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Kapitel 3. Prinzipielle Reaktionsmöglichkeiten

3.1. Allgemeines Reaktionsverhalten von -Alkylidenlactonen sowie bekannte Reaktionen

--ungesättigte Lactonsysteme verfügen durch die Verknüpfung der Eigenschaften von Carbonsäureestern mit denen der Olefine über ein sehr vielseitiges Synthesepotential. In Abhängigkeit von Reaktionsbedingungen oder Substitutionsmuster können sie als nucleophile oder elektrophile Reaktionspartner reagieren. Sie sind als Substrate für katalytische Hydrierungen, als Akzeptor für Radikale oder als Reaktionspartner für Cycloadditionen einsetzbar.

Mit nucleophilen Reagenzien sind 1,2- und 1,4-Additionen an das vinyloge Carbonylsystem zu erwarten. Wie bei anderen Synthesen an ungesättigten Carbonylsystemen sollte es möglich sein, die Steuerung des nucleophilen Angriffs mit metallorganischen Reagenzien zu erreichen.

Elektrophile reagieren bevorzugt am Sauerstoff oder in -Stellung zur Carbonylgruppe. Eine weitere Reaktionsmöglichkeit ist durch die Tandem-Michael-Addition-Alkylierung (Dreikomponentenkupplung) gegeben. Durch Kombination einer 1,4-Addition mit einer elektrophilen Addition in -Carbonylstellung ist es möglich, zwei Substituenten gleichzeitig in das Molekül einzufügen. Die polarisierte C-C-Doppelbindung bietet zudem gute Voraussetzungen für eine Vielzahl von Cycloadditionen. Durch ihren elektronenarmen Charakter sollten -Alkylidenlactone als reaktive Dienophile bzw. Dipolarophile in Frage kommen.

Des weiteren bietet sich die akzeptorsubstituierte Doppelbindung als Partner für vielfältige Radikalreaktionen an. Katalytische Hydrierungen dieser Bindung erlauben den Zugang zu neuen -substituierten Lactonen.

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Bekannte Reaktionen an -Alkylidenlactonen:

Additionen von Nucleophilen oder Elektrophilen wurden bislang nur an wenigen Vertretern untersucht. Zu den Michael-artigen Additionen zählen hierbei die Umsetzungen von nichtchiralen -Alkylidenlactonen mit lithiierten Thiolen [66] [67] .

Die Reaktion führt hierbei nicht über ein typisches enolatartiges Intermediat, sondern über einen konzertierten Schritt, bei dem die Z-Verbindungen in hohem Überschuß zu trans- und die E-Vertreter 85 selektiv zu cis-Produkten 86 reagieren. Weitere direkte nucleophile 1,4-Additionen sind lediglich an -Methylenlactonen beschrieben [169] .

Eine interessante Reaktion, unter Ausnutzung verschiedener Funktionalitäten des ungesättigten Lactons, ist die Dreikomponentenkupplung. Dabei erfolgt in Kombination eine 1,4-Addition und ein elektrophiler Angriff in 3-Stellung.

Eine an -Alkylidenlactonen beschriebene Variante davon ist die Haloalkoxylierung [49] [68] . Bei der Umsetzung mit N-Bromsuccinimid (NBS) und verschiedenen Alkoholen werden an nichtchiralen -Alkylidenlactonen hohe anti-Stereoselektivitäten (de. 60 %) erhalten [68] .

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Murray et al. [69] epoxidierten -Alkylidenlactone 89 mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA). Nucleophile 1,2-Additionen führten an -Alkylidenlactonen bei Umsetzungen mit Lithiumacetonitrilaten zu Diels-Alder-Vorstufen 92 [70] .

Diese Esterkondensation verläuft über ein durch Lithium chelatisiertes Intermediat 91 selektiv zur cis-Konfiguration 92.

Über Radikalreaktionen wird in zwei neueren Arbeiten [41] [48] berichtet. Hierbei zeigte sich, daß durch asymmetrische 1,2-Induktion die bevorzugte Bildung der syn-Isomere 93 erfolgt.

In einigen wenigen Fällen wird von Cycloadditionsreaktionen an nichtchiralen -Alkylidenlactonen berichtet. So reagieren akzeptorsubstituierte -Alkoxylidenlactone unter 1,3-dipolarer Cycloaddition mit Diphenylnitriliminen [72] und Benzonitriloxiden [71] in Ausbeuten von 10 - 50 %.

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Bei UV-Bestrahlung werden neben E/Z-Isomerisierungen und Lösungsmitteladdition, [2+2]-Cycloadditionen beobachtet, die zu Dimeren führen, bei denen die Lactonringe spiro über einen 4-Ring miteinander verbunden sind [73] .

Peterson et al. führten am achiralen -Ethylidenlacton 95 Umsetzungen mit Diazomethan durch [74] . Die bei der Cycloaddition erhaltenen Pyrazoline 96 konnten in mäßigen Ausbeuten (20 - 30 %) durch photolytische Stickstoffextrusion zu Cyclopropanen 97 umgesetzt werden.

Reduktionen der exocyclischen Doppelbindung erfolgten an achiralen Vertretern mittels Palladiumoxid/Wasserstoff unter 20 atm in guten Ausbeuten [38] . Durch Einführung des 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl Auxiliars in die -Alkylidenseitenkette und anschließende Reduktion der Doppelbindung konnten Diastereomerenüberschüsse von lediglich 66% erzielt werden [75] .

Hingegen wurden mit verschiedenen BINAP-Ru(II)Katalysatoren bei der Hydrierung von nichtchiralen -Alkylidenlactonen Enantiomerenüberschüsse von 95 % erhalten [76] . Hier kann

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die Reduktion der Doppelbindung erst unter drastischen Bedingungen bei 100 atm H₂ und 50°C erreicht werden. Unter Raney-Nickel Toluol-Rückflußbedingungen wird die Verschiebung der exocyclischen Doppelbindung von -Alkylidenlactonen in die endocyclische Postion beschrieben [44] .

Um für die Totalsynthese von Naturstoffen selektiven Zugang zu E-konfigurierten Synthesebausteinen zu erhalten, wurden Verfahren zur Ringöffnung von -Alkylidenlactonen angewendet. Ein Großteil der Autoren beschreibt reduktive Ringöffnungen mit Disobutylaluminiumhydrid (DIBAL) [51] [54] [75] oder mit Lithiumaluminiumhydrid [39] , mit denen ungesättigte Dihydroxyverbindungen zugänglich sind. Durch Umsetzungen von -Alkylidenlactonen mit ethanolischem Bromwasserstoff lassen sich unter Ringöffnung und Erhaltung der C-C-Doppelbindung in Ausbeuten von 60 % ungesättigte Bromethylester darstellen.

Dieser Überblick zeigt, daß das Synthesepotential von chiralen -Alkylidenlactonen bei weitem nicht ausgeschöpft ist. So soll die Untersuchung des Reaktionsverhaltens dieser Stoffklasse eine weitere Zielstellung dieser Arbeit (s. Kap. 1) sein.

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3.2. Modellbetrachtungen zur Stereoselektivität

Bei der Addition an ,-ungesättigte Carbonylverbindungen kann die Richtung der Diastereoselektivität durch Variation der Geometrie an der Doppelbindung gesteuert werden. Um Vorhersagen über den möglichen stereochemischen Verlauf der Reaktionen machen zu können, sollten dazu geeignete Modellvorstellungen angewendet werden. Für asymmetrische Synthesen sind zur Interpretation der Seitendiskriminierung zahlreiche Modelle erarbeitet worden. Bei den im Rahmen dieser Arbeit eingesetzten ungesättigten Lactone ist das Stereozentrum nicht starr am prochiralen System gebunden, sondern kann um eine allylische Einfachbindung rotieren. Für diesen Fall sind Modellbetrachtungen zur acyclischen Seitendifferenzierung von Bedeutung.

Der chirale Rest hat je nach eingestellter Konformation die Möglichkeit, jeweils eine Seite der Doppelbindung stärker abzuschirmen. Das Auftreten von hohen Seitendiffenzierungen läßt allerdings darauf schließen, daß es entsprechend wirksame Prinzipien zur Seitendiskriminierung geben muß. Einen wichtigen Beitrag zur Erklärung der acylischen Seitendifferenzierungen leistete Houk. Er begründete die Selektivität mit der im Übergangszustand eingestellten Vorzugskonformation. Dazu führte er umfangreiche quantenchemische Berechnungen zu Übergangszuständen stereoselektiver Reaktionen durch [77] .

Abbildung 2: Modell zum diastereofacialen Angriff auf ein -Alkylidenlactonsystem

Die Hauptgedanken dieser Theorie besagen, daß bei nucleophilen Angriffen, wie auch bei fünf- und sechsgliedrigen Übergangszuständen der größte Substituent G dem angreifenden Teilchen ausweichen wird (anti-Stellung), der Substituent mittlerer Größe M sich in der inneren Region nahe der Doppelbindung (inside) und der kleinste Substituent K sich in der äußeren gedrängten

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Region zwischen dem Doppelbindungssubstituenten und dem angreifenden Teilchen (outside) befinden wird (”outside crowded model“). Nach Houks Theorie können die Substituenten die Positionen des Modells nur beim Angriff (Nucleophile, Diene) von einer bestimmten Seite optimal besetzen. Der andersseitige Angriff ist demnach benachteiligt.

Abbildung 3: Übergangszustände nach Houks "outside crowded model"

Bei diesen Vorstellungen der Seitendifferenzierung werden nur rein sterische Aspekte berücksichtigt. Sind Heteroatome in den Substituenten vorhanden, so erfolgt die Besetzung der Positionen im Houkschen Modell zusätzlich auch nach stereoelektronischen Gesichtspunkten. Auftretende sekundäre Orbitalwechselwirkungen oder elektrostatische Abstoßungen von geladenen Substituenten sind Ursachen dafür, daß Heteroatome die Konformation acyclischer Verbindungen zusätzlich steuern. Diese Erweiterung des Houkschen Modells, die besonders für nucleophile Additionen als auch zur Erklärung der Diastereoselektivität in Diels-Alder-Reaktionen diskutiert wurde, ist der antiperiplanare Effekt [78] .

Abbildung 4: Der antiperiplanare Effekt

Bei diesem Effekt nimmt ein elektronenreicher Substituent ( X = OR, NR₂ ) bevorzugt die

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antiperiplanare Position des Houkschen Modells ein. Begründet wird dieser Sachverhalt damit, daß in dieser Konfiguration ein Heteroatomsubstituent einem elektronenreichen Angreifer stets in die am weitesten entfernte Stellung ausweicht (s. Abbildung 4). Dieser ”begünstigte Übergangszustand“ wird zusätzlich durch den Abzug von Elektronendichte aus dem System in Richtung des Heteroatoms stabilisiert.

Die beobachteten Seitendifferenzierungen von nucleophilen Additionen an verschiedene alkoxysubstituierte chirale Olefine konnte Mulzer [79] mit Hilfe dieses Modells erklären. Galley [80] nutze diese Vorstellungen für die Deutung seiner Ergebnisse zur stereoselektiven 1,3-dipolaren Cycloaddition von Diazoalkanen an Acrylate. Dabei wurden die auch im Rahmen dieser Arbeit eingesetzten chiralen Substituenten (s. Kap. 2.2, R* = A-D) verwendet.

Es lag also nahe, dieses für 1,2-substituierte Alkene entwickelte Modell auch auf chirale -Alkylidenlactone zu übertragen. Um gesicherte Aussagen über die Anordnung der Heteroatomsubstituenten in den Ausgangssystemen zu erhalten, wurde die Struktur von 81a und 81d über semiempirische Berechnungen optimiert (UniChem 4.0™). Die hier abgebildeten Strukturen stellen die energieärmste Anordnung im Grundzustand dar. Es zeigte sich, daß diese Anordnung nicht der bevorzugten Konformation nach Houk im Übergangszustand entspricht.

Abbildung 5: Verbindungen 81a und 81d geometrieoptimiert (PM3, UniChem 4.0)

81a	81d

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Um die Konformation der -Alkylidenlacton 81 dem Houkschen Modell entsprechen zu lassen, ist eine Rotation um die C-C-Einfachbindung zwischen Doppelbindung und chiralem Rest notwendig. Entsprechend der unterschiedlichen Konfiguration in der Seitenkette ergeben sich für die Verbindungen 81a und 81d verschiedene Seitendiskriminierungen (Abbildung 6). Die Symbole si und re beschreiben die beiden verschiedenen Seiten dieser Systeme [81]

Abbildung 6: Angriffsmöglichkeiten nach Houks ”antiperiplanarem Effekt“

Für die eindeutige Bezeichnung, der sich aus 1,4-Additionen bzw. cyclenbildenden Reaktionen an -chiralen akzeptorsubstituierten Olefinen ableitenden Verbindungen, werden weiterhin die Begriffe syn- und anti-Isomer [79] verwendet. Sie dienen zur Angabe der relativen Konfiguration bei Betrachtung des bereits im Eduktmolekül vorhandenen und dem in Nachbarstellung neu gebildeten Stereozentrums. Ausschlaggebend für die Zuordnung ist die Stellung der Wasserstoffatome zueinander bei einer Zick-Zack-Anordnung [s. gestrichelte Linie in (38)] der ursprünglichen Kohlenstoffkette. Am Beispiel von zwei in dieser Arbeit verwendeten Systeme sei dies verdeutlicht:

Mit Hilfe der hier beschriebenen Modellvorstellungen und Begriffe soll im folgenden synthetischen Teil dieser Arbeit eine systematische Betrachtung der auftretenden stereochemischen Effekte möglich sein.

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