Neigenfink, Jan: Makrocyclen mit Cycloheptatrieneinheiten

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Kapitel 1. Theoretischer Teil

1.1. Einleitung

Grundlage der molekularen Erkennung in supramolekularen Systemen sind die nichtkovalenten Wechselwirkungen zwischen Wirt- und Gastmolekülen. Wesentliche Teile der biomimetischen und biologischen Chemie [ 1 ] [ 1 ], [ 2 ] sowie vielversprechende Verfahren in Analytik [ 3 ], Chromatographie [ 4 ], Katalyse [ 5 ], [ 6 ] oder Materialwissenschaften [ 7 ] beruhen auf diesem Wirkungsprinzip. Der Vorzug der synthetischen Wirt-Gast-Chemie liegt in dem gezielten Aufbau supramolekularer Komplexe mit prinzipiell beliebig variierbaren nichtkovalenten Wechselwirkungen in einer konformativ definierbaren Anordnung.

Typische intermolekulare Wechselwirkungen in organischen Wirt-Gast-Komplexen sind Wasserstoffbrücken [ 8 ], [ 9 ], Coulomb-Wechselwirkungen [ 10 ], van-der-Waals-Kräfte [ 11 ], solvophobe Effekte [ 12 ] und CT-Wechselwirkungen [ 13 ]. Letztgenannte Wechselwirkung konnte von J.F. Stoddart et al. [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] zur gezielten Synthese von Catenanen genutzt werden ( Abbildung 1 ).

Abbildung 1 Catenanbildung nach J.F. Stoddart et al.


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Von entscheidender Bedeutung für die hohe Ausbeute ist hierbei die Präorientierung der Reaktanden durch die CT-Wechselwirkung vor der Ausbildung einer kovalenten Bindung.

Die Höhe solcher CT-Wechselwirkungen kann mittels der Redoxpotentiale von Donator und Akzeptor abgeschätzt werden:

DeltaE = Eox - Ered

Über diese Näherung sind auch andere Elektronenakzeptoren einzuschätzen. Danach ergibt sich, daß das häufig verwendete Paraquat ähnliche Eigenschaften wie das Tropyliumion besitzt. Der Vorteil des Tropyliumions gegenüber dem Paraquat ist die größere Variationsbreite des Carbokationgerüsts. Durch die Wahl geeigneter Substituenten am Tropyliumkern kann hierbei die Akzeptorstärke variiert werden, so daß theoretisch eine Abstimmung auf den verwendeten Donor erfolgen kann. Das Tropyliumion steht über ein Hydridion mit dem Cycloheptatrien im Gleichgewicht. Letzteres hat wiederum Donatoreneigenschaften, die durch thermische oder photochemische Induktion gezielt verändert werden können.

Die Chemie des dreifach ungesättigten Siebenringes (Cycloheptatrien) fand seit Mitte der 60er Jahre besonderes Interesse. Neben der Aufklärung der räumlichen Struktur und der Frage des aromatischen Charakters standen hierbei vor allem die große Vielfalt der Umwandlungsmöglichkeiten des Cycloheptatriens im Vordergrund ( Abbildung 2 ).

Durch thermische Isomerisierung können eine Vielzahl von Umlagerungen ermöglicht werden. Geringe Aktivierungsenergien erfordern hierbei die Ringinversion (I) und die Valenz-isomerisierung zum Norcaradien (II) [ 18 ], [ 19 ]. Bei höheren Temperaturen setzen die 1,5-sigmatropen Wasserstoff-Verschiebungen (III) ein, die die stellungsisomeren Cycloheptatriene ineinander umwandeln [ 20 ], [ 21 ]. Ab 300-400°C sind zudem Sklettumwandlungen (IV) und Isomerisierung zu Benzol-Derivaten (V) möglich [ 22 ], [ 23 ].

Photochemische Reaktionen führen zu suprafacialen 1,7-sigmatropen Verschiebungen (VI), Valenzisomerisierung zum Bicyclo[3.2.0]heptadien (VII) oder Aromatisierung des Cycloheptatriengerüsts (VIII) [ 24 ].


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Eine weitere bedeutende Transformationsmöglichkeit ergibt sich durch die leichte Oxidation (IX) des Cycloheptatriens, wobei das aromatische Tropyliumkation entsteht [ 25 ]. Hierbei sind sowohl thermische als auch photochemische Reaktionsführungen bekannt [ 26 ].

Die mit den gezeigten Umwandlungen einhergehenden teils drastischen elektronischen und sterischen Veränderungen können potentiell für einen Schaltvorgang genutzt werden. Attraktiv ist hier vor allem die Möglichkeit, photochemisch reversible Systeme zu entwickeln.

Abbildung 2 Transformationen am Cycloheptatrien

Makrocyclische Systeme, die einen ausreichend großen Hohlraum aufweisen, eignen sich in besonderer Weise zur Komplexierung. Da die Gastselektivität u.a. über die Größe des Hohlraums beeinflußt wird, kann man bei einer Änderung der topologischen Oberfläche des Wirts einen Effekt auf die Gastbindungsfähigkeit und Selektivität erwarten. Shinkai et al. [ 27 ] und Fürstner et al. [ 28 ] demonstrierten in einer Reihe von Untersuchungen an photoresponsiven Kronenethern, daß ein externer, physikalischer Stimulus (Licht) in eine chemische In-


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formation (Komplexfähigkeit) umgewandelt werden kann. Die photochemische Isomerisierung des Cycloheptatriens führt zu einer signifikanten Konformationsänderung und stellt damit ein potentiell geeignetes Strukturelement dar.

Donor- und Akzeptorstärke bestimmter Strukturelemente lassen sich von außen beispielsweise über den pH-Wert beeinflussen. Andere Schaltvorgänge, wie beispielsweise die Translationsisomerie von Catenanen in verschiedenen Lösungsmitteln [ 29 ], [ 30 ] oder unter Säure-Base-Einfluß [ 31 ], [ 32 ], beruhen ebenfalls auf einem externen Eingriff in ein bestehendes System. Durch die Wahl von geeigneten Cycloheptatrienderivaten besteht nun die Möglichkeit, einen solchen Schaltprozeß auch photochemisch zu ermöglichen.

Cyclophane, die Tropylium- oder Cycloheptatrieneinheiten als Strukturelemente aufweisen, wurden durch P.M. Keehn [ 33 ], [ 34 ] und S. Misumi [ 35 ] bereits erfolgreich synthetisiert (Abbildung 2). Der Aufbau des Siebenrings erfolgte hier durch eine Ringerweiterungsreaktion mit Carbenen.

Abbildung 3 Cyclophane nach P.M. Keehn und S. Misumi

R. Okazaki [ 36 ] gelang der Aufbau eines schwefelhaltigen Kronenethers mit Cycloheptatrien oder dem Tropyliumion als Strukturelement ( Abbildung 4 ). Die Synthese erfolgte über das durch photochemische Synthese zugänglich gewordene 1,6-Dithiocyanatocycloheptatrien.

Abbildung 4 Kronenether nach R. Okazaki


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Bereits 1961 zeigten M. Feldman und S. Winstein [ 37 ], daß das Tropyliumion mit Aromaten einen CT-Komplex bildet. Mit Mesitylen in Acetonitril wurde eine Gleichgewichtskonstante von K = 0.67 für einen 1 : 1 - Komplex ermittelt.

Die Interaktion verschiedener Dibenzokronenether mit Tropyliumtetrafluoroborat in Lösung wurde von M. Lämsä et al. [ 38 ] untersucht. Die Kronenether bildeten offensichtlich über einen CT-Mechanismus 1 : 1 - Komplexe mit dem Akzeptor. In 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel wurden mittels UV-Spektroskopie Gleichgewichtskonstanten von K = 15 bis 410 ermittelt.

Das Tropyliumion ist also in der Lage mit geeigneten Donatoren CT-Komplexe mittlerer Stärke auszubilden. Diese relativ gerichteten Wechselwirkungen sollten sich daher prinzipiell zum Aufbau supramolekularer Systeme oder zur gezielten Synthese durch eine Vororientierung der Reaktanden nutzen lassen.


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1.2. Aufgabenstellung

Im Rahmen dieser Arbeit sollte ein Zugang zu Makrocyclen, die als Strukturelemente arylsubstituierte Cycloheptatriene aufweisen, gefunden werden. Die Wahl der Substituenten wurde hierbei auf bisherige Untersuchungen zu photochemischen Schaltvorgängen abgestimmt.

Aufgrund der leichten Spaltbarkeit von Kohlenstoff-Heterobindungen am Cycloheptatrien sollten nur Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen etabliert werden. Nach Möglichkeit sollten zwei donorsubstituierte aromatische Ringe an das Cycloheptatriengerüst gebunden sein. Die Arysubstituenten zeigten in Voruntersuchungen zu einer photoschaltbaren Redoxreaktion einen begünstigenden Einfluß[ 26 ]. Zusätzlich zeigten Untersuchungen zur Photolyse alkoxysubstitierter Arylcycloheptatriene, daß der Einbau von Stickstoff in die para-Position des Aromaten die Lebenszeit photolytisch erzeugter Tropyliumsalze deutlich erhöht [ 39 ]. Eventuell später anschließende Untersuchungen von Wirt-Gast-Komplexen sollen durch einen symmetrischen Aufbau des Rings vereinfacht werden. Die strukturellen Erfordernisse führen damit zu den in der Abbildung 5 skizzierten Grundgerüst.

Abbildung 5 Zielstuktur


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1.3. Syntheseplanung

Das aufgezeigte, makrocyclische System birgt eine Vielzahl möglicher retrosynthetischer Schnitte. Hierbei soll eine hohe Varianz der eingeführten Brücken durch die Nutzung einfacher Reaktionen zur Bindungsknüpfung ermöglicht werden.

Der Cycloheptatrienring soll nach Möglichkeit durch eine einfache Bindungsknüpfungsreaktion in das Zielmolekül eingeführt werden. Ein nachträglicher Aufbau des Cycloheptatrienrings, z.B. über die Reaktion von Carbenen mit Benzolderivaten, ist durch die meist drastischen Reaktionsbedingungen und die Selektivitätsprobleme nicht vorteilhaft.

Die Einführung eines Zweitsubstituenten am Cycloheptatrienring soll mit guter Regioselektivität und Ausbeute erfolgen. Eine einfache Möglichkeit stellt die Überführung des Cycloheptatriens in das entsprechende Tropyliumsalz dar, welches anschließend durch die Reaktion mit einem geeigneten Nukleophil zum höher substituierten Cycloheptatrien umgesetzt werden kann. Diese Bindungsbildung führt dann entweder direkt zu dem cyclischen Zielmolekül (Weg B) oder zu einer verbrückten Zwischenstufe (Weg A) oder zu dem bisarylsubstituierten Siebenring (Weg C) ( Abbildung 6 ).

Die in allen drei Wegen benutzte Kupplung von Tropyliumsalzen mit aktivierten Aromaten ist seit langem bekannt [ 40 ]. Die Einführung von N-alkylsubstituierten Anilinen als Zweitsubstituenten verläuft nach bisherigen Untersuchungen regiospezifisch zu einem [3,7]-substituierten Cycloheptatrien [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]. Der Angriff des Aromaten erfolgt ausschließlich über die para-Position. Die guten Ausbeuten und der eindeutige Reaktionsverlauf rechtfertigen eine retrosynthetische Planung, die Aryltropyliumsalze als Synthesezwischenstufen vorsieht.

Die retrosynthetischen Überlegungen führten daher zu einem Konzept, das ausgehend von Aryltropyliumsalzen auf drei verschiedenen Wegen zum Zielmolekül führen sollte ( Abbildung 6 ).


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Abbildung 6 Retrosynthese des Rings

Zum einen sollte die Möglichkeit einer direkten Makrocyclisierung mit verbrückten N-Alkylanilinen unter Ausnutzung spezifischer, intermolekularer Wechselwirkungen untersucht werden (Weg B). Und andererseits sollte ein sukzessiver Aufbau des Bisarylcycloheptatriengerüsts durch Reaktion mit Anilin oder seinen N-alkylierten Derivaten erfolgen. Anschließende Makrocyclisierung sollte dann zu dem gewünschten Ringprodukt führen (Weg A). Die auf dem Weg C erhaltenen, disubstituierten Cycloheptatriene sollten mit geeigneten, bifunktionalisierten Brücken cyclisiert werden können.


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1.4. Synthese verbrückter Aryltropyliumsalze

Für die benötigten, verbrückten Bis(aryltropylium)salze wurde im Zuge dieser Arbeit ein neuer Syntheseweg entwickelt ( Abbildung 7 ).

Ausgehend von dem als Brücke vorgesehenen Bishalogenid wird zuerst der 4-Bromphenol-ether durch Umsetzung mit 4-Bromphenol in refluxierendem, basischem n-Butanol gebildet. Das in guten Ausbeuten gebildete Produkt wird in die entsprechende Grignardverbindung überführt und mit 7-Methoxycycloheptatrien zu dem verbrückten Arylcycloheptatrien umgesetzt [ 44 ], [ 45 ]. Das ebenfalls in guten Ausbeuten erhaltenen Produkt kann dann fast quantitativ durch Oxidation mit Triphenylmethyltetrafluoroborat in Dichlormethan oder Acetonitril in das gewünschte Tropyliumsalz überführt werden.

Abbildung 7 Allgemeines Reaktionsschema


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Das 1,8-Bis(4-bromphenoxy)-3,6-dioxaoctan (1) ( Abbildung 8 ) ist in guten Ausbeuten durch Veretherung synthetisierbar. Für die Bildung des Produkts sprechen u.a. die starke C-O Valenzschwingung im IR-Spektrum bei 1488 cm -1 und das für Dibromide typische Isotopen-Verhältnis im Massenspektrum. Das als Nebenprodukt mögliche, monoveretherte Produkt kann durch die gewählten Bedingungen stark zurückgedrängt werden.

Abbildung 8 Synthese von (1)

Die anschließende Einführung des Cycloheptatrienrings erfolgt über die Grignardverbindung. Die Alkylierung wird in homogener Phase mit 7-Methoxycycloheptatrien durchgeführt, so daß die bei Einsatz von Tropyliumsalzen auftretenden Nebenreaktion durch Hydridtransfer vermieden werden können[ 44 ].

Abbildung 9 Synthese von (2)


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Das durch Grignardierung von (1) erhaltene 1,8-Bis[4-(1,3,5-cycloheptatrien-7-yl)-phenoxy]-3,6-dioxaoctan (2) ( Abbildung 9 ) zeigt im 1H-NMR-Spektrum die für den Siebenring typischen Signale. So finden sich bei 5.39 ppm die alpha-Protonen als Multiplett (dd) mit den Kopplungen von 5.6 und 9.0 Hz. Charakteristisch ist auch die Lage des sp3-hybridisierten Kohlenstoffatoms des Siebenringes im 1H-NMR-Spektrum (Triplett, 2.66 ppm). Die 1H-NMR-Spektroskopie kann damit sehr wirkungsvoll zur Identifizierung von Arylcycloheptatrienen genutzt werden ( Abbildung 10 ).

Abbildung 10 1H-NMR-Spektrum von (2)

Die Dauben-Reaktion, in der ein Hydridtransfer vom Cycloheptatrien zum Triphenylcarboniumion erfolgt, ist die am häufigsten genutzte Methode, Tropyliumsalze zu erzeugen [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]. Um eine für die Oxidation notwendige Dissoziation des Triphenylmethylsalzes in Dichlormethan zu gewährleisten, wurde Tetrafluoroborat als Gegenion eingesetzt [ 50 ].

Räumlich anspruchsvolle Substituenten in 7-Position können die Reaktionsgeschwindigkeit störend beeinflussen [ 51 ]. Zum Vergleich wurde das Oxidationsverhalten isomerisierter, verbrückter Cycloheptatriene herangezogen. So isomerisiert 7-(4-Hydroxyphenyl)cycloheptatrien bei der destillativen Aufreinigung (120°C / 3x10-3 mbar) in über 95%iger Ausbeute zum thermodynamisch stabileren 3-(4-Hydroxyphenyl)cycloheptatrien. Anschließende Veretherung mit Bis(2-chlorethyl)ether führt zum verbrückten 1,5-Bis[4-(1,3,5-


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cycloheptatrien-3-yl)phenoxy]-3-oxapentan (3), das durch Oxidation mit Triphenylmethyl-tetrafluoroborat in das verbrückte Tropyliumsalz (3) umgewandelt werden kann ( Abbildung 11 ). Dabei ist die Ausbeute und der Reaktionsverlauf der Oxidation analog den 7-substituierten Cycloheptatrienen. Die beobachtete geringe Verlangsamung der Reaktion bei den 7-substituierten Cycloheptatrienen kann die hohe Effizienz der Reaktion jedoch nicht negativ beeinflussen.

Abbildung 11 Synthese von (3) und (4)

Das durch die Oxidation mit Triphenylmethyltetrafluoroborat in Dichlormethan erhaltene 1,8-Bis[4-(cycloheptatrienylium)phenoxy]-3,6-dioxaoctan bis(tetrafluoroborat) (5) ( Abbildung 12 ) ist ein luftstabiler, orangefarbener Feststoff. Die Oxidation zum Tropyliumsalz geht mit einer drastischen Tieffeldverschiebung der Protonensignale am Siebenring einher. So befinden sich die alpha-Protonen nun bei 9.24 ppm und im 13C-NMR-Spektrum liegen die tertiären Kohlenstoffatome des Siebenrings bei 151.9, 152.3 und 152.8 ppm. Die Aromatisierung führt zu einer bathochromen Verschiebung im UV-Spektrum, verursacht durch den charakteristischen intramolekularen CT-Übergang.


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Abbildung 12 Synthese von (5)

In gleicher Weise verläuft die Synthese von 1,6-Bis[4-(cycloheptatrienylium)phenoxy]hexan bis(tetrafluoroborat) (8). Das in guten Ausbeuten durch Veretherung erhaltene 1,6-Bis(4-bromphenoxy)hexan (6) kann in die entsprechende Grignardverbindung überführt werden. Die Alkylierung mit 7-Methoxycycloheptatrien liefert 1,6-Bis[4-(1,3,5-cycloheptatrien-7-yl)phenoxy]hexan (7), das durch nachfolgende Oxidation mit Triphenylmethyltetrafluorobo-

rat in Dichlormethan fast quantitativ zum Bis(aryltropylium)salz (8) umgesetzt werden kann ( Abbildung 13 ). (7)

Abbildung 13 Synthese von (8)


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In gleicher Reaktionsfolge kann 1,4-Bis[(4-(cycloheptatrienylium)phenoxy)methyl]benzol Bis(tetrafluoroborat) (11) dargestellt werden. Die Verertherung liefert in guten Ausbeuten 1,4-Bis[4-(bromphenoxy)methyl]benzol (9). Die Umsetzung der Grignardverbindung von (9) mit 7-Methoxycycloheptatrien liefert 1,4-Bis[(4-(1,3,5-cycloheptatrien-7-yl)phenoxy)-methyl]benzol (10). Anschließende Oxidation mit Triphenylmethyltetrafluoroborat liefert glatt und in hohen Ausbeuten (11) als eine orangegelbe, luftstabile Verbindung ( Abbildung 14 ).

Abbildung 14 Synthese von (11)

(11)


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1.5. Untersuchungen zur direkten Makrocyclisierung von Bistropyliumsalzen

1.5.1. Vorbemerkungen zur Makrocyclisierung

Die häufigste Verfahrensweise bei der Makrocyclisierung sieht eine Reaktionsführung nach dem Verdünnungsprinzip vor [ 52 ], [ 53 ]. Dabei werden die Komponenten in verdünnten äquimolaren Lösungen synchron in ein geignetes Lösungsmittel eingetragen, was sich beispielsweise durch die Verwendung von Spritzenpumen bewerkstelligen läßt. Turbulentes Rühren sorgt für eine schnelle Verteilung, wobei temporäre Konzentrationen von kleiner 10-4 mol / l erreicht werden sollten. Die Zutropfgeschwindigkeit hängt im wesentlichen von der Kinetik der Cyclisierungsreaktion ab, d.h. eine schnelle Umsetzung der Reaktanden ermöglicht höhere Zutropfgeschwindigkeiten. Prinzipiell geeignet sind daher Systeme mit hohen Reaktionsgeschwindigkeiten, die zudem einen vollständigen und eindeutigen Ablauf der Reaktion aufweisen. Die Arbeitsweise verlangt also eine Konstanz des stöchiometrischen Verhältnisses der Reaktionspartner zu jedem Zeitpunkt der Reaktion.

Präparativ erfolgreiche Cyclisierungen mit bifunktionalen Edukten werden im ganz überwiegenden Teil nach ähnlichen Grundprinzipien durchgeführt, auf die in kurzer Weise nocheinmal eingegangen werden soll.

Bei irreversibler Makrocyclisierung bifunktionaler Kettenmoleküle ist der fundamentale Parameter, der solche intermolekulare Prozesse charakterisiert, die effektive Molarität (EMi) [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]. Prinzipiell ist diese Größe bei irreversiblen Makrocyclisierungen über eine direkte kinetische Messung bestimmbar. Die Ermittlung effektiver Molaritäten ist jedoch in den Fällen, in denen eine reaktive Zwischenstufe auftritt, nicht möglich, da diese direkten kinetischen Messungen nicht zugänglich sind. Zur Ermittlung muß statt dessen die Ring- / Oligomerverteilung, sofern einer Analyse zugänglich, herangezogen werden. In einigen Einzelfällen konnten bei bekannten Cyclisierungen mit bifunktionalen Kettenmolekülen mittels kinetischer Kontrolle optimale Bedingungen bezüglich des Verhältnisses Oligomer / Makrocyclus berechnet werden [ 57 ].


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Bei reversiblen Makrocyclisierungen bifunktionaler Kettenmoleküle ist, neben der effektiven Molarität, die Gleichgewichtskonstante die bestimmende Größe bezüglich der Produktverteilung Ring versus Oligomer. Theoretische Betrachtungen durch Jacobson und Stock-mayer [ 58 ] führten zu dem Konzept der kritischen Monomerkonzentration. Nach dieser Theorie existiert für jede reversible Makrocyclisierung ein kritische Monomerkonzentration unter der das System nur cyclische Spezies aufweist. Ein neuerer, einfacher Zugang zu dieser Größe erlaubt es auch hier, optimale Cyclisierungsbedingungen zu ermitteln [ 59 ].

Eine weitere mögliche Reaktionsführung zur Optimierung der Ausbeute bei der Makrocyclisierung von bifunktionalen Kettenmolekülen eröffnet sich durch die Nutzung des Templat- oder Schabloneneffektes [ 60 ]. Als Templat werden Metall-Ionen oder Neutralmoleküle genutzt, die zu einer Komplexbildung mit einem der Edukte z.B. über Coulomb-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken oder CT-Wechselwirkungen führen. Das bifunktionalen Kettenmolekül wird dadurch in eine für die Bildung eines bestimmten (meist cyclischen) Produkts geeignete Konformation gebracht. Generell können alle intermolekularen Kräfte, die bei Wirt-Gast-Komplexen auftreten, die Stabilisierung der notwendigen Binär- oder Ternärkomplexe bewirken.

Bei reversiblen Prozessen tritt hierbei ein thermodynamischer Templateffekt auf, über den durch das Templat das Produktgleichgewicht in eine gewünschte Richtung verlagert werden kann [ 61 ], [ 62 ].

Der kinetische Templateffekt basiert auf der molekularen Organisation von Liganden um ein Templat herum. Durch die Wirkung des Templats als Koordinationszentrum wird dabei die Bildung von oligomeren oder polykondensierten Produkten weitgehend unterdrückt [ 63 ].

Eine templatgesteuerte Cyclisierung durch Donor-Akzeptor-Wechselwirkungen aromatischer Bausteine gelang 1988 Hünig [ 64 ]. Dieses Ergebnis, und die Eigenschaft von Tropyliumsalzen mit aromatischen Donatoren CT-Komplexe zu bilden [ 37 ] [ 38 ] [ 65 ], standen am Anfang der Überlegungen, auch hier einen Templateffekt im Vorfeld der Bindungsknüpfung zu nutzen.


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Anilin und seine Derivate sind prinzipiell gute Donatoren in CT-Komplexen, so daß eine Komplexbildung auch in diesem Fall erwartet werden konnte. Bekannt war auch die Umsetzung von Aryltropyliumsalzen mit aktivierten Aromaten (z.B. N,N’-Dimethyanilin), die in sehr guten Ausbeuten und mit hoher Selektivität zu einem 3,7-substituierten Cycloheptatrien führt [ 41 ]. Die Erwartung bestand daher darin, daß die Reaktion der aktivierten Aromaten mit dem Tropyliumsalz zuerst über einen Komplex als Zwischenstufe abläuft ( Abbildung 15 ). Günstigenfalls sollte dann, durch eine der Cyclisierung geeignete Konformation des Komplexes, die Reaktion gesteuert werden können.

Abbildung 15 Komplex

Durch die rasche Abreaktion der Tropyliumsalze ist eine Analyse der gebildeten CT-Komplexe nicht möglich. Das kurzfristige Auftreten einer tiefblauen Färbung der Reaktionslösung ist vermulich auf die Bildung dieses Komplexes zurückzuführen. Die Reaktion ist nach bisherigen Erkenntnissen unter den gängigen Reaktionsbedingungen nicht reversibel, so daß die Möglichkeit, über eine Berechnung der kritischen Monomerkonzentration eine Optimierung hinsichtlich der Cyclisierungsausbeute zu erreichen, nicht in Betracht gezogen werden kann. Eine Berechnung der effektiven Molarität (EMi), die bei irreversibelen Cyclisierungen zur Optimierung der Reaktionsführung herangezogen werden kann, ist aufgrund der auftretenden, reaktiven Zwischenstufe ebenfalls nicht möglich. Die Cyclisierungsbedingungen orientierten sich daher an bisherigen, erfolgreichen Makrocyclisierungen.


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1.5.2. Synthese von N,N’-Alkylenbis(N-alkylanilinen)

Für die Versuchsreihen zur direkten Makrocyclisierung (Weg B) von verbrückten Bistropyliumsalzen wurden insgesamt drei unterschiedlich verbrückte Anilinderivate synthetisiert. Im Zuge der Synthese wurde ein neuer, effektiverer Zugang zu diesen symmetrischen Bausteinen gefunden. So kann, durch einfaches Erhitzen einer Suspension von Natriumcarbonat in einer Mischung aus einem doppeltem Überschuß der entsprechenden Anilinderivate und dem benötigten Dihalogenid auf 160°C, das symmetrische Amin in guten Ausbeuten erhalten werden ( Abbildung 16 ).

Abbildung 16 Allgemeines Reaktionsschema

Das N,N’-Hexamethylenbis(N-methylanilin) (12) ( Abbildung 17 ) besitzt eine sehr flexible Alkylkette als Brücke, die eine hohe konformative Beweglichkeit ermöglicht. Das 1H-NMR-Spektrum und das Massenspektrum mit Molekülpeak und passender Fragmentierung, schließt die Bildung höher alkylierter Produkte aus.

Abbildung 17 Synthese von (12)


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In ebenfalls guter Ausbeute kann das N,N’-(3,6-Dioxaoctamethylen)bis(N-ethylanilin) (13) ( Abbildung 18 ) erhalten werden. Auch hier kann durch die gewählten Reaktionsbedingungen und die Aufarbeitung die Bildung höherer Alkylierungsprodukte (Ammoniumsalze) zurückgedrängt werden, wobei trotzdem der Anteil des monoanilierten Produkts niedrig gehalten werden kann. Das Molekül hat über die Brücke eine hohe konformative Beweglichkeit, wobei eventuell auch eine für die Cyclisierung attraktive Vorzugskonformation vorliegen kann. Zudem kann gegebenenfalls ein Metall-Ion als Templat eingesetzt werden.

Abbildung 18 Synthese von (13)

Eine konformativ starre Brücke weist das N,N’-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis(N-ethylanilin) (14) auf ( Abbildung 19 ). Die mögliche Bildung von Ammoniumsalzen wird auch in diesem Fall, durch die gewählten Versuchbedingungen, weitestgehend verhindert. Das mono-anilierte Zwischenprodukt, das in geringen Mengen ebenfalls anfällt, kann durch eine chromatographische Trennung entfernt werden.

Abbildung 19 Synthese von (14)


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1.5.3. Versuchsdurchführungen nach dem Verdünnungsprinzip

Durch die erfolgreiche Synthese der Bis(aryltroylium)salze und der verbrückten, tertiären Anilinderivate bestand nun die Möglichkeit, über eine direkte Verknüpfung der beiden Komponenten, einen Makrocyclus zu erhalten.

Abbildung 20 Versuche nach dem Verdünnungsprinzip

Anfängliche Versuche wurden dem Verdünnungsprinzip unterworfen (siehe Kapitel 1.5.1), in der Hoffnung, die Oligomerisierung und Polymerisierung der Ausgangssubstanzen zurückzudrängen. Als zusätzlicher Vorteil sollte die Fähigkeit beider Komponenten, miteinander CT-Komplexe zu bilden, genutzt werden ( Abbildung 20 ).


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Alle Versuche unter Ausnutzung des Verdünnungseffektes wurden unter Argonatmosphäre und mit absolutierten Lösungsmitteln durchgeführt. Es wurden stöchiometrische Lösungen der Edukte (übliche Konzentrationen von ca. 5 x 10-3 mol/l) mit Hilfe einer Spritzenpumpe synchron in eine große Vorlage des Lösungsmittels eingebracht. Dabei wurde die Lösung kräftig gerührt (KPG-Rührer > 700 min-1) und fallweise erwärmt. Die Zutropfgeschwindigkeit der beiden Eduktlösungen lag im Bereich von 3-8 ml/h. Mit Hilfe der UV-Spektroskopie konnte der Abbau der Bistropyliumsalze verfolgt werden. Zusätzlich konnte auch die Umsetzung des Anilinderivates durch Dünnschichtchromatograhie verfolgt werden.

Für die Versuchsduchführungen nach dem Verdünnungsprinzip wurden die Bis(aryl-tropylium)salze (8) und (11) sowie die verbrückten Anilinderivate (14) und (12) eingesetzt ( Abbildung 20 ).

Abbildung 21

Bei allen Cyclisierungsversuchen tritt, kurz nach Beginn der Zugabe beider Komponenten, eine tiefblaue Farbe auf, die rasch wieder verschwindet. Die Farbe, die auch bei vergleichbaren Komplexen des Tropyliumions auftritt, läßt auf die anfängliche Bildung des CT-Komplexes schließen, der dann abreagiert [ 66 ]. Eine Erfassung der Absorption ist mit stationären UV-VIS-Absorptionsmessungen nicht möglich. Mit fortschreitender Zugabe tritt eine all-


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mähliche Grünfärbung der Reaktionslösung ein. Mittels UV-Spektroskopie untersuchte Stichproben zeigen den allmählichen Aufbau einer Bande bei 615 nm ( Abbildung 21 ). Nach Beendigung der Reaktion wird basisch aufgearbeitet, wobei die grüne Färbung augenblicklich verschwindet.

Die Ergebnisse dieser Cyclisierungsversuche nach dem Verdünnungsprinzip und begleitende Untersuchungen lassen folgende Schlüsse zu:

Bis(aryltropylium)salze sind noch reaktiv genug für einen nukleophilen Angriff eines aktivierten Aromaten. Die Reaktion von (8) mit N,N’-Dimethylanilin führt in guten Ausbeuten zu einem eindeutigen Produkt (siehe Kapitel 1.6.1). Der rasche Abbau des Tropyliumsalzes kann mittels UV-VIS-Spektroskopie (bei ca. 435 nm in CH3CN) und der Abbau des verbrückten Anilinderivates kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Der rasche Abbau zu Beginn der Versuchsdurchführung läßt auf eine Reaktion beider Edukte miteinander schließen.

Abbildung 22 Synthese von (15)

Die verbrückten Aniline reagieren noch als aktivierte Aromaten. So kann die Umsetzung von (12) mit 7-Methoxycycloheptatrien erfolgreich durchgeführt werden, wobei das Aminophenylcycloheptatrien (15) entsteht ( Abbildung 22 ).

Das in guten Ausbeuten erhaltene (15) liegt ausschließlich als 7-substituiertes Isomer vor, was an den Intensitäten und Signalformen der Ringprotonen in 1H-NMR-Spektrum abgelesen werden kann. Das aromatische AA’XX’-System belegt die Bildung eines in para-Stellung substituierten Arylderivates.


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Bei der Cyclisierung der verbrückten, elektronenreichen Aromaten mit den verbrückten Tropyliumsalzen entsteht im Laufe der Reaktion Tetrafluoroborsäure. Der Einfluß der Säure ist im Falle der Verdünnungsexperimente nicht eindeutig abschätzbar. Zumindest wird durch die Protonierung der Anilinderivate deren Fähigkeit, CT-Komplexe zu bilden, aufgehoben und damit ist eine über intermolekulare Wechselwirkungen unterstützte Makrocyclisierung behindert. So sind beispielsweise die in ihrer Reaktivität dem Tropyliumion vergleichbaren Diazoniumsalzen nicht mehr in der Lage, mit Arylammoniumsalzen zu reagieren. Cyclisierungsversuche in essigsaurer Umgebung zeigten, für die verbrückten Tropyliumsalze, jedoch noch eine hinreichend hohe Reaktionsgeschwindigkeit. Der Abbau des Bis(aryltropylium)salzes vollzog sich hier vergleichbar schnell wie bei Versuchen ohne Säurezusatz. Auch der Zusatz stärkerer Basen (Pyridin, DBU) oder der Einsatz von zwei Äquivalenten des Amins führten zu keiner merklichen Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und der Cyclisierungsausbeute.

Das allmähliche Auftreten einer Bande bei 620 nm in Dichlormethan deutet auf die Bildung eines bisarylsubstituierten Tropyliumsalzes. Die Bande des vergleichbaren 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)tropylium tetrafluoroborats liegt bei 602 nm in Dichlormethan. Offensichtlich können bisarylsubstituierte Cycloheptatriene bereits durch Aryltropyliumsalze, wenn auch nur langsam, oxidiert werden. Diese Sekundärreaktion tritt dann auch für höher arylierte Cycloheptatriene auf [ 40 ]. Prinzipiell wird die Oxidation zum Tropyliumion durch die Einführung zusätzlicher Arylsubstituenten an Cycloheptatrien begünstigt. Die Oxidation kann hierbei entweder über radikalische Zwischenstufen oder unter Hydridtransfer stattfinden.

Die zunächst entstandenen Bisarylcycloheptatriene (II) liefern mit noch nicht umgesetztem Aryltropyliumsalz (I) das Bis(aryltropylium)salz (III) und Arylcycloheptatriene. Das entstandene Bis(aryltropylium)salz (III) kann dann durch das Anilinderivat erneut substituiert werden und liefert ein triarylsubstituiertes Cycloheptatrien (IV). Durch erneute Oxidation von (IV) können so vernetzte polymere Strukturen entstehen ( Abbildung 23 ).


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Abbildung 23 mögliche Sekundärreaktion

Bestätigung über das Vorliegen einer solchen Sekundärreaktion ergaben MS-Untersuchungen der Reaktionsprodukte einer Kupplung von 4-Hydroxyphenyltropylium tetrafluoroborat und N-Ethylanilin (siehe Kapitel 1.6.2). Neben dem erwarteten Bisarylcycloheptatrien finden sich Spektren, die bei 422 m/z einen Molekülpeak für ein Triarylcycloheptatrien aufweisen, welches nur aus einem zwischenzeitlich gebildeten Bisaryltropyliumsalz entstanden sein kann ( Abbildung 24 ).


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Abbildung 24

Bei diesen Untersuchungen fanden sich auch Hinweise auf eine weitere mögliche Nebenreaktion. Neben der in der Literatur beschriebenen Reaktion der aktivierten Aromaten über die para-Position kann theoretisch auch ein Angriff über die ortho-Position erfolgen. So wurde ein Spektrum aufgenommen, das bei 604 m/z einen Molekülpeak für ein Kupplungsprodukt aus einem Bis(aryltropylium)salz und einem Bisarylcycloheptatrien entspricht ( Abbildung 24 ). Ein Beleg für diese Nebenreaktion ist auch die erfolgreiche Isolierung des ortho-Nebenprodukts bei der Umsetzung von 7-Methoxycycloheptatrien mit Phenol. Das in sehr geringer Menge (< 1%) gebildete 2-Hydroxyphenylcycloheptatrien beweist, daß ein Angriff auf den Tropyliumkern auch über die ortho-Position erfolgen kann.

Die auf dem Wege einer basischen Aufarbeitung erhaltenen, festen Reaktionsprodukte zeigen immer einen kleineren Anteil schlecht löslicher und quellbarer Bestandteile. Hierbei handelt es sich vermutlich um polymere Reaktionsprodukte. Es sind hierbei zumindest noch teilweise Cycloheptatrieneinheiten vorhanden, was sich durch das Auftreten einer Bande bei ca. 615 nm im UV nach der Oxidation mit Tritylsalzen oder Tropyliumtetrafluoroborat belegen läßt. Die Intensität der zum Cycloheptatrien gehörenden Protonen im 1H-NMR-Spektrum liegt zudem deutlich unter den Intensitäten der Signale der aromatischen und


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Brückenkopfprotonen. Dies deutet ebenfalls auf die Anwesenheit höher substituierter Cycloheptatriene hin, die über die geschilderten Sekundärreaktionen gebildet werden können.

Als eine mögliche weitere Nebenreaktion kann die kationische Polymerisation auftreten. So wurde beispielsweise Cycloheptatrien erfolgreich als Polyen in Polymerisationen verwendet. Als Initiator kationischer Polymerisationen ist das nackte Tropyliumion bekannt. Trotz der für eine solche Nebenreaktion ungünstigen Bedingungen kann sie grundsätzlich zu der Bildung oligomerer und polymerer Produkte beitragen.


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1.5.4. Ergebnis der Cyclisierung

Abbildung 25 Cyclus aus (8) und (12)

LSI-MS-Untersuchungen eines durch mehrfache Chromatographie aufgereinigten Cyclisierungsprodukts aus (8) mit (12) belegen die Bildung des gewünschten Makrocyclus anhand des Molekülpeaks ( Abbildung 25 ). Im 1H-NMR-Spektrum finden sich die Methylenprotonen benachbart zum Stickstoff nun bei 3.33 ppm. Der olefinische Bereich zeigt eine für Cycloheptatriene typische Signallage und -struktur. Der Abbau des Tropyliumsalzes kann anhand des UV-Spektrums belegt werden und eine Bande bei 260 nm kann einem bisarylsubstituierten Cycloheptatrien zugeordnet werden. Der uneinheitliche Schmelzpunkt und die typischen, verbreiterten Signale im 1H-NMR-Spektrum dieser Probe deuten jedoch noch auf das Vorhandensein größerer Mengen oligomerer Reaktionsprodukte hin. Die sehr geringe Ausbeute (< 2 %) ließ eine weitere intensive Bearbeitung nicht aussichtsreich erscheinen.

Letztendlich führen die Nebenreaktionen (Sekundärreaktionen, Polymerisation) zu einer Störung der Stöchiometrie der Reaktion und damit zu ungünstigen Cyclisierungsbedingungen. Eine Makrocyclisierung, mit der Bindungsbildung direkt am Siebenring und unter Ausnutzung des Verdünnungseffekts sowie möglicher Templateffekte, läßt sich daher nicht effektiv durchführen.


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1.5.5. Andere Reaktionsbedingungen

Werden die Bis(aryltropylium)salze mit verbrückten Anilinderivaten direkt und in hohen Konzentrationen miteinander umgesetzt, so tritt, neben der Erwärmung der Reaktionslösung, anfangs auch eine tiefblaue Färbung auf. Aus der dann nach kurzer Zeit grünen Lösung fällt ein unlöslicher, quellbarer, polymerer Feststoff an, der den überwiegenden Teil der Produkte darstellt. Lösliche Produkte zeigen bei NMR-Untersuchungen ihren oligomeren oder polymeren Charakter durch stark verbreiterte Signale. Das Fehlen eines scharfen Schmelzpunktes kann als weiterer Beleg für das Vorliegen eines heterogenen Polymerengemischs gedeutet werden. In MALDI-MS-Untersuchungen aufgereinigter Fraktionen der löslichen Anteile finden sich keine Molekülpeaks für cyclische Produkte. Daher ist eine Reaktionsführung ohne Zuhilfenahme des Verdünnungseffekts, allein unterstützt durch die CT-Wechselwirkung, nicht möglich.

Bei einer weiteren Variante der direkten Makrocyclisierung von Bis(aryltropylium)salzen mit verbrücken Anilinderivaten wurde mit einer Suspension des Tropyliumsalzes in einer hochverdünnten Lösung des Anilinderivates in Chloroform oder Dichlormethan gearbeitet. Die Hoffnung bestand darin, daß die Löslichkeit des CT-Komplexes deutlich größer ist und dieser dann in der hochverdünnten Lösung hinreichend schnell zum gewünschten, cyclischen Produkt abreagiert.

Der sich über mehrere Wochen hinziehende Abbau der Bis(aryltropylium)salze geht leider auch in diesem Fall mit dem langsamen Aufbau einer Bande bei ca. 615 nm einher. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zeigte zwar, daß der Anteil schwerlöslicher, hochpolymerer Produkte zurückgedrängt werden kann, jedoch überwiegt auch hier der offensichtlich oligomere Charakter der Reaktionsprodukte.

Eine weitere Möglichkeit der direkten Umsetzung von Tropyliumsalzen zu cyclischen Produkten ergab sich durch Ausnutzung des Templateffektes mit Alkaliionen (siehe Kapitel 1.5.1). Hierbei wurden das Bis(aryltropylium)salz (11) und das Anilinderivat (13) miteinander umgesetzt. Ausgenutzt werden sollte dabei die Möglichkeit von (13), mit kleinen Metall-Ionen Komplexe zu bilden, wie sie beispielsweise bei der Synthese zahlreicher Krone-


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nether genutzt werden. Der so gebildete Komplex sollte im Idealfall nun eine Konformation aufweisen, die die Makrocyclisierung unterstützt ( Abbildung 26 ).

Abbildung 26 Cyclisierung mit Templateffekt

Auch in dieser Versuchsreihe zeigt sich nach Aufarbeitung der Reaktionsprodukte deren überwiegend polymerer Charakter, durch stark verbreiterte Signale im 1H-NMR-Spektrum oder das Fehlen eines scharfen Schmelzpunktes. Dieser Templateffekt kann daher offensichtlich nicht zur Optimierung der Cyclisierung genutzt werden.

Die oben geschilderten Versuchsergebnisse lassen die direkte Umsetzung verbrückter Tropyliumsalze zu cyclischen Produkten als wenig attraktiv erscheinen. Infolgedessen wurde ein schrittweiser Aufbau des Ringes angestrebt.


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1.6. Untersuchungen zur sukzessiven Makrocyclisierung

Die zur Verfügung stehenden Bis(aryltropylium)salze sollten nach diesem Konzept zuerst mit einem aktivierten Aromaten in die offenkettigen Bisarylcycloheptatriene überführt werden ( Abbildung 27 ). Anschließend daran sollte dann die Makrocyclisierung erfolgen.

Abbildung 27 Allgemeines Reaktionsschema

Als Nukleophile wurden Anilin und verschiedene sekundäre Anilinderivate eingesetzt. Nach erfolgter Einführung des Substituenten sollte dann, über den Stickstoff, die Makrocyclisierung mit einem geeigneten, bifunktionalen Molekül erfolgen.


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1.6.1. Voruntersuchungen zur Reaktivität und Selektivität

Das unsubstituierte Tropyliumion zeigt eine dem Benzoldiazoniumion vergleichbare Elektrophilie. Bekannt war, daß reaktive Aromaten, wie Phenole und Aniline, fast ausschließlich in para-Stellung Substitutionsreaktionen mit Tropyliumderivaten eingehen.

Abbildung 28 Synthese von (16)

Demnach führt die Tropilidierung von Anilin in guten Ausbeuten zum 7-(4-Aminophenyl)cycloheptatrien [ 40 ]. Ganz analoge Ergebnisse werden bei der Umsetzung von N-Ethyl-anilin mit Tropyliumtetrafluoroborat gefunden ( Abbildung 28 ). So zeigt das in guter Ausbeute erhaltene 7-(4-Ethylaminophenyl)cycloheptatrien (16) im 1H-NMR-Spektrum ein charakteristisches AA’XX’-System. Die in ihrer Reaktivität vergleichbaren Diazoniumsalze zeigen als Nebenreaktion einen Angriff auf den Stickstoff unter Bildung eines Aryltriazens [ 67 ]. Ebenso bekannt sind die Reaktionen von Tropyliumsalzen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen die zur Bildung von Aminocycloheptatrienen führen. Es finden sich jedoch hier keine Reaktionsprodukte, die auf eine solche Nebenreaktion schließen lassen. Somit besitzen auch einfach N-alkylsubstituierte Aniline hinreichende Nukleophilie und Regioselektivität für einen Angriff auf den Tropyliumring.

Bei der Umsetzung von Aryltropyliumsalzen mit tertiären Anilinen, wie N,N’-Dimethylanilin, wurden bisher nur 3,7-substituierte Produkte beschrieben [ 41 ]. Eine analoge Versuchsdurchführung zeigte auch bei dem Bis(aryltropylium)salz (8) die entsprechende Regioselektivität ( Abbildung 29 ).


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Das entstandene 1,6-Bis{4-[7-(4-dimethylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl]phe-noxy}hexan (17) zeigt ein für alle 3,7-substituierten Bisarylcycloheptatriene charakteristisches 1H-NMR-Spektrum. Es liegen für die beiden alpha-Protonen zwei getrennte Multipletts (dd) bei 5.56 und 5.48 ppm vor. Das dem Phenoxysubstituenten benachbarte beta-Protonen ist ein klares Dublett (6.35 ppm), während das andere beta-Proton bei 6.30 ppm als Multiplett (dd) erscheint. Das aliphatische Proton des Siebenrings liegt als Triplett bei 2.77 ppm vor. Der Molekülpeak und die Fragmentierung im Massenspektrum belegen ebenso die Bildung von (17).

Abbildung 29 Synthese von (17)


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Es werden keine strukturellen Effekte auf die Valenztautomerie gefunden, die die im Gleichgewicht stehende Norcaradienstruktur begünstigen. Die Lage des aliphatischen Ringprotons bei 2.77 ppm im 1H-NMR-Spektrum deutet auf einen nur sehr geringen Anteil des im Gleichgewicht stehenden Norcaradiens bei Raumtemperatur. Das einfach substituierte 4-Dimethylaminophenylcycloheptatrien zeigt ein Signal bei 2.76 ppm, so daß der sterische Einfluß des 3-Substituenten am Bisarylcycloheptatrien vernachlässigt werden kann. Der ebenfalls schlechte pi-Akzeptor 4-Methoxyphenylcycloheptatrien liegt bei Raumtemperatur ganz überwiegend als Cycloheptatrien vor [ 68 ]. Durch die Aminogruppe in para-Stellung des an der 7-Position gebundenen Aromaten verringert sich die pi-Akzeptorstärke nochmals und damit auch die das Norcaradien stabilisierende Triebkraft ( Abbildung 30 ).

Abbildung 30 Cycloheptatrien-Norcaradien-Gleichgewicht

Vergleichbare Studien zeigen auch, daß die Arylgruppe an der 7-Position eine äquatoriale Lage im Cycloheptatrien (I) einnimmt und exo im Norcaradien (II) steht ( Abbildung 30 ) [ 69 ].


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1.6.2. Regioselektivität bei der Umsetzung mit sekundären Anilinen

Eine vergleichbare Selektivität wurde nach diesen Vorversuchen auch bei der Umsetzung von Bis(aryltropylium)salzen mit Anilin oder N-Alkylanilinen erwartet.

Abbildung 31 Synthese von (19)

Infolgedessen wurde beispielsweise das Tropyliumsalz (11) mit N-Ethylanilin zum Bisarylcycloheptatrien (19) umgesetzt ( Abbildung 31 ). Überraschenderweise finden sich nach alkalischer Aufarbeitung der Reaktionslösung in dem Rohprodukt drei Regioisomere. Neben dem erwarteten 3,7/3,7-substituierten Cycloheptatrien (A) wird das 2,7/2,7-substituierte Cycloheptatrien (B) und das 3,7/2,7-substituierte Cycloheptatrien (C) gebildet (die Bezeichnungen (A), (B), (C) werden auch im folgendem für die Regioisomeren verwendet).


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Zur Identifizierung der beiden möglichen Substituentenstellungen am Siebenring eignet sich besonders die NMR-Spektroskopie ( Abbildung 32 ). So können die Protonensignale für das aliphatische Proton und die alpha-, beta-, gamma-Protonen am Siebenring im 1H- und 13C-NMR-Spektrum deutlich unterschieden werden. Im 1H- und 13C-NMR-Spektrum lassen sich nur zwei unterschiedlich substituierte Siebenringe identifizieren. Das Regioisomer (C), welches je eine Einheit der beiden möglichen Substituentenstellungen aufweist, hat im 1H- und 13C-NMR-Spektrum keine eigenen Signallagen.

Abbildung 32 1H-NMR-Spektrum (19)

Aus Intensitätsvergleichen der 1H-NMR-Signale 3,7-substituierter und 2,7-substituierter Cycloheptatrieneinheiten kann ein Verhältnis von 1,5 : 1 zugunsten des 3,7-substituierten Produkts bestimmt werden. Das Regioisomer (A) kann durch fraktionierte Kristallisation isoliert werden. Das verbleibende Reaktionsgemisch aus dem Regioisomeren (B) und (C) konnte nicht aufgetrennt werden. In diesem Gemisch liegt ein Überschuß an 2,7-substituierten Cycloheptatrieneinheiten vor, so das aus statistischen Überlegungen heraus indirekt auf die Bildung des Regioisomers (C) geschlossen werden kann.


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Eingehendere Untersuchungen zu dem überraschenden Ergebnis dieses Versuches folgten. So stellte sich die Frage, ob die gezeigte Regioselektivität ein spezifisches Phänomen der Bis(aryltropylium)salze darstellt oder auch an anderen arylsubstituierten Tropyliumsalzen auftritt. Dazu wurde das 4-Methoxyphenyltropylium tetrafluoroborat mit Anilin unter denselben Versuchsbedingungen zum bisarylsubstituierten Cycloheptatrien (18) umgesetzt ( Abbildung 33 ).

Abbildung 33 Synthese von (18)

Eine Analyse des 1H-NMR-Spektrums offenbart auch in diesem Fall die Bildung von zwei Regioisomeren im Verhältnis von ca. 1,3 : 1 zugunsten des 3,7-substituierten Cycloheptatriens (A). So liegt für das 7-(4-Aminophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)cycloheptatrien (B) das ungesättigte Proton des Siebenringes mit 2.65 ppm leicht hochfeldverschoben gegenüber dem 3,7-Isomer (2.77 ppm) vor. Charakteristisch für (A) sind besonders die alpha-Protonen, die als getrennt voneinander liegende Multipletts (dd) bei 5.46 und 5.55 ppm im 1H-NMR-Spektrum vorliegen und die beta-Protonen, deren eines Dublett bei 6.34 ppm für die benachbarte Lage des 4-Methoxyphenylrests spricht. Das 7-(4-Aminophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-cycloheptatrien (A) kann durch Umkristallisation aus Cyclohexan als reines Regioisomer erhalten werden. (19)


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1.6.3. Sterischer Einfluß verschiedener sekundärer Aniline

Um den möglichen, sterischen Einfluß des Alkylrestes am Stickstoff auf die Regioselektivität zu untersuchen, wurden verschiedene N-alkylierte Aniline mit dem Bis(aryltropylium)-salz (11) umgesetzt. Angefangen vom N-Methylanilin zum N-Ethylanilin und N-Cyclohexylanilin wurde ein immer voluminöserer Rest eingeführt ( Abbildung 34 ).

Die Umsetzungen verlaufen in moderaten Ausbeuten. In allen Fällen tritt ein nukleophiler Angriff in beta- und gamma-Position zum Substituenten ein. Bedingt durch die Bifunktionalität der Moleküle werden jeweils drei Regioisomere gebildet, in denen die Arylsubstituenten zueinander [3,7]/[3,7] (A), [2,7]/[2,7] (B) oder [3,7]/[2,7] (C) stehen. Im 1H-NMR-Spektrum kann der Bereich des Cycloheptatriengerüsts aufgegliedert werden in die beiden Teilspektren der symmetrisch substituierten Regioisomeren (A) und (B). Für das [3,7]/[2,7]-Bisarylcycloheptatrien (C) werden keine eigenen Signallagen für die betreffenden Protonen gefunden. Damit können die Verhältnisse der Bildung von 2,7- und 3,7-substituierten Produkten durch den Intensitätsvergleich der alpha-, beta-Protonen und des aliphatischen Ringprotons ermittelt werden. Durch Umkristallisation kann in den meisten Fällen das Regioisomer (A) erhalten werden. Das verbleibende Reaktionsgemisch aus Regioisomer (B) und (C) kann aufgrund des sehr ähnlichen Laufverhaltens in der Chromatographie und dem ähnlichen Löslichkeitsverhalten nicht aufgetrennt werden.

Das 1,4-Bis{[4-(7-(4-methylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl)phenoxy]methyl}ben-zol (20) (A) zeigt in seinem 1H-NMR-Spektrum die typische Struktur und Lage der alpha-Protonensignale bei 5.49 und 5.56 ppm. Gut abgegrenzt dazu liegen die alpha-Protonensignale beim 1,4-Bis{[4-(7-(4-methylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-2-yl)phenoxy]methyl}-benzol (B) als Multiplett bei 5.40 ppm vor. Über einen Vergleich der Intensitäten dieser beiden Gruppen kann ein Bildungsverhältnis von ca. 1 : 1 ermittelt werden.


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Abbildung 34 Synthese von (19), (20), (21)


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Bei der Umsetzung von (11) mit N-Ethylanilin wird ein Verhältnis der Regioselektivität von ca. 1,3 : 1 zugunsten des 3,7-Bisarylcycloheptatriens ermittelt. Das 1,4-Bis{[4-(7-(4-ethylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl)phenoxy]methyl}benzol (19) (A) kann durch fraktionierte Kristallisation als reines Regioisomer erhalten werden. Das AA’XX’-System im 1H-NMR-Spektrum am eingeführten Aromaten belegt den Angriff über die para-Position des Aromaten. Die 3,7-Substitution des Siebenrings wird durch die Lage und Form der Signale für die alpha- und beta-Protonen, sowie des aliphatischen Protons im 1H-NMR-Spektrum bestätigt.

Das sterisch deutlich anspruchsvollere N-Cyclohexylanilin zeigt in der Reaktion mit dem Tropyliumsalz (11) ein Verhältnis der 3,7- zur 2,7-Substitution von ca. 1,5 : 1. Durch Umkristallisation kann auch in diesem Fall das reine 1,4-Bis{[4-(7-(4-ethylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl)phenoxy]methyl}benzol (21) (A) erhalten werden. Signifikant ist auch hier das Dublett bei 6.34 ppm für das dem Arylsubstituenten benachbarte beta-Proton im 1H-NMR-Spektrum. Im IR-Spektrum untermauert die verstärkte Absorption im Bereich der C-H Valenzschwingungen bei 2924 cm-1 und 2850 cm-1 die Gegenwart des Hexylrests.

Die Einführung sterisch anspruchsvoller Substituenten am Stickstoff zeigt nur einen geringen Einfluß auf die Regioselektivität des nukleophilen Angriffs. So erhöht sich das Verhältnis der beiden möglichen Bisarylcycloheptatrieneinheiten von 1 : 1 beim N-Methylanilin auf 1,5 : 1 beim N-Cyclohexylanilin zu Gunsten des 3,7-substituierten Cycloheptatriens. Der nukleophile Angriff über die para-Position des Aromaten wird also offensichtlich nicht durch die relativ weit entfernten Alkylsubstituenten am Stickstoff beeinflußt. Die unerwartete 2,7-Substitution muß daher andere Gründe haben.


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1.6.4. Sterischer Einfluß der Brücke

Um mögliche, wechselseitige Einflüsse der beiden Aryltropyliumeinheiten auf die Regioselektivität zu erkennen, wurden verschiedene Brücken eingebaut. Dabei wurde die konformative Beweglichkeit durch die Wahl kürzerer oder starrer Kettenglieder eingeschränkt, um die Bildung möglicher intramolekularer CT-Komplexe in einfach tropilidierten Zwischenstufen zu erschweren ( Abbildung 39 ). Hierbei sollte der mögliche elektronische und sterische Einfluß einer solchen Zwischenstufe auf die Regioselektivität erfaßt werden.

Abbildung 35 intramolekularer CT-Komplex

Untersucht wurden insgesamt fünf verschieden verbrückte Tropyliumsalze ( Abbildung 36 ). Unter gleichen Versuchsbedingungen wurde mit N-Ethylanilin versetzt. Die erhaltenen Reaktionsprodukte konnten dann, anhand der Intensitäten der alpha-, beta-Protonen und des aliphatischen Ringprotons im 1H-NMR-Spektrum, in ihrer Regioselektivität verglichen werden.

Die Umsetzung erfolgt in allen Versuchen in moderaten Ausbeuten. Durch Umkristallisation können die Regioisomeren (A) mit [3,7]/[3,7]-Stellung der Substituenten am Siebenring isoliert oder stark angereichert werden, so daß eine eindeutige Zuordnung der Signale im Rohspektrum möglich ist. So sind in allen Fällen die Signale für die alpha-, beta- und gamma-Protonen und das aliphatische Proton am Siebenring der 3,7-substituierten Cycloheptatriene (A) tieffeld verschoben gegenüber dem 2,7-substituierten Cycloheptatrienen (B). Dies kann als Indiz für eine insgesamt günstigere Konjugation des Alkoxyphenylsubstituenten mit dem pi-System des Cycloheptatriens gedeutet werden.


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Abbildung 36 Einfluß der Brücke

Die gefunden Regioselektivitäten liegen alle in dem Bereich eines 1,3 - 1,5fachen Überschusses des 3,7-Bisarylcycloheptatriens. Wechselwirkungen, analog den in der Literatur beschriebenen intramolekularen CT-Komplexen zwischen dem Tropyliumion und aromatischen Resten, scheinen daher keine Rolle zu spielen [ 33 ] [ 35 ]. Sterische Einflüsse durch die


45

Verschiedenartigkeit der Brücken haben ebenso keinen Einfluß auf die Selektivität, da sie offensichtlich zu weit weg sind vom reaktiven Tropyliumkern.

1.6.5. Andere Nukleophile

Abbildung 37 Reaktion mit Phenyllithium nach Jutz und Voithenleitner

Zur Deutung der Exklusivität der Reaktion von Aryltropyliumsalzen mit N,N’-Dimethylanilin oder mit Phenylmagnesiumbromid sind HMO-Rechnungen herangezogen worden [ 40 ], [ 70 ]. Demnach tritt ein Minimum der pi-Elektronendichte an den Positionen alpha und gamma des Tropyliumkerns auf. Zudem führt eine Unterbrechung der Konjugation an diesen Stellen nach C. Jutz und F. Voithenleitner zu Restgebilden maximaler Resonanz [ 40 ]. Sterisch gehindert soll der Angriff aromatischer Nukleophile über Position alpha sein, so daß letztendlich nur das 3,7-substituierte Bisarylcycloheptatrien gebildet werden kann ( Abbildung 37 ).

Abbildung 38 Reaktion mit Kaliumcyanid

Werden kleine Nukleophile wie Cyanid eingesetzt kommt es zu einer bevorzugten Bildung von 1,7-substituierten Produkten, wobei diese Position HMO-theoretisch als prädestiniert ausgewiesen ist ( Abbildung 38 ) [ 41 ].


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Abbildung 39 Umsetzung mit Natriummethanolat

Zur Überprüfung dieser Ergebnisse wurden die Bis(aryltropylium)salze (5) und (11) mit dem wenig raumerfüllenden Natriummethanolat als Nukleophil umgesetzt ( Abbildung 39 ). Die Einführung des Methoxysubstituenten am Cycloheptatrien kann zu einer synthetisch nutzbaren Zwischenstufe auf dem Weg zum Makrocyclus führen, wenn eine genügend hohe Selektivität des nukleophilen Angriffs gegeben ist. Analog der Darstellung arylsubstituierter Cycloheptatriene sollte dann die Methoxygruppe durch einen weiteren Arylsubstituenten ersetzt werden können. Neben der dann gelösten Problematik der Regioselektivität könnte dieser Ether zu einer direkten Cyclisierung mit verbrückten, elektronenreichen Aromaten genutzt werden, ohne daß die Gefahr der Oxidation der Reaktionsprodukte durch Tropyliumsalze besteht (siehe Kapitel 1.5.3).


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Das erhaltene 1H-NMR-Spektrum zeigt in beiden Fällen die Bildung von drei am Cycloheptatrienring unterschiedlich substituierter Einheiten an. Der nukleophile Angriff führt hierbei zu 3,7-substituierten Cycloheptatrieneinheiten (A), 2,7-substituierten Cycloheptatrieneinheiten (B) und 1,7-substituierten Cycloheptatrieneinheiten (C). Der Anteil der regioisomeren Cycloheptatrieneinheiten am Produktgemisch fällt in der Reihenfolge (A), (B), (C). Der Angriff auf die beta-Position des Tropyliumkerns belegt hierbei, daß bisherige Modelle, bei denen über die pi-Elektronendichte Produkte vorausgesagt werden, fragwürdig geworden sind.

Die geringe Selektivität der Reaktion läßt eine Trennung der Isomeren nicht aussichtsreich erscheinen, so daß eine Nutzung als Zwischenprodukt der Ringsynthese entfällt.

Räumlich wenig anspruchsvolle CH-acide Nukleophile reagieren in gleicher Weise wie das Methanolat mit Bis(aryltropylium)salzen. So entstand bei der Umsetzung von (5) mit Malonsäure in Pyridin ein Gemisch von alpha-, beta- oder gamma-substituierten Regioisomeren. Aus dem Vergleich der Intensitäten im 1H-NMR-Spektrum ließen sich hierbei die Verhältnisse der [1,7] / [2,7] / [3,7]-Einheiten zu ca. 1 / 1,6 / 1,3 ermitteln. Es kommt in diesem Fall also sogar zu einem leicht bevorzugten Angriff auf die beta-Position des Tropyliumkerns ( Abbildung 40 ). Die Decarboxylierung verläuft bei 90° C vollständig, ohne daß es zu einer thermischen H-Wanderung am Cycloheptatrien kommt.

Die geringe Regioselektivität der Reaktion läßt eine Trennung der Isomeren nicht aussichtsreich erscheinen (bedingt durch die Bifunktionalität können insgesamt 6 verschiedene Regioisomere auftreten). Eine Nutzung der neu eingeführten Funktionalität zur Cyclisierung, z.B. durch Veretherung und anschließende Acyloinkupplung oder eine Amidbildung über das Säurechlorid, muß daher zurückgestellt werden.


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Abbildung 40 Umsetzung mit Malonsäure


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1.6.6. Interpretation der gefundenen Regioselektivitäten

Die Zweitsubstitution an den hier verwendeten Aryltropyliumsalzen führt bei kleinen Nukleophilen zu einem Produktgemisch aus 1,7-, 2,7- und 3,7-substituierten Produkten. N,N’-Dialkylaniline liefern nur 3,7-substituierte Produkte. Bei Einsatz von N-Alkylanilinen finden sich 2,7- und 3,7-substituierte Produkte, wobei der Alkylrest nur geringen Einfluß auf das Produktbildungsverhältnis hat.

Die gefundenen Regioselektivitäten für die Zweitsubstitution an Aryltropyliumsalzen widersprechen dem bisherigen Modell, das auf HMO-Rechnungen basiert. Infolgedessen wurden semiempirische Rechnungen (mit HyperChem: extended Hückel, PM3, AM1) für das 4-Methoxyphenyltropylium durchgeführt. Ein Vergleich der Elektronendichte an den alpha-, beta- und gamma-Positionen des Tropyliumkerns offenbart dabei nur geringfügige Unterschiede ( Abbildung 41 ). Voraussagen, in denen nach dem bisherigen Modell mit Hilfe der Ladungsdichten die Regioselektivität prognostiziert wird, sind daher bei diesem Substituenten nicht möglich.

Abbildung 41 Ladungsdichte nach extended Hückel Rechnung

Der sterische Einfluß auf die Produktverteilung der verschiedenen Regioisomere zeigt sich beim Einsatz kleiner Nukleophile. Das 1,7-substituierte Produkt wird im Vergleich zu den anderen Regioisomeren vermindert gebildet. Wird mit den räumlich anspruchsvolleren aktivierten Aromaten umgesetzt, so kann die Bildung des 1,7-substituierten Produkts völlig verhindert werden.

Die sterische Abschirmung durch den Arylsubstituenten kann ebenfalls eine Differenzierung zwischen den beta- und gamma-Positionen bewirken. So werden beim Einsatz doppelt alkylierter Aniline ausschließlich 3,7-substituierte Produkte gebildet.


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Das starke Ansteigen der Bildung 2,7-substituierter Cycloheptatriene beim Einsatz einfach alkylierter Aniline kann jedoch nicht nur über verminderte sterische Wechselwirkungen erklärt werden. So zeigt sich nur ein geringer Einfluß des N-Alkylrests auf das Verhältnis der Produkte.

Eine thermodynamische Steuerung der Regioselektivität ist aufgrund der Irreversibilität der Reaktion nicht möglich. Somit müssen kinetische Faktoren die Produktverteilung beeinflussen. Entscheidend hierbei sollte die Konfiguration des Übergangszustands sein.

Eine mögliche Ursache ist die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke während oder kurz vor dem nukleophilen Angriff des aktivierten Aromaten. Wird das Wasserstoffatom am Stickstoff durch einen Alkylrest ersetzt, so überwiegt der sterische Einfluß auf die Produktbildung und ein Angriff erfolgt ausschließlich auf die gamma-Position des Tropyliumkerns.

Die Reaktion läßt sich als eine elektrophile aromatische Substitution am aktivierten Aromaten auffassen. Im einleitenden Schritt vieler elektrophiler Substitutionen an aromatischen Verbindungen entsteht ein pi-Komplex. Unterstützt werden kann die Bildung eines solchen Komplexes durch zusätzliche pi-pi- oder CT-Wechselwirkungen zwischen dem elektronenreichen Aromaten und dem elektronenarmen Aryltropyliumgerüst. Im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird dann eine zweite Zwischenstufe (sigma-Komplex oder Wheland-Zwischenstufe) gebildet, in der bereits eine sigma-Bindung zum Elektrophil vorhanden ist. Diese kationische Zwischenstufe rearomatisiert dann durch Protonenabspaltung zum Substitutionsprodukt.

Auf der Basis der Gültigkeit dieses Reaktionsmechanismuses können die Strukturen der zwischenzeitlich gebildeten Wheland-Zwischenstufen einer N-monoalkylierten Beispielverbindung diskutiert werden. Aufgrund des räumlichen Aufbaus ist die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke auch bei dem 2,7-arylsubstituierten Cycloheptatrien hier nicht möglich. Da-


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her sollte die Produktverteilung ausgehend von sigma-Komplex unabhängig von dem Alkylierungsgrad des Stickstoffs am aktivierten Aromaten sein. Bei N-bisalkylierten Anilinen finden sich jedoch nur 3,7-substituierte Produkte. Somit muß eine Differenzierung bereits im pi-Komplex stattfinden.

Im Falle N-monoalkylierter Aniline ist also möglicherweise die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke auf der Stufe des pi-Komplexes verantwortlich für die Bildung 2,7-substituierter Produkte.

Unterstützend dazu wurde das N,N’-(3,6-Dioxaoctamethylen)bis(N-ethylanilin) (13) mit 4-Hydroxyphenyltropylium tetrafluoroborat umgesetzt ( Abbildung 42 ). In diesem Fall kann eine Wasserstoffbrücke über die Phenolgruppe gebildet werden. Nach der Aufarbeitung finden sich im 1H-NMR-Spektrum für die gebildeten 2,7- und 3,7-Cycloheptatrieneinheiten Intensitätsverhältnisse von 2,2 : 1 zugunsten der 3,7-Substitution. Wird das 4-Methoxyphenyltropylium tetrafluoroborat eingesetzt, welches keine Wasserstoffbrücke mehr ausbilden kann, so wird ausschließlich das 3,7-substituierte Cycloheptatrien gebildet.

Die sonst ausschließliche Bildung 3,7-substituierter Bisarylcycloheptatriene bei der Reaktion von Aryltropyliumsalzen mit tertiären Anilinen ist daher offensichtlich durch einen sterisch deutlich begünstigten Angriff auf die gamma-Position zu erklären. Ist dagegen die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke möglich, so wird die Bildung 2,7-substituierter Produkte unterstützt.


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Abbildung 42


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1.6.7. Umsetzung mit 4-Hydroxyphenyltropylium tetrafluoroborat

Abbildung 43 Synthese von (27)

Ein alternativer Aufbau des Makrocyclus kann über die Synthese eines bisarylsubstituierten Cycloheptatriens verlaufen (siehe Weg C in Kapitel 1.3). Für die anschließende Umsetzung mit geeigneten bifunktionalisierten Brücken werden am Cycloheptatrien zwei reaktive Funktionalitäten benötigt. Die Umsetzung von 4-Hydroxyphenyltropylium tetrafluoroborat mit N-Ethylanilin sollte zu dem benötigten, bifunktionalen Cycloheptatrien (27) führen ( Abbildung 43 ).

Das gewüschte Kupplungsprodukt konnte jedoch nur in sehr mäßigen Ausbeuten isoliert werden. Wahrscheinlich wird aufgrund der Basizität des N-Ethylanilins das Tropyliumsalz größtenteils zum neutralen, chinoiden Produkt umgesetzt [ 71 ]. Auch in diesem Fall wird die Bildung von zwei Regioisomeren im Verhältnis von ca. 1,8 : 1 zugunsten des 3,7-


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substituierten Cycloheptatriens (A) beobachtet. So liegt für das 7-(4-Ethylaminophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)cycloheptatrien (B) das ungesättigte Proton des Siebenringes mit 2.53 ppm leicht hochfeldverschoben gegenüber dem 3,7-Isomer (2.68 ppm) vor. Charakteristisch für (A) sind besonders die alpha-Protonen, die als getrennt voneinander liegende Multipletts (dd) bei 5.42 und 5.52 ppm im 1H-NMR-Spektrum vorliegen und die beta-Protonen, deren eines Dublett bei 6.32 ppm für die benachbarte Lage des 4-Hydroxyphenylrests spricht.

Die für eine gezielte Synthese notwendige Trennung der Isomeren ist durch das sehr ähnliche Löslichkeitsverhalten und Laufverhalten auf Kieselgel stark erschwert. Die geringe Ausbeute durch die oben geschilderte Nebenreaktion lassen diesen Weg für die Synthese von Vorstufen der Makrocyclisierung nicht attraktiv erscheinen.


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1.7. Cyclisierung

Alle synthetisch zugänglich gewordenen Bisarylcycloheptatriene (19-26) sind über ihre beiden Aminfunktionalitäten für eine Cyclisierung mit bifunktionalen Reaktionspartnern geeignet. Zur Vermeidung oligomerer und polymerer Reaktionsprodukte sollte unter den Bedingungen des Verdünnungsprinzips gearbeitet werden (siehe Kapitel 1.5.1). Prinzipiell notwendig ist daher eine Reaktion, die durch einen vollständigen und eindeutigen Ablauf gekennzeichnet ist. Sie muß zusätzlich eine hohe Reaktionsgeschwindigkeit besitzen.

Die Amidbildung mit Carbonsäurechloriden erfüllt dabei in fast idealer Weise die an eine Cyclisierungsreaktion nach dem Verdünnungsprinzip gestellten Anforderungen [ 72 ]. Die Kondensation von Dicarbonsäuredichloriden mit verbrückten Diaminen wurde bereits erfolgreich von Stetter und Vögtle zur Cyclisierung genutzt [ 53 ] [ 73 ], [ 74 ].

Für die Cyclisierungsversuche unter Ausbildung einer Amidbindung wurden die Bisarylcycloheptatriene aus der Umsetzung von 1,8-Bis[4-(tropylium)phenoxy]-3,6-dioxaoctan bis(tetrafluoroborat) (5) mit Anilin (26) oder N-Ethylanilin (24) genutzt. Sie verfügen über günstigere Löslichkeitseigenschaften in Toluol, als die anderen bisher zugänglichen verbrückten Bisarylcycloheptatriene.

Ein synchrones Zutropfen der beiden in absolutem Toluol gelösten Komponenten wurde mittels einer Spritzenpumpe bewerkstelligt. Die Konzentrationen der zugetropften Lösungen lagen hierbei im Bereich von 10-2 - 10-3 mol/l. Zur Gewährleistung einer hinreichend niedrigen Konzentration wurde in ein turbulent gerührtes Reaktionsvolumen von 500 - 600 ml Toluol getropft. Die Zutropfgeschwindigkeit lag bei 10-15 ml/h. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen (Hydrolyse der Carbonsäurechloride), die die Stöchiometrie der Reaktion beeinflussen würden und damit die Cyclisierungsausbeute mindern, wurde unter inerten Bedingungen gearbeitet.

In den bisher beschriebenen Makrocyclisierungen wurde das Amin im Verhältnis 2 : 1 zum Säurechlorid eingesetzt, um die entstehende Salzsäure als Dihydrochlorid zu binden. Alternativ wurde hier Triethylamin als salzsäurebindendes Mittel erfolgreich eingesetzt.


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In ersten Cyclisierungsversuchen wurde ein nicht aufgetrenntes Regioisomerengemisch des N-Ethylanilinprodukts (24) eingesetzt. Als Säurechlorid fungierte hierbei Sebacinsäuredichlorid ( Abbildung 44 ).

Abbildung 44 Cyclisierung mit Sebacinsäurechlorid

Die Bildung der gewünschten Paracyclophane vollzieht sich in guten Ausbeuten (64 %). Der gelbe Feststoff zeigt die für Amide charakteristische C=O-Bande bei 1653 cm-1 im IR-


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Spektrum. Die zu dem Aromatensystem gehörigen Protonensignale des Anilinsubstituenten werden im 1H-NMR-Spektrum tieffeldverschoben und belegen somit auch die Bildung des Amids. Zudem ist ein bei 172.0 ppm im 13C-NMR-Spektrum für Amide typisches Signal vorhanden. Die Bildung des Paracyclophans wird durch LSI-MS-Messungen bestätigt, wobei sich ein Molekülpeak bei 886 m/z zeigt. Es werden keine Peaks für mögliche offenkettige oder größere Ringkondensationsprodukte gefunden. Durch die Verwendung eines Isomerengemisches aus Bisarylcycloheptatrienen liegen auch im cyclischen Produkt insgesamt drei regioisomere Verbindungen vor.

Die Auftrennung der Isomere erweist sich als schwierig. Mittels HPLC an einer präparativen RP18-Säule kann auch durch mehrfachen Lauf nur eine Anreicherung von 3 : 1 der 3,7-substituierten Isomere bzw. 2,6 : 1 der 2,7-substituierten Isomere erhalten werden. Daher sollte im folgenden die Regioisomerentrennung bereits auf der Stufe der Bisaryl-cycloheptatriene erfolgen.

Durch fraktionierte Umkristallisation kann aus einem Regioisomerengemisch das 1,8-Bis{4-[7-(4-aminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl]phenoxy}-3,6-dioxaoctan (26) (A) und das 1,8-Bis{4-[7-(4-ethylaminophenyl)-1,3,5-cycloheptatrien-3-yl]phenoxy}-3,6-dioxaoctan (24) (A) isoliert werden. Die Kondensation mit Sebacinsäuredichlorid führt dann zu dem regioisomerenreinen Paracyclophanen (28) und (29) ( Abbildung 45 ).

Abbildung 45 Paracyclophane


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Der nun amidische Charakter des ehemaligen Anilinsubstituenten zeigt sich u.a. durch die Tieffeldverschiebung der Signale für die aromatischen Protonen im 1H-NMR-Spektrum. Die alpha-Protonen und das aliphatische Proton des Siebenringes sind durch den verminderten Elektronenzug stärker abgeschirmt. Für die Bildung von 1,12-Diaza-2,11-dioxo-20,22,46,48,57,59-hexadehydro-30,33,36,39-tetraoxa[219,23.246,50][12.5.10.5]paracyclophan (28) sprechen ebenso LSI-MS-Untersuchungen, in denen ein Molekülpeak bei 831 m/z beobachtet werden kann. Höhere Kondensationsprodukte wurden nicht detektiert. Das Auftreten einer dem Amid zuordnenbarer C=O-Valenzschwingung bei 1660 cm-1 im IR-Spektrum bestätigen die Struktur von (28).

Die Bildung von 1,12-Diaza-1,12-diethyl-2,11-dioxo-20,22,46,48,57,59-hexadehydro-30,33,36,39-tetraoxa[219,23.246,50][12.5.10.5]paracyclophan (29) ist ebenso über LSI-MS-Untersuchungen, in denen ein Molekülpeak bei 887 m/z beobachtet werden kann, belegbar. Auch hier werden keine höheren Kondensationsprodukte detektiert. Die aus NMR-Untersuchungen und dem IR-Spektrum belegte Bildung der Amidfunktion schließt ebenfalls hier das Vorliegen eines offenkettigen Produkts aus.

Trotz der nun für das tautomere Norcaradien günstigeren pi-Akzeptorstärke des Substituenten in 7-Position des Cycloheptatriens liegt das Gleichgewicht bei Raumtemperatur offensichtlich noch deutlich auf der Seite des Cycloheptatriens. So sind die chemischen Verschiebungen für die alpha-Protonen und die dazugehörigen Kopplungen nur marginal unterschiedlich zu denen des Bisarylcycloheptatriens (26).

Zur Visualisierung wurde eine mögliche Vorzugskonformation des Cyclus (28) berechnet (MM2). Eine Hohlraumbildung, die eine Komplexierung geeigneter Gastmoleküle unterstützt, ist demnach möglich. Die Form und Größe dieses Hohlraum ist aufgrund der hohen konformativen Beweglichkeit des Cyclus variabel ( Abbildung 46 ).


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Abbildung 46 mögliche Vorzugskonformation des Cyclus (28)


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1.7.1. CT-Interaktion des Cyclus

Die Ausnutzung schwacher Wechselwirkungen zur effizienten Synthese komplexer Verbindungen ist seit langem bekannt. So nutzt J.F. Stoddart et al. die CT-Wechselwirkung zwischen Komponenten mit elektronenreichen Aromaten und Paraquatanaloga zur Synthese von Catenanen [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 75 ].

Abbildung 47

Untersucht werden sollte daher, ob der Cyclus (28) auch CT-Interaktionen mit einem Akzeptor zuläßt. Als Modellakzeptor wurde das 1,1’-[1,4-Phenylenbis(methylen)]bis-4,4’-bipyridinium bis(hexafluorophosphat) (30) verwendet, das eine Schlüsselrolle bei der Catenanbildung mit Kronenethern nach J.F. Stoddart besitzt.

Eine einfache Meßmethode, CT-Wechselwirkungen zu erkennen, stellt die UV-Spektroskopie dar. Hierzu wird eine Lösung von (29) in Aceton (Lösung [B] 1.77 x 10-4 mol / l) stufenweise mit dem Akzeptor (30) in ca. 5 - 150 facher Konzentration (Lösung [A]) versetzt. Unter den genannten Bedingungen tritt eine CT-Bande bei 475 nm auf, die durch die steigende Konzentrationen des Akzeptor intensiviert wird ( Abbildung 48 ).


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Abbildung 48 CT-Wechselwirkung

Die Quantifizierung der Komplexierungsparameter erfolgte anhand der CT-Bande (lambda = 475 nm, Aceton) durch die Näherung von Ketelaar [ 76 ] (Gleichung 1). Die graphische Auswertung (siehe Kapitel 2.21) liefert die Gleichgewichtskonstante Kc und den Extinktionskoeffizienten epsilonc des Komplexes:

mit

(1)

hieraus folgt für

epsilonc = 2970 und Kc = 112

Die ermittelten Werte zeigen, unabhängig von dem nicht unerheblichen Meßfehlereinfluß (siehe Kapitel 2.21), daß eine Komplexierung über schwache CT-Wechselwirkungen


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möglich ist. Eine Nutzung dieser Interaktion zum Aufbau supramolekularer Systeme kann daher in Betracht gezogen werden.


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1.8. Zusammenfassung und Ausblick

Über die Grignadierung von 4-Bromphenoxyderivaten und deren Umsatz mit 7-Methoxycycloheptatrien wurde ein neuer, synthetischer Zugang zu verbrückten Arylcycloheptatrienen entwickelt. Anschließende Oxidation führte zu den entsprechenden verbrückten Aryltropyliumsalzen.

Die Einführung des Zweitsubstituenten am Cycloheptatrien sollte entweder direkt bei der Makrocyclisierung erfolgen oder zu einer für die Cyclisierung geeigneten Zwischenstufe führen.

Die direkte Cyclisierung des Tropyliumsalzes mit N,N’-Alkylenbis(N-Alkylanilinen) unter Ausnutzung von CT-Wechselwirkungen scheiterte. Durch Nebenreaktionen wurde die Stöchiometrie der Reaktion gestört und damit eine Reaktionsführung nach dem Verdünnungsprinzip behindert. Demzufolge wurde das gewünschte Paracyclophan nur in sehr geringen Ausbeuten gebildet.

Das Konzept der Synthese von cyclischen Bisarylcycloheptatrienen über ein verbrücktes Aryltropyliumsalz als Zwischenstufe erwies sich dagegen als realisierbar.

Die bei der Einführung von Anilin und N-Alkylanilinen als Zweitsubstituenten in den Siebenring gefundenen ungewöhnlichen Regioselektivitäten wurden eingehend untersucht. Neben geringen, sterischen Effekten ist vermutlich die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke eine Ursache der Selektivität.

Die über die Nukleophile mittels sterischer Effekte nur begrenzt steuerbare Regioselektivität führt zu Isomerengemischen. Aus den erhaltenen Regioisomerengemischen lassen sich durch fraktionierte Kristallisation die isomerenreinen 3,7-substituierten Bisarylcycloheptatriene isolieren, die damit eine prinzipiell für die Makrocyclisierung geeignete Zwischenstufe darstellen.


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Die verbrückten Bisarylcycloheptatriene konnten anschließend zur Cyclisierung über eine [1+1]-Kondensationsreaktion erfolgreich eingesetzt werden. Damit sind Paracyclophane mit Bisarylcyclohetatrienyleinheiten als Funktionalitäten erstmalig zugänglich geworden.

Die synthetisierten Paracyclophane können als Donatoren CT-Interaktion ermöglichen und sind daher als Bausteine für supramolekulare Systeme geeignet. Die neuen verbrückten Tropyliumsalze bzw. Cycloheptatriene können darüber hinaus als molekulare Fäden für die Synthese von Rotaxanen eingesetzt werden.


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