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6.  ZUSAMMENFASSUNG

Der Mechanismus der Endozytose von Lipoproteinen wurde hauptsächlich durch die Arbeiten am low density lipoprotein (LDL) Rezeptor (LDL R) aufgeklärt. Heute sind eine Reihe von strukturell und funktionell verwandten Rezeptoren bekannt, die mit dem LDL R eine Familie von Endozytoserezeptoren bilden, die LDL R Gen Familie. Es musste jedoch die anfängliche Annahme, dass diese Rezeptoren lediglich der zellulären Aufnahme von Lipoproteinen dienen, revidiert werden. Vielmehr gibt es deutliche Hinweise, dass das Wirkungsspektrum der Rezeptoren der LDL R Gen Familie außerdem Signaltransduktion, sowie Endozytose von Lipiden umfasst, die nicht in Lipoproteinpartikeln transportiert werden. Unter anderem werden Steroide und Retinoide im Plasma im Komplex mit spezifischen Carrierproteinen transportiert. Mit dieser Arbeit sollten Beweise gesammelt werden, dass der Endozytoserezeptor Megalin für die Aufnahme lipophiler Substanzen im Komplex mit ihren Transportmolekülen in Zielgewebe verantwortlich ist. Es wurden exemplarisch drei Proteine (24p3, Apo D und CCSP) ausgesucht, die jeweils die Funktion eines Transportmoleküls für lipophile Stoffe in einem hydrophilen Milieu wie z.B. Blut übernehmen. Für eines der Proteine (24p3) konnte in der BIAcore Analyse keine direkte Bindung an Megalin festgestellt werden. Der Progesteron-Carrier Apoliprotein D (Apo D) bindet außer zu Megalin auch an andere Rezeptoren der Gen Familie, z.B. VLDL R und LRP. In vitro konnte eine Aufnahme und Degradation von Apo D in Megalin exprimierenden Zellen festgestellt werden.

Für das dritte untersuchte Protein ergab sich ein überraschendes Ergebnis. Clara cell secretory protein (CCSP) ist ein Carrierprotein für lipophile Substanzen in der bronchio-alveolaren Flüssigkeit, im Plasma und im Urin. Es transportiert Steroidhormone und polychlorinierte Biphenyle (PCB). Es bindet zwar nicht direkt an Megalin, doch ist seine Aufnahme in Zellen des proximalen Tubulus der Niere abhängig von Megalin. Es gelang erstmalig zu beweisen, dass ein Co-Rezeptorsystem aus Megalin und Cubilin, einem peripheren Membranprotein, in vivo existiert. Cubilin und Megalin werden unter anderem in der Niere coexprimiert. Durch BIAcore Analysen wurde eine direkte Bindung von CCSP an Cubilin festgestellt und in Zellkulturversuchen resultiert diese Bindung in


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Aufnahme und Degradation von CCSP. Doch die Internalisierung kann nicht nur durch Zugabe von Antikörpern gegen Cubilin, sondern ferner auch durch Antikörper gegen Megalin inhibiert werden. Der Endozytoserezeptor Megalin bindet nicht an CCSP, assoziiert aber mit Cubilin. Konform mit der Rolle der beiden Rezeptoren in der tubulären Resorption verlieren Patienten ohne funktionelles Cubilin oder Megalin defiziente Mäuse CCSP mit dem Urin. Diese Resultaten zeigen, dass ein Co-Rezeptorsystem im proximalen Tubulus der Niere existiert, bestehend aus einem CCSP-bindenden Protein (Cubilin) und einem Endozytoserezeptor (Megalin), das für die gewebsspezifische Aufnahme von CCSP und assoziierten Liganden verantwortlich ist.

Des Weiteren wurde zur Aufklärung der Rolle Megalins in der Aufnahme lipophiler Substanzen der Megalin exprimierende Uterus untersucht. 60 % der weiblichen Megalin Knockout Mäuse zeigen einen Vaginalverschluß. Das Öffnen der Vagina zirka einen Monat nach der Geburt ist ein von 17β-Östradiol abhängiger Vorgang. Es wurde die Megalin Expression im Epithel des Endometriums dokumentiert, die eine Woche nach der Geburt einsetzt und mit Erreichen der Geschlechtsreife geringfügig abnimmt. Bei geschlechtsreifen Mäusen ist die Menge an gebildetem Rezeptor während des Zyklus starken Schwankungen unterworfen. Diese vom Zyklus abhängige Regulation der Megalinexpression deutet auf eine hormonabhängige Rolle des Rezeptors im Uterus hin. Des Weiteren wurde das multifunktionelle Protein Laktoferrin als ein Ligand von Megalin im Uterus nachgewiesen. Die Expression von Laktoferrin im Uterus verhält sich antizyklisch zu der von Megalin.


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07.03.2004