Otto, Andreas: Ringtransformationen an chiralen -Alkylidenlactonen
Ringtransformationen an chiralen alpha-Alkylidenlactonen
D i s s e r t a t i o n

zur Erlangung des akademischen Grades d o c t o r r e r u m n a t u r a l i u m (Dr. rer. nat.)

im Fach Chemie eingereicht an der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dipl.-Chem. Andreas Otto geb. am 23.04.1967 in Leipzig

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin

Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I Prof. Dr. J. P. Rabe

Gutachter:
Prof. Dr. J. Liebscher
Prof. Dr. G. Szeimies
Prof. Dr. R. Beckert

Tag der mündlichen Prüfung: 18. November 1999

Schlagwörter:
Lactone, Heterocyclen, asymmetrische Synthese, Ringtransformationen, Michael-Additionen

Keywords:
lactones, heterocycles, asymmetric synthesis, ringtransformations, michael-additiones

Zusammenfassung

Ziel dieser Arbeit ist die Synthese neuer optisch aktiver Hydroxyalkylheterocyclen durch Ringtransformationen von chiralen alpha-Alkylidenlactonen. Hierzu wurden letztere gezielten Additionen von Binucleophilen, 1,3-dipolaren Cycloadditionen, Cupratadditionen und Epoxidierungsreaktionen unterworfen. Die erhaltenen Produkte konnten durch weitere gezielte Folgereaktionen, Spaltungen oder Reaktionen mit Nucleophilen zu interessanten enantiomerenreinen Hydroxyalkylheterocyclen umgesetzt werden. Eine Deutung der acyclischen Seitendifferenzierung gelang mit Hilfe des antiperiplanaren Effektes und des inside alkoxy effects.

Umsetzungen mit Hydrazinen führten in guten Ausbeuten zu trans-Hydroxyalkyl-3-pyrazolidinonen. Aus Nitromethan und alpha-Alkylidenlactonen erhält man DBU-katalysiert Nitroethyllactone die sich unter hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen zu trans-3-Hydroxyalkyl-2-pyrrolidinonen ringtransformieren lassen. Über o-Aminothiophenoladditionen und Ringtransformationen werden enantiomerenreine 3-(2-Hydroxyalkyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one erhalten, die neuartige Analoga der Pharmaka Dilthiazem™ und Thiazesim™ darstellen. Neue D1-Pyrazoline entstehen durch 1,3-dipolare Cycloadditionen von Diazoalkanen an alpha-Alkylidenlactone. Durch photolytische Extrusion von Stickstoff werden neue chirale Cyclopropanderivate erhalten. Enantiomerenreine alpha,beta-Diaminosäurederivate werden durch hydrogenolytische N-N-Bindungsspaltung der D1-Pyrazoline generiert. Über Epoxidierung der alpha-Alkylidenlactone mittels Dimethyldioxiran und Umsetzung der erhaltenen Oxirane mit verschiedenen N- und S-Nucleophilen und anschließender Ringtransformation, ist ein Zugang zu Benzothiazepin-4(5H)-on, 1,5-Benzodiazepin-2-on, 1,4-Thiazepan-5-on, Thiomorpholin-2-on, 1-Phenyl-2-acetidion sowie über Lithium-Halogenaustausch-Reaktion zu 2-Hydroxy-2-hydroxyethyl-thiochromen-4-on erarbeitet worden. Mit Organokupferverbindungen gelingt hochregioselektiv die 1,4-Addition. Unter Bedingungen der Iodlactonisierung werden aus den Addukten neuartig substituierte gamma-Butyro- und delta-Valerolactone erhalten.

Abstract

The thesis is focused on the synthesis of new optically active hydroxyalkyl heterocycles by ring-chain-transformation of chiral alpha-alkylidenlactones. The latter were subjected to specific additions of binucleophiles to 1,3-dipolare cycloadditions to addition of cuprates and to epoxidation. The product obtained could be further applied in the synthesis of interesting enantiomerically pure hydroxyalkyl heterocycles by specific reactions like ring-cleavage or reactions with nucleophiles. The acyclic side differentiation could be explained with the help of the antiperiplanar effect and the inside alkoxy effects. Reactions with hydrazines led to trans-hydroxyalkyl-3-pyrazolidinones in good yields. Nitroethyllactones were obtained from alpha-alkylidenlactones and nitromethane under DBU-catalysis. In a following step they are ring-transformed into trans-3-hydroxyalkyl-2-pyrrolidinones by hydrogenation. Enantiomerically pure 2-hydroxyalkyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)ones could be prepared by addition of o-aminothiophenol and following ring-chain-transformation. These compounds represent novel analogs of the drugs Dilthiazem™ and Thiazesim™. Novel D1-pyrazoline results from 1,3-dipolare cycloadditions of alpha-alkylidenlactone with diazoalkanes. New chiral derivatives of cyclopropanes were obtained by photolytic extrusion of nitrogen. Enantiomerically pure alpha,beta-diamino acid derivatives were generated by hydrogenolytic cleavage of the N-N-bond of the pyrazolines. Epoxidation of alpha-alkylidenlactones with dimethyldioxirane and opening of the oxirane ring obtained by various N- and S-nucleophiles provided new methods for the synthesis of benzothiazepin-4(5H)-one, 1,5-benzodiazepin-2-one, 1,4-thiazepan-5-one, thiomorpholin-2-one and 1-phenyl-2-acetidione. 2-Hydroxy-2-hydroxyethyl-thiochromen-4-one could be obtained by lithium-halogens exchange reaction. The 1,4-additions of organocuprates to alpha-alkylidenlactones succeeded with high regioselectivity. Novel substituted gamma-butyro- and delta-valerolactones were obtained by iodolactonisations of these adducts.


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteRingtransformationen an chiralen -Alkylidenlactonen
Widmung
Danksagung
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung und Zielstellung
2 Synthese von alpha-Ylidenlactonen
2.1.Allgemeine Methoden zur Darstellung von alpha-Ylidenlactonen
2.2.Synthese der eingesetzten optisch aktiven alpha-Alkylidenlactone
3 Prinzipielle Reaktionsmöglichkeiten
3.1.Allgemeines Reaktionsverhalten von alpha-Alkylidenlactonen sowie bekannte Reaktionen
3.2.Modellbetrachtungen zur Stereoselektivität
4 Hydroxyalkylheterocyclen durch Ringtransformationen von alpha-Alkylidenlactonen
4.1.Ringtransformationen mit Binucleophilen
4.1.1.Ringtransformationen durch Hydrazine
4.1.2.Ringtransformation durch Nitromethan
4.1.3.Ringtransformationen durch o-Aminothiophenol
4.2.Ringtransformationen über primäre Cycloaddition an der C-C-Doppelbindung
4.2.1.1,3-Dipolare Cycloaddition von Diazoverbindungen
4.2.1.1.1,3-Dipolare Cycloaddition
4.2.1.2.Photolytische Umwandlung der Pyrazoline
4.2.1.3.Reduktive Spaltung und Ringtransformation der Pyrazoline
4.2.2.Ringtransformationen über Epoxidierung
4.2.2.1.Epoxidierung der C-C-Doppelbindung
4.2.2.2.Ringtransformationen an Oxiranlactonverbindungen
4.2.2.2.1.Reaktionen mit alpha-Mercapto-beta-amino- bzw alpha-Mercapto- beta-bromverbindungen
4.2.2.2.2.Reaktionen mit aromatischen Aminen
4.3.Ringtransformationen über 1,4-Addition von Organokupferverbindungen und Halolactonisierung
4.3.1.1,4-Additionen von ungesättigten Organokupferverbindungen
4.3.2.Ringtransformation der Additionsprodukte durch Halolactonisierung
5 Zusammenfassung
6 Experimenteller Teil
6.1.Darstellung der enantiomerenreinen alpha-Alkylidenlactone
6.2.Umsetzungen mit Hydrazinen
6.3.Umsetzungen mit Nitromethan
6.3.1.Ringtransformationen der Nitrolactonverbindungen
6.4.Umsetzungen mit o-Aminothiophenol
6.4.1.Ringtransformationen der Sulfanyllactone zu Benzothiazepinonen
6.5.Additionen von Diazoverbindungen
6.5.1.Reaktionen der Pyrazoline zu Cyclopropylverbindungen
6.5.2.Ringtransformationen der Pyrazoline zu alpha-Aminolactamen
6.6.Epoxidierung der alpha-Alkylidenlactone mit Dimethyldioxiran
6.6.1.Umsetzungen der Oxiranverbindungen mit Mercaptoverbindungen
6.6.2.Umsetzungen der Oxiranverbindungen mit aromatischen Aminen
6.7.Cupratadditionen an alpha-Alkylidenlactone
6.7.1.Ringtransformationen über Iodlactonisierung der 1,4-Additionsprodukte
Bibliographie Literaturverzeichnis
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung
Anhang A
Anhang B Publikationen

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Synthese der enantiomerenreinen E-alpha-Alkylidenlactone 81a-81e
Tabelle 2: Reaktionen der Edukte 81a-e mit Hydrazinen zu den 3-Pyrazolidinonen 105, 106
Tabelle 3 Michael-Addukte 113, 115, 117 und 118 von Nitromethan an alpha-Ylidenlactone 81a,d,e, 81f, 112
Tabelle 4: Pyrrolidinone 119-122 durch Raney-Nickel/H2-Reduktion der Michael-Addukte
Tabelle 5: Reaktionen der Edukte 81a,d,e mit o-Aminothiophenol 128 zu den Additonsprodukten 130 bzw. 131
Tabelle 6: Ringtransformation der Addukte 130a,b 131 zu den Benzothiazepinonen 134 u. 135
Tabelle 7: Reaktionen der Edukte 81a-e mit Diazomethanen zu den Pyrazolinen 140 und 141
Tabelle 8: Photochemische N2-Extrusion der Pyrazoline 140, 141b zu den Spirocyclopropyllactonen 149 und 150
Tabelle 9: Hydrogenolytische N-N-Bindungsspaltung der Pyrazoline 140, 141b zu den Hydroxyalkylpyrrolidinonen 155 und 156
Tabelle 10: Epoxidierungsprodukte 158 der alpha-Alkylidenlactone 81 mit Dimethyldioxiran 160
Tabelle 11: Addition von Organocupraten an alpha-Alkylidenlactone 81a, e zu den 1,4- und 1,2-substituierten Verbindungen 177 und 178

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 83
Abbildung 2: Modell zum diastereofacialen Angriff auf ein alpha-Alkylidenlactonsystem
Abbildung 3: Übergangszustände nach Houks "outside crowded model"
Abbildung 4: Der antiperiplanare Effekt
Abbildung 5: Verbindungen 81a und 81d geometrieoptimiert (PM3, UniChem 4.0)
Abbildung 6: Angriffsmöglichkeiten nach Houks ”antiperiplanarem Effekt“
Abbildung 7: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 105a
Abbildung 8: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 106b
Abbildung 9: CD-Spektrum von Verbindung 105d (c = 3,46*10-4 M) und 105h (c = 5,37*10-4 M) in Acetonitril
Abbildung 10: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 119
Abbildung 11: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 122
Abbildung 12: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 117/1a
Abbildung 13: Übersicht zur Konfigurationsaufklärung an Verbindungen 117a,b und 121a,b
Abbildung 14: CD-Spektrum der Verbindungen 121/1a (c = 1,9*10-4 M) und 121/1b (c = 1,5*10-4 M) in Acetonitril
Abbildung 15: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 130b
Abbildung 16: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 140a
Abbildung 17: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 141b
Abbildung 18: UV-Bestrahlungsdiagramm von Verbindung 140b
Abbildung 19: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 149a
Abbildung 20: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 156
Abbildung 21: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 158‘e
Abbildung 22: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 179

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