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Kapitel 1. Einleitung und Zielstellung

In der chemischen Literatur handeln mehr als zwei drittel aller publizierten Arbeiten von heterocyclischen Systemen. Über die Hälfte aller Naturstoffe sind Heterocyclen und heterocyclische Ringe sind in außerordentlich vielen pharmakologisch wirksamen Molekülen enthalten.

Heterocyclen mit endständigen Heteroatomen in einer Alkylseitenkette (1) sind attraktive Syntheseziele. Sie stellen essentielle Strukturelemente in vielen biologisch aktiven Verbindungen dar.

Als Beispiele für chirale Naturstoffe seien hier die Vitamine Thiamin (Vitamin B₁), Biotin (Vitamin H) oder die zu den nichtklassischen -Lactam-Antibiotika gehörenden Substanzen Clavulansäure und Imipenem genannt [1] .

Neben dem Aspekt der biologischen Wirksamkeit dienen funktionalisierte Heterocyclen häufig als Ausgangsstoffe für weitere Transformationen. So lassen sich Pyrazoline 1 durch

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Stickstoffextrusion in Cyclopropansysteme überführen, die struktureller Bestandteil verschiedener Verbindungen in Pflanzen und Mikroorganismen sind [2] .

White zeigte die Transformation von Pyrazolidinonen 3 in cis-Azetidinone 4, welche wiederum zu Vorstufen hochwirksamer Carbapenem-Antibiotika 5 umgesetzt werden können [3] [4] .

Zur Darstellung derartiger Verbindungen (1) wurden in den letzten Jahren eine ganze Reihe von Synthesen entwickelt. Für den Organiker ist es besonders wünschenswert, ein verallgemeinerungsfähiges Syntheseprinzip zu besitzen, mit dem eine Vielzahl von neuen Verbindungen einer Substanzklasse zugänglich sind.

Ein seit etwa 15 Jahren erfolgreich eingesetztes Verfahren zur Darstellung von Heterocyclen mit funktionalisierter Alkylseitenkette ist die Ringtransformation mit Ring-Ketten-Transfer [5] [6] [7] [8] [9] [10] . Darunter sind Reaktionen zu verstehen, bei denen durch nucleophile Substitution an ein geeignetes Substrat, in einem Syntheseschritt aus einem entsprechend substituierten Heterocyclus unter Freisetzung einer funktionalisierten Alkylseitenkette ein neuer Ring entsteht (5). Dabei wird der cyclische Teil des Edukts zur Seitenkette, während die ”ehemalige“ Kette Bestandteil des neuen Heterocyclus‘ ist [11] .

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Als ein spezieller Typ dieser Synthesevariante sei die Umsetzung alkylverbrückter heteroanaloger 1,3-Dicarbonylverbindungen 6 mit bifunktionellen Nucleophilen (z.B. Hydrazine) zur Bildung neuer cyclischer Systeme 8 erwähnt.

Durch dieses Synthesekonzept werden allerdings vorzugsweise aromatische Heterocyclen erhalten.

Um einen allgemeinen Zugang zu partiell gesättigten Heterocyclen zu bekommen, hat sich ein Ringtransformationskonzept bewährt, in dem ,-ungesättigte Carbonsäurederivate (6) als geeignete Edukte eingesetzt werden [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] . Im Unterschied zu den Verbindungen der Struktur 6 befinden sich die beiden elektrophilen Zentren in einem Cyclus 9. Außerdem liegt eines der beiden Zentren in einer niedrigeren Oxidationsstufe vor, so daß dort ausschließlich Additionsreaktionen stattfinden. Die meisten in der Literatur beschriebenen Vertreter dieser Stoffklasse sind ,-ungesättigte Lactone 9. Werden Verbindungen dieses Typs mit Binucleophilen (Nu = NH, S, O) umgesetzt, so entsteht ein neuer Heterocyclus 11 mit einer Hydroxyalkylseitenkette.

Bei diesen Reaktionen erfolgt der Primärangriff durch eine Michael-artige Addition an die polarisierte Doppelbindung von 9. In einem zweiten Schritt führt der anschließende Angriff des zweiten Nucleophils (HNu₁ in 10) an der Carbonylgruppe zur Ringöffnung und Ausbildung des Hydroxyalkylheterocyclus 11.

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Der synthetisch wertvolle Aspekt dieser Reaktion besteht in der Möglichkeit, durch konjugierte Addition ein neues Chiralitätszentrum zu generieren und erlaubt somit den stereoselektiven Zugang zu verschiedenartigen chiralen alkylsubstituierten Heterocyclen.

Durch den Einsatz von Hydrazinen als Binucleophile erhält man einen eleganten Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxyalkylpyrazolidinonen 12 [13] [14] [17] [19] . Mit Aminothiophenol als Binucleophil gelang es Bohrisch [15] neuartig substituierte pharmakologisch interessante chirale Benzo-]1,4]-thi- und diazepinone 13 zu synthetisieren.

In weiteren Arbeiten werden Umsetzungen mit Hydroxylaminen zu chiralen Isoxazolidinonen beschrieben [21] . Erwähnenswert sind die Ergebnissse von Chmielewski et al. vgl. z.B. [18] [22] zur Darstellung von -Lactamen durch Ringtransformation aus ,-ungesättigten Zuckerlactonen.

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Zielstellung für die vorgelegte Arbeit ist die Erweiterung der Synthesemöglichkeiten des Ring-Ketten-Transformationskonzeptes. Es stellte sich die Frage, ob sich dieses Reaktionsprinzip auch auf ,-ungesättigte Lactonsysteme mit exocyclischer konjugierter Doppelbindung mit Chiraliät in der Seitenkette 14 übertragen läßt.

Die Reaktivität dieser Stoffklasse ist bisher nur in wenigen Publikationen untersucht worden (s. Kap. 3). Umsetzungen an diesen Systemen waren zu Beginn der Arbeiten nur an achiralen Vertretern bekannt. Durch die Wahl der Reste in der Seitenkette werden weiterhin Aussagen zum Einfluß von R* auf die Diastereoselektivität der ablaufenden Reaktion erwartet.

Die Variation umfaßt hierbei den Raumanspruch der chiralen Gruppierung, den Einsatz blockierter und freier funktioneller Gruppen sowie das Vorhandensein unterschiedlicher Heteroatome in R*. Neben R* soll ebenfalls die Ringgröße (n = 1, 2) variiert werden.

(1) In Anlehnung an bereits etablierte Verfahren für ,-ungesättigte Carbonylverbindungen sind folgende vier allgemeine Konzepte für Ringransformationen zu prüfen:

(2) Reaktionen mit Binucleophilen

(3)1,3-Dipolare Cycloadditonen und nachfolgende Ringspaltung bzw. Ringkontraktion

(4)1,4-Addition von Metallorganylen und anschließender Halolactonisierung

Epoxidierung der C-C-Doppelbindung und anschließender Umsetzung mit Binucleophilen

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Es galt weiterhin zu untersuchen, inwieweit sich äußere Einflußfaktoren wie Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, Druck sowie gegebenenfalls Katalysatoren oder Mikrowellenstrahlung auf das Reaktionsverhalten auswirken.

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