutiert (53).

Dimmit et al. (18) konnten für die PLV an gesunden reifgeborenen Lämmern keinen Unterschied im Fluß an der A. carotis im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung nachweisen. Ähnliche Ergebnisse fanden Davidson et al. (16), die zeigen konnten, daß selbst bei unreifen Lämmern mit Atemnotsyndrom das Herzzeitvolumen (Cardiac Output) unter PLV unverändert zur CMV ist. Auch Hernan et al. (34) fanden unter PLV an gesunden Ferkeln keine Änderungen des Herzzeitvolumens. Zu dieser Arbeit weist das Tiermodell der vorliegenden Studie große Ähnlichkeiten auf, das Herzzeitvolumen ist im Verlauf jedoch nicht gemessen worden. Die Ergebnisse von Hernan et al. lassen aber schließen, daß die Ursache für die gefundenen Verläufe des cerebralen oxygenierten und totalen Hb nicht in Schwankungen des Herzzeitvolumens zu suchen ist.

↓85

Die systemische Hämodynamik kann durch Änderungen der intrathorakalen Druckverhältnisse bzw. des pulmonalen Gefäßwiderstandes gestört werden. Dies kann den cerebralen venösen Rückfluß und damit die Konzentration des cerebralen totalen Hb beeinflussen. Bei Anwendung der positiven Druckbeatmung (64) konnte mittels NIRS ein gestörter venöser Rückfluß nachgewiesen werden. In ihrer klinischen Studie zur Beeinflussung der cerebralen Perfusion durch Apnoen konnten Jenni et al. (43) zeigen, daß bei signifikanter Erhöhung des intrathorakalen Druckes (gemessen als Erhöhung des Ösophagusdruckes) das cerebrale totale Hb erhöht war. Der stärkere Anstieg des CBV durch Erhöhung des intrathorakalen Druckes wird auch beim Vergleich der Applikation einer hohen und niedrigen Surfactantdosis diskutiert (19).

Daß sich bei intratrachealer Applikation von PFC der intrathorakale Druck erhöht und der pulmonale Gefäßwiderstand zunimmt, wurde insbesondere für die TLV beschrieben (56). In der vorliegenden Studie unter PLV ist der intrathorakale Druck nicht gemessen worden. Das intrapulmonale PFC-Volumen wurde durch Substitution konstant gehalten, so daß ein gleichbleibender Einfluß auf den pulmonalen Gefäßwiderstand anzunehmen ist.

IV.2.  Beeinflussung der cerebralen Hämodynamik und Oxygenierung - Vergleich der langsamen Applikation von 10 vs. 30 ml/kg PFC

Bei der langsamen Einfüllgeschwindigkeit ergab sich für beide Volumen-Gruppen initial keine Veränderung der cerebralen Konzentration von oxygeniertem und totalem Hb. Während in der 10 ml-Gruppe auch im weiteren Verlauf keine Veränderungen eintraten, kam es mit zunehmender Füllung in der Gruppe mit hohem PFC-Volumen zum signifikanten Anstieg des totalen und oxygenierten Hb.

IV.2.1. Änderungen der cerebralen Hb-Konzentration an oxygeniertem und totalem Hb

↓86

Die Füllung der Lungen erfolgte mit gleicher Einfüllgeschwindigkeit. Nach 6 (+1) Minuten waren in beiden Gruppen 10 ml/kg PFC appliziert. Mit der weiteren Füllung in der 30 ml-Gruppe stieg das totale Hb signifikant an. In der Gruppe mit 30 ml/kg PFC war die Füllung nach 16 (+3) Minuten abgeschlossen.

In der Gruppe mit niedrigem PFC-Volumen blieben alle Parameter unverändert, es kam zu keiner Erniedrigung des Vt, der PaCO2 blieb stabil auf Ausgangsniveau. Der stabile Verlauf des cerebralen totalenHb in dieser Gruppe könnte mit dem um zwei Drittel geringeren intrapulmonalen PFC-Volumen erklärt werden. Die Beeinflussung des intrathorakalen Druckes und die daraus resultierende Beeinflussung des cerebralen totalen Hb scheint unter niedriger pulmonaler PFC-Füllung wesentlich kleiner zu sein.

Das Ausmaß der cerebralen Beeinflussung in Abhängigkeit vom intratracheal applizierten Volumen konnte mit der NIRS für Surfactant mit hoher (200 mg/kg= 2,5 ml/kg) und niedriger (100 mg/kg= 1,25 ml/kg) Dosis gezeigt werden (19). Bei Frühgeborenen fand sich mit ansteigendem Surfactantvolumen ein größerer Anstieg des CBV. Diskutiert wird dies von den Autoren zum einen durch den stärkeren PaCO2-Anstieg und PaO2-Abfall in dieser Gruppe, aber auch durch die möglicherweise ausgeprägtere Störung des intrathorakalen Druckes und venösen Rückflusses bei hoher Surfactantdosis.

IV.3.  Gegenüberstellung der Daten zu klinischen Studien

↓87

Die NIRS-Studien – im Besonderen zur intratrachealen Surfactantgabe - beschreiben applikations- bzw. interventionsbedingte Muster der cerebralen Beeinflussung. Ausgehend von diesen Daten sollte auch für die intratracheale PFC-Applikation in gesunden Lungen eine schonende Applikationsform diskutiert werden.

In der bereits erwähnten Studie von Roll et al. (70) fiel unter Surfactantapplikation kurzzeitig das cerebrale oxygenierte Hb in einer Größenordnung von 1µmol/l ab. Das cerebrale totale Hb blieb dabei überwiegend stabil. Die cerebrale Oxygenierung nahm auch rasch wieder zu und lag nach einer Minute über dem Ausgangswert.

Im Vergleich zu den vorliegenden Daten zur PFC-Gabe im Bolus besteht also eine ähnlich ausgeprägte Abnahme der cerebralen Oxygenierung und des CBV.

↓88

Interessant ist aber, daß die intratracheale Absaugung im Vergleich zur Surfactantgabe beim gleichen Patientenkollektiv zu einer stärkeren und längeren Beeinflussung der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik führt (70). Das cerebrale oxygenierte Hb war bei gleichbleibendem CBV nach einer Minute bis um 2µmol/l erniedrigt und stieg auch bis zur zweiten Minute nur wenig an. Die Autoren betonen, daß es sich beim Absaugmanöver immerhin um eine alltägliche Routineprozedur bei beatmeten Früh– und Neugeborenen handelt, die Beeinflussung der cerebralen Oxygenierung und Hämodynamik also unvermeidbar erscheint.

Dies war auch der Ansatz für eine klinische NIRS-Studie von Schulz et al. (73) zum Vergleich von Abnahmetechniken aus dem Nabelarterienkatheter. Bei langsamer Abnahme über 40 Sekunden kam es zum Abfall des cerebralen oxygenierten Hb um 0,5 µmol/l. Hingegen fiel bei schneller Abnahme über 20 Sekunden das oxygenierte Hb maximal um 1,5µmol/l und blieb bis zur dritten Minute erniedrigt. Die Autoren unterstreichen zwar, daß die klinische Bedeutung eines solchen Abfalls der cerebralen Oxygenierung bisher unklar ist. Jedoch sollte das potenzielle Risiko für die gefährdeten Frühgeborenenen, gerade bei der Durchführung und Auswahl von sich wiederholenden Standardsituationen in der neonatologischen Routine reduziert werden (73).

Zur Korrelation von klinischem Outcome und NIRS-Daten liegen nur wenige Studien vor. Edwards et al. (21) konnten in ihrer Studie zur Surfactantbolusgabe keine Assoziation zwischen dem Ausmaß der Veränderungen (CBV) und der Inzidienz der IVH in der untersuchten Gruppe finden. Auch in einer ähnlichen Studie von Skov et al. (77) konnten zwar geringere Veränderungen des CBV erreicht werden, aber die weitere Entwicklung von IVH bei den behandelten Kindern ließ sich nicht beeinflussen. Von diesen Autoren wird betont, daß bisher keine kritischen Werte für die mittels Near-Infrared Spectroscopy gemessenen Parameter vorliegen, die mit der Entwicklung einer cerebralen Schädigung assoziiert sind.

↓89

Zusammenfassend lassen NIRS-Studien und klinische Erfahrungen vermuten, daß Schwankungen der cerebralen Hämodynamik zu vermeiden bzw. zu reduzieren sind, um eine Schädigung der vulnerablen Früh- und Neugeborenen zu vermeiden. Unter PFC-Applikation fanden sich in der Gruppe mit 10 ml/kg PFC keine Schwankungen für das oxygenierte und totale Hb und somit des CBV. Die langsame Applikation von 10 ml/kg PFC ist mit Hinblick auf die Prävention cerebraler Schäden daher günstiger als die Bolusgabe eines hohen PFC-Volumens.

IV.4. Die Beeinflussung des systemischen PaO2 und der cerebralen Oxygenierung

In der vorliegenden Studie an gesunden Lungen führt die PLV zur Reduktion des PaO2. Es fand sich jedoch kein deutlicher Einfluß auf die cerebrale Oxygenierung. Die Ergebnisse waren unabhängig vom PFC-Füllvolumen.

Unter CMV mit einer Erhöhung der FiO2 von 0,21 auf 0,5 zeigte sich sowohl ein Anstieg des PaO2 als auch des cerebralen oxygenierten Hb. Mit einer FiO2 von 1,0 ließ sich der PaO2 zwar noch steigern, aber die cerebrale Konzentration an oxygeniertem Hb veränderte sich nicht mehr.

↓90

Die anschließende PLV mit einer FiO2 von 1,0 erbrachte einen zu erwartenden Abfall des PaO2 (376 auf 161 mmHg), auch die Reduktion der FiO2 auf 0,5 führte zu einem weiteren Abfall des PaO2 (161 auf 80 mmHg). Diese Reduktion des PaO2 unter PLV steht in Übereinstimmung mit den Berechnungen von Costantino et al. (14) zur Gasdiffusion unter PLV. Danach ist unter PLV eine 50%ige Anhebung der FiO2 notwendig, um einen gleichen PaO2 wie unter CMV zu erreichen. Eine FiO2 von 1,0 unter PLV entspricht damit einer FiO2 von 0,5 unter CMV, so daß der signifikante Abfall des PaO2 im Vergleich der PLV zur CMV mit gleicher FiO2 in gesunden Lungen durch die veränderte Gasdiffusion zu erklären ist. Mates et al. (57) sprechen von einer PFC-Diffusionsbarriere, die sich aus der PFC-Schichtdicke und der Perfusion und Ventilation der Lungen ergibt. Der Gasaustausch ist von dieser Diffusionsbarriere abhängig. Demnach müßte der Gasaustausch bei partiell gefüllter Lunge weniger stark beeinträchtigt sein, als bei komplett gefüllter Lunge. Ein Abfall des PaO2 mit steigendem PFC-Volumen wird von diesen Autoren diskutiert.

In der vorliegenden Arbeit unterscheidet sich der PaO2 in der 10 und der 30 ml-Gruppe jedoch nicht. Eine mögliche Erklärung könnte der erhöhte Beatmungsdruck in der 30 ml-Gruppe sein. Das dadurch erhöhte Tidalvolumen kann möglicherweise zu einer gleichmäßigeren Verteilung der intrapulmonalen PFC-Schicht beitragen und somit die Ausbildung eines pulmonalen Shunts in dieser Gruppe verringert haben.

Unter CMV veränderte eine FiO2 über 0,5 das cerebrale oxygenierte Hb nicht mehr, da der erreichte PaO2 zu einer nahezu vollständigen Sauerstoffsättigung des Hb führt.

↓91

Die Reduktion der FiO2 unter PLV von 1,0 auf 0,5 führte zum Abfall des oxygenierten Hb, der nur in der 30 ml-Gruppe signifikant war. Möglicherweise führt der abgesenkte PaO2 bereits in den Bereich des Anstiegs der Sauerstoffbindungskurve des Hb und könnte so auch den Abfall des cerebralen oxygenierten Hb erklären. Hernan et al. (34) konnten zeigen, daß sich unter PLV mit einer FiO2 größer 0,5 kein negativer Einfluß auf die arterielle Oxygenierung ergab. Allerdings stellten sie fest, daß eine weitere Reduktion der FiO2 (0,5 bis 0,3) zur arteriellen Entsättigung bis 72 % führte.

Da der Abfall des cerebralen oxygenierten Hb mit keiner Veränderung des cerebralen totalen Hb einherging, ist eine Änderung der cerebralen Perfusion durch die Reduktion der FiO2 nicht anzunehmen.

Das generell niedrigere totale Hb in der 30 ml-Gruppe scheint sich durch Veränderungen des venösen Rückflusses zu ergeben. Zur Normalisierung des PaCO2 (30 ml-Gruppe 44 +4 mmHg, 10 ml-Gruppe 43 +5 mmHg) mußte der Beatmungsdruck in dieser Gruppe stärker erhöht werden (15,5 +1,4 cm H2O) als in der Gruppe mit 10 ml/kg (14,5 +1,4 cm H2O), so daß ein erhöhter intrathorakaler Druck in der 30 ml-Gruppe besteht. Allerdings konnte der pulmonalarterielle Druck in der vorliegenden Studie nicht gemessen werden, so daß keine direkten Aussagen zur Beeinflussung der pulmonalen Hämodynamik möglich sind.

IV.5.  Klinische Relevanz

IV.5.1. Studiendesign und Tiermodell

↓92

Das Tiermodell mit neugeborenen Ferkeln ist aufgrund der ähnlichen Größe im Vergleich zu Frühgeborenen für neonatologische Fragestellungen besonders geeignet, da vor allem die Dosierungen des PFC und die Auswirkungen auf die Hämodynamik übertragbar sind (34).

Die Versuchstiere wurden oral intubiert. Die Größe der verwendeten Trachealtuben und daher auch des erzeugten Totraumes sind vergleichbar zur neonatologischen Routine.

In Anlehnung an die Arbeit von Wolfson et al. (93) wurde nicht-präoxygeniertes PFC verwendet, um ein Air-trapping unter PLV zu verhindern. Insbesondere in ventralen Lungenarealen kann sich das alveoläre Gasvolumen so besser im PFC lösen und diese Bereiche der PLV erschließen.

↓93

Um den reinen Effekt der PLV zu untersuchen und eine Beeinflussung der Ventilation und Oxygenierung zu minimieren, wurden die Beatmungsparameter im ersten Experiment zur PFC-Applikation nicht verändert. In der klinischen Routine werden die PFC-Effekte wahrscheinlich von anderen Interventionen überlagert.

Durch die dauerhafte Substitution von evaporiertem PFC wurde das intrapulmonale PFC-Volumen konstant gehalten. Damit war der Vergleich zwischen hohem und niedrigem PFC-Volumen gewährleistet und eine genaue Dosierung möglich. Die Substitution größerer PFC-Volumen war so nicht notwendig, und zusätzliche interferrierende Applikationssituationen wurden vermieden.

IV.5.2. Near-infrared Spectroscopy unter PLV

Die Anwendung der nichtinvasiven NIRS bei der PLV ist eine praktikable Methode, um die Beeinflussung der cerebralen Hämodynamik zu erfassen. Die gut validierten Möglichkeiten der NIRS, die Beeinflussung cerebraler Parameter zu erkennen, wie diese bei intratrachealer Applikation von Medikamenten (21), trachealen Obstruktionen (43) und Störungen der Ventilation (60) auftritt, sind auf ihre Verwendung unter PLV übertragbar. Damit bietet die NIRS gleichzeitig eine Methode, um die cerebralen Nebenwirkungen bei einem möglichen Einsatz der PFC in der Neonatologie zu evaluieren.

IV.5.3. Klinische Anwendungen der PLV bei Neugeborenen ohne respiratorische Insuffizienz

IV.5.3.1. PFC-assoziierte Medikamentenapplikation – „Drug Carrier“

↓94

Die intrapulmonale Ausbreitung der gut spreitenden Flüssigkeiten über die große Oberfläche der Lunge machen die PFC als Transportmedium interessant.

So konnten mittels Flüssigkeitsbeatmung im Tiermodell vasoaktive Substanzen wie Adrenalin, Priscolin und Acetylcholine im Gegensatz zur intratrachealen Applikation bei konventioneller Druckbeatmung besser verteilt werden (92). Ebenso ließ sich im Tierexperiment Halothan in PFC lösen. So konnten unter Flüssigkeitsbeatmung sowohl Gasaustausch als auch Analgesie erhalten werden (46).

Mit Hinblick auf die mögliche intratracheale antibiotische Therapie pulmonaler Infektionen wurden an gesunden Lungen PFC-Genatmycin-Emulsionen eingesetzt und mit der intravenösen Gabe verglichen (98). Hierbei zeigte sich, daß mit beiden Applikationsformen gleiche Serumkonzentrationen zu erreichen waren, bei signifikant höheren Konzentrationen im Lungengewebe nach intratrachealer Gabe.

↓95

Bei der Anwendung der PFC als Drug carrier ist bisher ein hohes PFC-Volumen verwendet worden. Da diese klinische Anwendung der PFC auch für gesunde, ungeschädigte Lungen vorgeschlagen wurde, sollte – entsprechend den vorliegenden Daten - vorzugsweise eine niedrige PFC-Dosierung zur Prävention cerebraler Nebenwirkungen verwendet werden. Die Situation einer Bolusgabe sollte vermieden werden.

IV.5.3.2. Antiinflammation

Die unreife Lunge ist besonders vulnerabel für chronische Folgeschäden, die sich auf Grundlage entzündlicher Umbauprozesse entwickeln können. Die Reduktion der Inflammation wäre daher eine sinnvolle Ergänzung der Therapie pulmonaler Erkrankungen bei Frühgeborenen.

Die PFC zeigen eine antiinflammatorische Wirkung. Wolfson et al. (91) beschrieben im Tiermodell mit unreifen Lungen eine Verbesserung des Lungenhistologie-Scores unter Flüssigkeitsbeatmung im Vergleich zur konventionellen Druckbeatmung. An reifen Lungen unter Schädigung mit E. coli-Endotoxin konnten Rotta et al. (71) durch PLV die Sequestration neutrophiler Granulozyten reduzieren. Neben histologischen Unterschieden zur CMV zeigte sich unter PLV auch eine verminderte Aktivität der Myeloperoxidase.

↓96

Diese antiinflammatorischen Eigenschaften könnten auf einer Modulation der Inflammationskaskade durch Flüssigkeitsbeatmung beruhen. In einer klinischen Studie war bei Patienten unter PLV in der broncho-alveolären Lavage eine Verminderung proinflammatorischer Cytokine (IL-1 u. 6) nachweisbar (15). Nakstad et al. (61) verglichen die Wirkung verschiedener PFC (Perflubron und Perfluorodecalin) auf die Inflammation in humanem Vollblut nach Stimulation mit bakteriellem Lipopolysacharid. Die Autoren konnten hierbei zeigen, daß es zu einer reduzierten Sekretion von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha kam.

Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist bisher unklar. Zum einen werden unspezifische Ursachen wie die Protektion vor entzündlichen Gewebsschäden, eine mögliche Barrierfunktion der PFC zwischen Agens und Zelle oder eine Stabilisierung der Zellmembran durch Inkorporation der hydrophoben PFC angenommen. Aber auch eine direkte Beeinflussung des Zellmetabolismus und immunologischer Vorgänge, wie die Inhibierung von nuclear-factor kB (32), werden diskutiert.

Sollten die antiinflammatorischen Eigenschaften als präventive Strategie verwendet werden, so ist ein Einsatz an gesunden Lungen denkbar. Hierbei ist zu beachten, daß das bisher eingesetzte PFC-Volumen eher hoch war (z.B. 18 ml/kg PFC nach Rotta et al.). Die Bemühungen sollten aber auf die Reduktion der PFC-Dosis zur Vermeidung cerebraler Nebenwirkungen der PLV abzielen.

IV.5.3.3. Vernebelung

↓97

In den letzten Jahren wurde die Inhalation von vernebelten PFC vorgeschlagen. Hiermit soll eine Vereinfachung des Applikationsmodus erreicht und die unphysiologische PFC-Füllung der Lungen vermieden werden. Für die bisherige intratracheale Anwendung der PFC ist die Intubation unabdingbar. Diese wäre für eine Inhalationstherapie keine zwingende Voraussetzung. Der therapeutische Einsatz von PFC wäre damit auch unter Spontanatmung möglich.

Daß bei der Inhalation von PFC die Wirkung auf den Gasaustausch erhalten bleibt, konnten Bleyl et al. (5) mit verdampften PFC in einem Tiermodell unter Ölsäureschädigung zeigen. Es kam zu einer dauerhaften Verbesserung von Oxygenierung und Compliance auch Stunden über die Behandlungsphase hinaus. Ein PFC in Aerosolform setzten Kandler et al. (45) in einem Tierversuch unter lavageinduzierter Surfactantdepletion ein. Neben der initialen Verbesserung ließ sich ebenfalls eine langanhaltende Wirkung über die Therapiephase hinaus erzielen.

V.d. Hardt und Schoof et al. (72) konnten neben der Verbesserung der Oxygenierung nachweisen, daß die antiinflammatorischen Eigenschaften der PFC erhalten bleiben. Unter Therapie mit aerosolisiertem PFC waren proinflammatorische Zytokine im Lungenparenchym reduziert.

↓98

Das eingesetzte Volumen wird von den genannten Autoren übereinstimmend mit bis zu 3 ml/kg als sehr niedrig beschrieben. Dies würde beim präventiven Einsatz der Vernebelung an ungeschädigten Lungen einer noch niedrigeren PFC-Dosierung als in der vorliegenden Studie entsprechen und der Minimierung der Beeinflussung der cerebralen Perfusion und Oxygenierung entgegenkommen.

IV.5.3.4. PFC-assoziierte Hypothermie - Neuroprotektion durch „Braincooling“

Zur Prävention cerebraler Schäden wurde die Hypothermie vorgeschlagen. In ersten klinischen Studien (2;3;13) konnte sie erfolgreich eingesetzt werden.

Bereits 1986 wurde von Forman et al. (22) die Flüssigkeitsbeatmung zur Induktion einer therapeutischen Hypothermie im Tierexperiment verwendet. Hierbei konnte mittels gekühltem PFC bei adäquatem physiologischem Gasaustausch die Körperkerntemperatur um mehrere Grad Celsius gesenkt werden.

↓99

Die neuroprotektive Wirkung der Hypothermie konnte in klinischen Studien zur Asphyxie an Neugeborenen gezeigt werden (2;13). Allerdings wurde in diesen Studien die Hypothermie durch Kühlung der Körperoberfläche mittels Lagerung auf Kühlmatten (13) oder Anlage eines Kühlsystems mit zirkulierendem Kaltwasser (3) erzeugt. Im Vergleich zum cardiopulmonalen Bypass (Kühlrate –1 °C/min) ist die Methode des Surface cooling aber langsamer und ineffizienter (-0,1 bis –0,15 °C/min). Außerdem entsteht intracerebral ein Temperaturgradient von der kalten Oberfläche zum warmen Kern.

So wurde von Harris et al. (33) erstmals vorgeschlagen, die PLV für die neuroprotektive Strategie des sogenannten „Braincooling“ zu nutzen. Hierbei bewies sich unter PLV die repetitive Gabe eines hohen Volumens an gekühltem PFC (18 ml/kg KG) mit schneller Einfüllungszeit (min. 16 sec – max. 37 sec) als effiziente Methode mit einer Kühlrate von -0,5 °C/min. Die leichte Durchführbarkeit der PLV wurde dabei im Gegensatz zum aufwendigen cardiopulmonalen Bypass als Vorteil diskutiert. Das von Harris et al. (33) vorgeschlagene hohe PFC-Volumen wurde in der Studie von Hong et al. (41) bereits angewandt (20 – 30 ml/kg PFC).

Die Beeinflussung cerebraler Parameter bei einmaliger Bolusgabe eines hohen PFC-Volumens zeigt die vorliegende Studie. Allerdings wurde kein gekühltes PFC verwendet, so daß eine Übertragung dieser Daten auf das Braincooling nur mit Einschränkung erfolgen kann. Auch steht eine Überprüfung der Situation wiederholter Bolusgaben mittels NIRS noch aus. Ausgehend von den Daten der vorliegenden Studie ist das Auftreten cerebraler Nebenwirkungen mit der bisher vorgeschlagenen Technik der repetitiven schnellen Lungenfüllung sehr wahrscheinlich. Eine Modifikation dieser Methode hinsichtlich der Applikationszeit und der Verwendung möglichst geringer PFC-Volumen ist zur Vermeidung cerebraler Nebenwirkungen sicherlich erforderlich.

IV.6. Zusammenfassung

IV.6.1. PFC-Volumen und Einfüllzeit

↓100

Die Neonatologie muß bei der Behandlung unreifer Frühgeborener eine cerebrale Schädigung vermeiden.

Mit der vorliegenden Studie an gesunden, reifgeborenen Ferkeln konnte gezeigt werden, daß die langsame Einfüllung eines niedrigen PFC-Volumens die cerebrale Hämodynamik weniger beeinflußt, als die schnelle bzw. komplette Füllung der Lungen mit PFC. Die intratracheale Applikation an gesunden Lungen ist insbesondere für die Verwendung der PFC als Träger für Medikamente vorgeschlagen worden. Bisher wird hierfür jedoch ein hohes PFC-Volumen verwendet. Eine besonders ungünstige Situation ergibt sich durch die Anwendung der bisherigen Technik der PLV zur neuroprotektiven Hypothermie. Hierbei wird die Bolusapplikation eines hohen PFC-Volumens favorisiert. Die Verwendung von Bolusgaben eines hohen PFC-Volumens sollte nach den vorliegenden Daten möglichst nicht vorgenommen werden, da sonst Rückwirkungen auf die cerebrale Perfusion und Oxygenierung kaum zu vermeiden sind.

IV.6.2. FiO2 unter PLV an gesunden Lungen

Bei der Anwendung der PLV an gesunden Lungen sind im Vergleich zur CMV Unterschiede in der Oxygenierung zu beachten. Dies bedeutet, daß unter PLV unabhängig vom verwendeten PFC-Volumen von 10 oder 30 ml/kg eine höhere FiO2 erforderlich ist. Mit einer Verdoppelung der FiO2 ist es unter PLV möglich, den PaO2 konstant zu halten. Die cerebrale Oxygenierung und Perfusion, gemessen als Änderungen der cerebralen Konzentration an oxygeniertem und totalem Hb, blieb so unverändert.

↓101

Das Erfordernis der FiO2-Erhöhung zum Erhalt des PaO2 und der cerebralen Oxygenierung sollte bei klinischer Anwendung der PLV beachtet werden.


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25.10.2005