| Mundry, Tobias: Einbrennsilikonisierung bei pharmazeutischen Glaspackmitteln - Analytische Studien eines Produktionsprozesses |
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Mit verschiedenen Techniken konnte auf der Oberfläche von einbrennsilikonisierten Gläsern eine veränderte Silikonschicht nachgewiesen werden.
Mit ESCA und TOF-SIMS konnten deren Anwesenheit bewiesen und Veränderungen in ihrem molekularen Gefüge abgeleitet werden. Demnach hat eine teilweise Oxidation stattgefunden, die mit einer Verzweigung über Sauerstoff-Brücken gleichzusetzen ist. Da auch die eingesetzte Glaskomponente eine Veränderung erfahren hat, liegt eine Bindungsbildung zwischen beiden Komponenten nahe, wie sie auch von Noll [ 35 ] postuliert wurde.
Die Ergebnisse aus TOF-SIMS-Analysen deuten stark auf diese Glas-Silikon-Brücke, indes konnte aber eine kovalente Bindungsbildung zwischen Glas und Silikon ebenfalls nicht eindeutig bewiesen werden.
Es wurde daher versucht, mit verschiedenen oberflächensensitiven infrarotspektroskopischen Verfahren ein Spektrum aus der Schicht zu erzeugen. Da abgeleitet aus den Daten oben genannter Analyseverfahren nur von einer ungefähren Schichtdicke von 1 bis 5 Monolagen des organischen Materials auszugehen ist, mußten dazu spezielle Methoden zum Einsatz kommen.
Vor dem Einsatz der IR-Analytik muß an einige grundsätzliche Schwierigkeiten gedacht werden.
Bei einbrennsilikonisierten Spritzen (bei diesen ist die verbleibende Menge Silikonöl wegen des benötigten Gleitfilmes höher als bei nur hydrophobierten Gläsern) läßt sich im Transmissionsverfahren die schwache Valenzschwingung der CH-Bindung gegenüber einem Blindwert differenzieren, jedoch versagt die Methode nach Lösemittel-Extraktion.
Bei diesem Verfahren wird ausgenutzt, daß ein Infrarotstrahl in bestimmten Kristallmaterialien beim Durchgang mehrfach an den Grenzflächen gebrochen wird und dabei den
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Kristall zickzackförmig durchwandert. Bei jeder Brechung an der Grenzfläche tritt der Strahl zu einem geringen Anteil aus und wird, sofern das angrenzende Material IR-absorbierende Eigenschaften hat, zu einem gewissen Anteil absorbiert. Aus dieser Absorption läßt sich ein ATR-Spektrum berechnen und in ein Absorptions- bzw. Transmissionsspektrum umformen.Intensive Abhandlungen zur IR-Oberflächenspektroskopie allgemein sowie bei Polymeren können bei Griffiths [ 129 ] und Tshmel et al. [ 130 ] nachgelesen werden. Spezielle Studien zu Glas/Silica und Silikon siehe unter [ 131 , 132 , 133 , 134 ].
Problematisch bei der ATR-Spektroskopie ist die Tatsache, daß flache Proben benötigt werden, die an den Kristall gepreßt werden können. In bezug auf Behältnisglas kann somit nur mit Modellen gearbeitet werden, ohne authentische Muster untersuchen zu können.
Selbst Einfachreflexions-ATR-Einheiten, die nur eine geringe Probenauflage benötigen, sind für die Aufnahme von harten, gebogenen Glasproben ungeeignet, da ein ausreichender Probenkontakt nicht erzielt werden kann.
Für die Charakterisierung von dünnen Oberflächenfilmen ist die DRIFT-Spektroskopie besonders geeignet. Vor allem lassen sich damit auch inhomogene Materialien wie Pulver, Granulate oder ähnliche Feststoffe spektroskopieren. Das eingestrahlte IR-Licht wird dabei an den unregelmäßig geformten, körnigen Proben in verschiedene Raumrichtungen gestreut bzw. diffus reflektiert. Durch geeignete Fokussierungseinheiten läßt sich diese Strahlung vereinigen und einer Detektion zuführen. Auch hierbei findet neben der reinen Reflexion auch Absorption des eingestrahlten Lichtes durch Moleküle der Probenoberfläche statt.
Näheres bei Griffiths und Haseth [ 135 ]. Studien mit Einsatz der DRIFT-Spektroskopie bei silanisierten und silikonisierten Materialien siehe [ 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141 , 142 , 143 , 144 ].
Die Verfahren der Externen Reflexion nutzen aus, daß IR-Strahlung auf bestimmten Untergründen reflektiert wird. Auf flachen Proben erfolgt diese Reflexion nach den bekannten Einfallswinkel = Ausfallswinkel-Gesetzmäßigkeiten und ist damit als gerichtete Reflexion anzusehen. Auf diese Weise kann der anregende IR-Strahl durch eine nicht reflektierende Oberflächenschicht hindurchtreten und von einem entsprechenden darunterliegenden reflektierenden Untergrund zurückgeworfen werden. Beim zweimaligen Durchtreten durch einen IR-absorbierenden Film wird der Strahl abgeschwächt. Daraus wird dann das Absorptionsspektrum berechnet (häufige Bezeichnung: Reflection-Absorption-Spectroscopy, RAS).
Beim Arbeiten mit dem maximalen 80°-Winkel wird das Verfahren als streifende Winkel-Reflexion (engl.: "grazing angle-" oder "gazing incidence-reflection") bezeichnet. Oberhalb dieses Winkels tritt Totalreflexion ein, die nicht mehr auswertbar ist.
Auch für diese Methode werden weitestgehend flache Proben benötigt. Weiterhin ist eine reflektierende Eigenschaft der Probenmatrix unterhalb der IR-absorbierenden Analytenschicht erforderlich. Ausgewählte Studien, in denen Filme von Silikonpolymeren untersucht wurden, finden sich bei Hahn et al.[ 145 ] und Hansen [ 146 ].
Die Arbeit von Hahn et al.[ 145 ] bildet eine interessante Ergänzung zu den von Noll et al. [ 56 ] und anderen mit Spreitungswaagen durchgeführten Analysen von Silikonmonolagen auf Wasser, die im speziellen Teil der Einleitung ausführlich dargestellt werden. Teilweise
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wurden deren Ergebnisse bestätigt, jedoch basierend auf den IR-Daten auch andere Konformationen gefordert.Aus der vorstehenden Einführung wird schon die grundsätzliche Schwierigkeit der Anwendung dieser Technik auf silikonisierte Gläser deutlich: Die Glasmatrix ist als reflektierender Untergrund wenig geeignet, da Glas selbst stark IR-absorbierend wirkt. Die Ergebnisse von Hahn et al.[ 145 ], die Reflexionsspektren von Polydimethylsiloxan auf Wasser (ebenfalls IR-absorbierend) aufnehmen konnten, ermutigten aber zu orientierenden Versuchen.
Als weiteres Verfahren zur Festkörper-Oberflächen-Spektroskopie mit IR wurde die Photoakustikspektroskopie entwickelt. Auch diese Methodik ist zur Analyse von sehr unregelmäßig geformten Proben wie Pulvern und Fasern mit möglichst großer Oberfläche geeignet. Literatur unter [ 147 ] und [ 148 ]. Zum Meßprinzip der PAS siehe [ 135 ].
Alle Analysen hatten zum Ziel, die lösemittelresistente Schicht von Silikon spektroskopisch zu erfassen. Daher waren alle verwendeten Glasproben durch mehrfache Schüttelextraktion oder durch Kochen am Rückfluß entsprechend entsilikonisiert, d.h. von löslichem Silikon befreit worden. Die jeweils verwendeten Proben werden bei den folgenden einzelnen Abschnitten charakterisiert.
Für ATR-Analysen mit einer Einfachreflexionseinheit wurden Stücke von ca. 2 x 2 mm aus den Böden silikonisierter Injektionsflaschen geschnitten.
Für Versuche mit konventionellen ATR-Einheiten wurden silikonisierte Flachgläser des Typs DURAN® (Borofloat®) verwendet, die auch für winkelaufgelöste ESCA-Untersuchungen eingesetzt worden waren (Probenvorbereitung: siehe winkelaufgelöste ESCA-Oberflächenanalyse 3.2.1.2 ).
Die Flachgläser wurden auf einer HATR-Einheit mit Zinkselenid-Kristall (Perkin-Elmer) untersucht. Es wurden Spektren von silikonisierten und nicht silikonisierten Proben aufgenommen. In den Spektren waren keine charakteristischen Silikonbanden erkennbar. Differenzspektren zeigten ebenfalls keine auswertbaren Charakteristiken.
Das ATR-Prinzip kann auch im Sinne einer multiplen internen Reflexion (MIR) verstanden werden. Bei dieser Aufnahmeeinheit wird an beiden Seiten des ATR-Kristalls eine Probe
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aufgepreßt. Durch den häufigeren Probendurchgang erreicht man eine verbesserte Empfindlichkeit. Verwendet wurde hierbei ein Germanium-Kristall auf Grund seiner höheren Brechzahl und der daraus resultierenden erhöhten Oberflächensensitivität.Die Messungen ergaben keine verwertbaren Ergebnisse.
Eingesetzt wurde eine Diamant-Einfachreflexionseinheit der Fa. Perkin-Elmer ("golden-gate").
Die Analysen ergaben keine verwertbaren Spektren. Der Vorteil der verbesserten Handhabbarkeit von kleinen und starren Proben durch die große Härte des Diamant-Kristalls steht hierbei dem Nachteil einer verringerten Empfindlichkeit durch nur einen Probendurchgang gegenüber.
Versuche mit pulverisierten Glasproben auf einer Diamant-Einfachreflexions-ATR-Einheit führten auch zu keinem auswertbaren Ergebnis.
Für die Aufnahme wurden Proben wie unter 6.2.1.1 eingesetzt (Bodenflächen aus Vials und Flachgläser). In den Spektren konnten auch nach Differenzbildung keine vom Silikonöl ausgehenden Charakteristika erkannt werden.
Diese Probentechnik wurde einerseits auf Flachgläser (siehe 6.2.1.1 ) und andererseits auch auf die Innenflächen von silikonisierten Kartuschen angewandt. Bei diesen wurde der Strahl parallel zur Längsrichtung der Kartusche eingerichtet.
Für die Spektrenaufnahme der Flachglasmuster wurden Standards von Goldspiegeln als Referenz einer 100%igen Reflexion verwendet. Mit beiden Prüfmustern war es nicht möglich, Spektren zu gewinnen, die zur Optimierung der Methodik ermutigt hätten.
Auch im Differenzspektrum silikonisierte Probe gegen Gold minus nicht silikonisierte Probe gegen Gold konnten keine eindeutig interpretierbaren Absorptionen erkannt werden.
Pulver bzw. Granulate aus:
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Die Glaspulver für die Untersuchungen wurden wie folgt hergestellt:
Methode A:
Methode B:
Die im Verfahren der diffusen Reflexion aufgenommenen Spektren zeigten ebenfalls keine auswertbaren Differenzen zwischen den silikonisierten und nicht silikonisierten Mustern.
Für diese Methodik wurden die gleichen pulverisierten Prüfmuster eingesetzt wie unter 6.2.3.1 beschrieben.
Es gelang auch hier nicht, ein charakteristisches Spektrum zu erzeugen, welches interpretierfähige Banden des Silikons gezeigt hätte. Wie auch bei der diffusen Reflexion ist der Anteil an organischer Schicht an der Gesamtoberfläche als zu klein anzunehmen, um daraus verwertbare IR-Aborptionen zu erhalten.
Um eine IR-spektroskopische Methode zur Identifikation und Charakterisierung von silikonisierten Glasoberflächen aufzufinden, wurden zahlreiche Versuche mit allen gängigen Methoden durchgeführt, die sich zur Gewinnung von Oberflächen-bezogenen Spektren einsetzen lassen.
Der Erfolg über die attenuierte Totalreflexion wird durch die begrenzte Informationstiefe von ca. 0.6 µm behindert. Auch wenn sich bei Polymeren durchaus wertvolle Oberflächeninformationen erhalten lassen, ist eine Spektrenaufnahme einer wenige Moleküllagen umfassenden Dünnschicht nicht möglich.
Methoden der gerichteten Reflexion scheitern auch bei maximal flachem Einfallswinkel vermutlich an den schwachen Reflexions- bzw. starken Absorptionseigenschaften des Glasuntergrundes. Warum dies auf einem Wasser-Untergrund gelingt [ 145 ], kann dabei nicht geklärt werden. Möglicherweise wurden während der Versuche nicht die optimalen Parameter gefunden.
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Weitere speziell oberflächensensitive Methoden wie DRIFT und PAS brachten ebenfalls keine ansatzfähigen Ergebnisse. Problematisch ist hierbei vor allem der geringe Anteil der gesuchten organischen Schicht auf den Glaspulvern, da diese eben nicht als Pulver silikonisiert, sondern aus Behältnisproben gewonnen wurden. Die durch die Probenvorbereitung erfolgte Anreicherung ermöglichte nicht die Verstärkung der Silikon-Schwingungen bis in einen meßbaren Bereich.Es ist grundsätzlich denkbar, daß beim Herausschleifen der inneren Oberfläche der Behältnisse (Methode B) Temperaturen auftreten, die noch vorhandenes Silikon zerstören und damit der Messung entziehen.
Die Einbrennsilikonisierung mit Glaspulvern durchzuführen, um verwertbares Probenmaterial zu erhalten, wäre zwar eine zunächst denkbare Alternative, jedoch scheitert dieses Vorgehen an der fehlenden Übertragbarkeit der technischen Einbrennsilikonisierung auf Glaspulver.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Versuche muß konstatiert werden, daß die IR-spektroskopische Erfassung der an der Glasoberfläche direkt gebundenen Silkon-Dünnschicht nicht möglich war. Die wesentlichen Gründe hierfür liegen bei ATR in den physikalischen Grenzen der Technik begründet und bei der grazing-angle-Reflexion an den fehlenden reflektierenden Eigenschaften des Glases. Bei DRIFT und PAS sind die Gründe wahrscheinlich weniger in der grundsätzlichen Eignung der Verfahren zu suchen als in der Schwierigkeit, das authentische Probenmaterial in eine für die Analysen geeignete Form zu bringen.
Als aussichtsreichste Methodik können die PAS- und die DRIFT-Spektroskopie gelten, die unter veränderten Bedingungen möglicherweise bessere Ergebnisse liefern.
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