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Kapitel 4. Hydroxyalkylheterocyclen durch Ringtransformationen von -Alkylidenlactonen

4.1. Ringtransformationen mit Binucleophilen

4.1.1. Ringtransformationen durch Hydrazine

Wie bereits im Kapitel 1 beschrieben sind Ringtransformationsreaktionen geeignete Methoden, um neue Heterocyclen zugänglich zu machen. In den bekannten Arbeiten ist die chirale Information am Ring in -Stellung zum Lactonsauerstoff fixiert. Bei diesen Umsetzungen konnte eine hohe Stereoselektivität beobachtet werden [11] [12] [13] [14] [15] [17] .

Unser Interesse bestand darin, zu untersuchen, inwieweit -Alkylidenlactone mit chiralen Substituenten in der Seitenkette analoge Ringtansformationen mit Hydrazinen eingehen können. Die zu erwartenden 3-Pyrazolidinone 105 und 106 sind synthetisch wertvolle cyclische Strukturanaloga von potentiellen 5-Lipogenaseinhibitoren [82] .

Bei den Umsetzungen von Verbindungen 81a-e mit Hydrazin, Methylhydrazin und 1,2-Dimethylhydrazin waren lange Reaktionszeiten und erhöhte Temperaturen notwendig, um eine vollständige Ringtransformation zu erreichen. Es zeigte sich, daß der (-Valerolactonvertreter 81e eine höhere Reaktivität gegenüber Hydrazinen als die -Butyrolactone 81a-d aufweist.

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Als Ursache wird die bei 6-Ringlactonen stärkere Ringöffnungstendenz angesehen. Die besten Ausbeuten konnten unter Rückflußbedingungen in Methanol und im Gemisch Dioxan/Wasser 2:1 bei 95°C erreicht werden. Alle Produkte sind als Ringtransformationsverbindungen isoliert worden.

Tabelle 2: Reaktionen der Edukte 81a-e mit Hydrazinen zu den 3-Pyrazolidinonen 105, 106

Produkte	n	R*	R1	R2	Zeit / Temp. (°C) / Lsgm.	DV1)	Ausbeute
104	1	H	H	Boc	40 h / 20 / MeOH	-	81 %
105a	1	a	H	H	24 h / 95 / Dioxan/H2O 2:1	80:20	86 %
105b	1	a	H	Me	24 h / Rückfluß / MeOH	83:17	56 %
105c	1	a	Me	Me	15 h / Rückfluß / MeOH	68:322)	41 %
105d	1	a	Tos	H	3 d / 4 / Pyridin	>95:5	57 %3)
105e	1	b	H	H	45 h / 95 / Dioxan/H2O 2:1	76:242)	61 %
105f	1	b	H	Me	8 h / Rückfluß / MeOH	60:402)	54 %
105g	2	a	H	H	4 h / 95 / Dioxan/H2O 2:1	84:16	98 %
105h	2	a	Tos	H	3 d / 4 / Pyridine	>95:5	72 %3)
106a	1	c	H	Me	36 h / Rückfluß / MeOH	69:312)	67 %
106b	1	d	H	H	40 h / 95 / Dioxan/H2O 2:1	88:12	88 %
106c	1	d	Tos	H	3 d / 4 / Pyridin	>95:5	72 %3)

¹⁾ Verhältnis bestimmt aus ¹³C-NMR-Rohproduktspektrum

²⁾ Diastereomere konnten nicht getrennt werden

³⁾ Erhalten durch Tosylierung der korrespondierenden 105, 106 (R₁ = H)

Die intermediär gebildeten Additionsprodukte 104 konnten während der Reaktion dünnschichtchromatographisch beobachtet, aber nicht isoliert werden. In Übereinstimmung mit den von Lehmann [83] gemachten Erfahrungen, sind 1,4-Michael-Additionsprodukte primärer, nicht akzeptorsubstituierter Amine an -Methylenlactone sehr hydrolyseanfällig. So wurden nach chromatographischer Reinigung der Ringtransformationsprodukte 105, 106 die zuvor im Rohprodukt noch vorhandenen Spuren der unpolareren Additionsprodukte anschließend nicht mehr gefunden. Dies deutet auf Retro-Michael-Prozesse am Trägermaterial hin. Hingegen ergab die

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Reaktion von -Methylenlacton 81f (R*= H) mit Boc-Hydrazin die Bildung des Additionsproduktes 104. Hier war die Nucleophilie der Boc-NH-Gruppe für den Angriff an der Lactoncarbonylgruppe nicht ausreichend. Versuche zur Abspaltung der Boc-Gruppe unter sauren Bedingungen, um durch die Freisetzung der nucleophileren -Aminogruppe eine Transformation zu erreichen, führten zu einer Vielzahl undefinierbarer Produkte, die sich als Folge von Retro-Michael-Prozessen gebildet haben können.

Die Diastereostereoselektivität der Ringtransformation (40) ist, obwohl für eine vollständige Umsetzung relativ drastische Reaktionsbedingungen notwendig waren, moderat bis gut (60:40 bis 88:12, vgl. Tabelle 2 ). Von der Eduktstruktur gehen zwei Einflüsse auf das Maß der acyclischen Seitendifferenzierung aus: die Ringröße und die Art des chiralen Substituenten. Bei der Variation des chiralen Restes zeichnet sich ab, daß Umsetzungen des -Dibenzylaminosubstituierten -Alkylidenlacton 81d mit besserem Diastereomerenverhältnis ablaufen, als solche mit -alkoxysubstituierten Edukten 81a-c und 81e. Im Vergleich der -Alkoxyvertreter 81a-c untereinander, zeigt sich der 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanrest in Verbindung 81a als am besten dirigierend. Die (-Valerolactonverbindung 81e ergibt eine höhere Diastereoselektivität als die -Butyrolactonverbindung mit gleichem chiralen Rest 81a. In der Hälfte der Fälle konnte durch Flashchromatographie das Hauptisomer rein erhalten werden. Die Verbindungen 105a-c, e-g und 106a,b sind teilweise stark hygroskopische, farblose Öle bzw. Harze, die nicht vollkommen wasserfrei isoliert werden konnten. Aus diesem Grund wurden die N-unsubstituierten 4-( Hydroxyalkyl)pyrazolidin-3-one 105a, 105g und 106b in 1-Position tosyliert [84] . Die N-tosylierten Vertreter 105b, 105h und 106c entstehen in glatter Reaktion und zeigten ein ausgezeichnetes Kristallisationsvermögen.

Die Konstitution der 4-(-Hydroxyalkyl)pyrazolidin-3-one 105, 106 konnte durch NMR-Spektroskopie eindeutig bestimmt werden (s. Exp.Teil). Während die Signale der CH₂-O Protonen der Hydroxyalkylseitenkette im ¹H-NMR-Spektrum bei 3.8-3.6 ppm erscheinen, sind die entprechenden Werte in den Lactonverbindungen 81 deutlich zu tieferem Feld (4.3 ppm) verschoben. Im Falle des unsymmetrisch substituierten Methylhydrazin ist der Ort des Primärangriffs interessant. Im Prinzip ist die Bildung von zwei regioisomeren Ringtransformationsprodukten 107 und 108 möglich. Da aber im ¹H-NMR-Spektrum der Produkte 105b, 105f und 106a die N H -CO Signale (10.8-8.6 ppm) fehlen, kann gefolgert werden, daß der

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Angriff des Methylhydrazins an die exocyclische Position derDoppelbindung mit der NH₂-Seite erfolgt. Diese Regiochemie wird auch durch die typischen ¹³C-NMR C=O-N- C H₃-Verschiebungen bei 31 ppm gestützt.

Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu Ringtransformationen von endocyclischen Butenoliden mit Methylhydrazin, bei denen die entgegengesetzte Regioselektivität der Umsetzung gefunden wird [13] . Zur Ermittlung der Konfiguration wurden vom Tosylderivat eines alkoxysubstituierten Vertreters (105a s. Abbildung 7) und von der dibenzylaminosubstituierten Verbindung (106b s. Abbildung 8) Röntgenkristallstrukturanalysen angefertigt. Neben dem endgültigen Konstitutionsbeweis lassen sich damit Aussagen zur Richtung der acyclischen Seitendifferenzierung ableiten.

Abbildung 7: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 105a

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Abbildung 8: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 106b

Die absolute Konfiguration von 105h wurde anhand vergleichender CD-Untersuchungen mit der niederen homologen Verbindung 105d aufgeklärt. Die starke Übereinstimmung im Kurvenverlauf beider Substanzen wird als Beweis für die gleiche Konfiguration [(4S), (5R), (4S)] angesehen.

Abbildung 9: CD-Spektrum von Verbindung 105d (c = 3,46_*10^-4 M) und 105h (c = 5,37_*10^-4 M) in Acetonitril

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Aus den Röntgenkristallstrukturanalysen ist ersichtlich, daß die relative Orientierung der Substituenten am Pyrazolidinonring in beiden Fällen trans-konfiguriert ist. Während bei den (S)-alkoxysubstituierten Vertretern 105 (5R), (4S)-Konfiguration vorliegt, ist bei der (S)-dibenzylamino-Verbindung 106b und 106c sowie bei der (R)-alkoxybenzylsubstituierten Verbindung 106a (5S), (4R)-Konfiguration vorhanden.

Eine plausible Erklärung für die unterschiedliche acyclische Seitendifferenzierung des nucleophilen Angriffs ist möglich, wenn man das Houksche outside crowded Modell und den antiperiplanaren Effekt (s. Kap. 3.2) in die Betrachtung einbezieht (43). Auf die Hydrazinaddition angewendet, besetzt der Substituent mit dem höchsten elektronischen Abstoßungseffekt (die Heteroatomgruppen -OR und -NR₂ 1), bezüglich des angreifenden Nucleophils (Hydrazin), die anti-Position des antiperiplanaren Effektes. Bei beiden Übergangszuständen A und B nach dem Houkschen Modell wird die Konformation bevorzugt, in der das Wasserstoffatom 3 die gedrängte outside-Region besetzt und der Alkylrest R 2 die noch verbleibende inside-Position einnimmt. Aufgrunddessen erfolgt bei A der Michael-artige Angriff des Hydrazins von der re-Seite und bei B von der si-Seite. In beiden Fällen würde damit als Hauptprodukt das syn-Isomer 105 bzw. 106 entstehen. Dies ist in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Röntgenkristallstrukturanalysen der Hauptprodukte (vgl. Abbildung 7 und 8).

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Als zweites stereogenes Zentrum wird bei der Michael-Addition von 81 mit Hydrazinen das Ringkohlenstoffatom (-Position des ,-ungesättigten Lactons) gebildet. Da die trans-Produkte 105 bzw. 106 erhalten wurden, muß die Protonierung dieser Position von der gleichen Seite erfolgt sein, wie der Angriff des Hydrazins.

Eine mögliche Erklärung dafür ist durch eine intramolekulare Protonenübertragung auf die eventuell protonierte Aminogruppe des 1,4-addierten Hydrazins über einen 5-gliedrigen Übergangszustand 111 gegeben (43a).

Diese hier diskutierten stereochemischen Ergebnisse veranschaulichen, daß sich die von Houk postulierten Modellvorstellungen auch auf Reaktionen an -Alkylidenlactonen übertragen lassen, obwohl es sich hierbei um dreifachsubstituierte Doppelbindungssysteme handelt. Die stereochemischen Aussagen stimmen mit den von Mulzer [79] und Galley [80] gefundenen Seitendifferenzierungen zur nucleophilen Addition an Enonen und Enoaten mit alkoxyalkyl-Substituenten in der -Position überein.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß sich das Ringtransformationskonzept auch erfolgreich auf chirale -Alkylidenlactone anwenden läßt. In guten Ausbeuten gelang die Synthese von optisch aktiven 4-(-Hydroxyalkyl)pyrazolidin-3-onen. Obwohl sich die chirale Information in den Ausgangsverbindungen in einer nicht fixierten Seitenkette befindet, kann eine angemessene asymmetrische Induktion erreicht werden.

Der einzige in der Literatur bekannte Weg zur Synthese von racemischen 4-(Hydroxyalkyl)pyrazolidin-3-onen mit anderem Substituentenmuster, wird durch Hydroxyalkylierung der entsprechenden 4-unsubstituierten Pyrazolidin-3-one erreicht [82] . Der von uns gefundene Zugang über Ring-Kettentransformation stellt die erste Synthese zu optisch aktiven 4-(-Hydroxyalkyl)-pyrazolidin-3-onen dar.

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4.1.2. Ringtransformation durch Nitromethan

Ziel der Untersuchungen ist es, Nitromethan als verkapptes Binucleophil für die Synthese neuer enantiomerenreiner 3-Hydroxyalkyl-2-pyrrolidinone einzusetzen. Zuerst sollen durch Michael-Addition neue chirale 2-Nitroalkyllactone synthetisiert werden. Anschließend soll geprüft werden, ob sich die durch Michael-Additon erhaltenen Produkte mittels Reduktion der Nitrogruppe als Precursor für Ringtransformationen eignen.

Die aus der Literatur bekannten Synthesen von optisch aktiven -(w-Aminoalkyl)-lactonen gehen von Reaktionen chiraler -(2-Nitrovinyl)-lactone mit Grignardverbindungen [85] [86] , (L)-Ascorbinsäure [87] oder NaBH₄ [88] aus.

Die 1,4-Addition von C-Nucleophilen an -Alkylidenlactone war in der Literatur zu Beginn unserer Arbeiten nicht bekannt. Die Ursachen dafür können in der hohen sterischen Belastung der dreifach substituierten C-C-Doppelbindung liegen. Außerdem üben zusätzliche Alkylsubstituenten im Vergleich zu den deutlich reaktiveren -Methylenlactonen eine Donorfunktion aus, durch die die Elektrophilie an der -Position deutlich herabgesetzt wird. Deshalb galt es für die von uns verwendeten -Alkylidenlactone ein C-Nucleophil einzusetzten, was eine geringe sterische Anforderung besitzt und zudem starke nucleophile Eigenschaften aufweist.

Nitroalkylverbindungen stellen häufig eingesetzte C-Nucleophile in Michael-Additionen dar. Die dabei erhaltenen nitroaliphatischen Verbindungen spielen in der organischen Synthese eine große Rolle als Zwischenprodukte, da sie sich in zahlreiche funktionelle Gruppen überführen lassen (z.B. -COOH, -NH₂) [88] [90] . Bartels [89] setzte Nitromethan erfolgreich in Michael-Additionen an dreifach substituierten ,-ungesättigte Carbonylverbindungen ein, und somit schien Nitromethan auch für die in dieser Arbeit eingesetzten Systeme als C-Nucleophil geeignet.

Zum Einsatz kamen die -Alkylidenlactone 81a,d,e sowie zusätzlich die -Methylenlactonnaturstoffe 81f und 112 (44). Während Verbindung 81f (Tulipan) kommerziell erhältlich ist (Aldrich), wurde uns das Dehydrocostuslacton 112 von Prof. Berhanu Abegaz (Chemistry Department, University of Botswana, Gaborone, Botswana) im Rahmen einer wissenschaftlichen Kooperation zur Verfügung gestellt. Die Isolierung dieses als Pflanzenwachstumsregulator [91] und als stark antibakteriell [25] (M. tuberculosis, M. avium) bekannten Naturstoffes, gelingt durch einfache n-Hexan-Extraktion aus den Wurzeln von Echinops kebericho M. bzw. Sausurea lappa [92] im Kilogrammaßstab. Von beiden -Methylenlactonen kann eine höherer Reaktivität erwartet werden. Außerdem ist beim Dehydrocostuslacton 112 aufgrund der sterischen Fixierung der Chiralität im Bicyclus eine bessere Seitendifferenzierung zu erwarten. Eventuell tritt bei den aus diesen Naturstoffen gebildeten Derivaten auch eine biologische Aktivität auf. Die Umsetzungen der -Methylenlactonverbindungen 81f und 112 führten unter

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basischer Katalyse (DBU) in Nitromethan als Lösemittel in guten bis sehr guten Ausbeuten zu den Additionsprodukten 113 und 115. Bei den ersten Syntheseversuchen kam es zur Bildung der Nebenprodukte 114 und 116. Die Entstehung dieser Dimere ist durch Michael-Addition eines Produktmoleküls 113, 115 an ein noch nicht umgesetztes Eduktmolekül 81f, 112 zu erklären. Durch Einsatz eines sehr hohen Überschusses an Nitromethan (s. Tabelle 3) gelingt es, die Bildung dieser Nebenprodukte auf 4 % 114 und unter 1 % bei 116 zu reduzieren.

Bei der Synthese von 112, in deren Verlauf nur ein stereogenes Zentrum gebildet wird, wurde nur ein Diastereomer 113 isoliert, was der erwarteten guten Seitendifferenzierung entspricht. Die Additionsprodukte 113 und 115 sind farblose Feststoffe und lassen sich durch Säulenchromatographie rein isolieren. Die Nitromethanaddition erfolgte an den -Alkylidenlactonen 81a,d,e analog mit guten bis sehr guten chemischen Ausbeuten (45). Allerdings entstehen hierbei drei (117) bzw. zwei Diastereomere (118) mit geringen diastereomeren Überschüssen. Auch die Verwendung anderer Basen (DBN, TBAF, TEA) oder die Herabsetzung der Reaktionstemperatur brachten keine bessere Stereoselektivität. In den meisten Fällen konnte das Hauptdiastereomer durch Flashchromatographie abgetrennt werden.

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¹⁾ die gestrichelten Bindungen dienen der syn/anti-Zuordnung

Tabelle 3 Michael-Addukte 113, 115, 117 und 118 von Nitromethan an -Ylidenlactone 81a,d,e, 81f, 112

Produkte	n	MeNO2 : Edukt	Zeit / Temp (°C)	DV (1:2:3)1)	Ausbeute
113	1	50:1	24h /-25 - 20	> 95:5	39 % (33 % 114)
113	1	1000:1	42h / -25 - 20	> 95:5	90 % (4 % 114)
115	1	50:1	16h / 0	-	76 % (17 % 116)
115	1	1000:1	20h / -25 - 20	-	86 % (<1 % 116)
117a	1	66:1	18h / 40	41:15:44	85 %
117b	2	66:1	72h / 20	56:17:27	96 %
118	1	80:1	24h / 80	61:39	75 %

¹⁾ Verhältnisse bestimmt über HPLC-Untersuchungen am Rohprodukt

Die Konstitution der Michael-Addukte geht eindeutig aus den ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren hervor. Charakteristische Signale sind im ¹H-NMR-Spektrum die C H C=O-Verschiebungen bei 2.5-2.7 ppm sowie im ¹³C-Spektrum die typischen C H₂NO₂-Signale bei 73 ppm. Der Wegfall der

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olefinischen Protonen ist ein weiterer Beweis für die erfolgreiche 1,4-Additon. Die katalytische Hydrierung der enantiomerenreinen Additionsprodukte 113, 115, 117/1a, 117/1b und 118 führte mit frisch hergestelltem Raney-Ni und H₂-Druck unter spontaner Ringtransformation zu den Pyrrolidinonen 119-122. Die als Intermediat auftretenden Aminoalkylverbindungen 123 wurden in keinem Fall chromatographisch nachgewiesen (vgl. auch [87] [88] [89] ). Trotz leicht basischer Reaktionsbedingungen verlief die Ringtransformation unter Erhaltung der Stereochemie.

Als schwierig gestaltete sich die Umsetzung der Verbindung 113. Versuche zur Reduktion unter Standardbedingungen führten zur völligen Zersetzung des Eduktes. Erst unter optimierten Reaktionsbedingungen (21 h, 20 °C, 30 atm, s. Tabelle 4) war eine selektive Reduktion der Nitrofunktion unter gleichzeitigen Erhalt der beiden Methylengruppen in guten Ausbeuten möglich. Es zeigte sich, daß für die Ringtransformierung zu den Produkten 119 und 120 niedrigerer Druck und geringere Temperaturen notwendig waren als für die Ringtransformierung zu den -Alkylidenvertretern 121 und 122.

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Tabelle 4: Pyrrolidinone 119-122 durch Raney-Nickel/H₂-Reduktion der Michael-Addukte

Produkte	n	Zeit / Temp. (°C) / Druck (atm)	DV1)	Ausbeute
119	1	21h / 20 / 30	> 95:5	99 %
120	1	20h / 20 / 30	> 95:5	72 %
121a	1	17h / 50 / 50	> 95:5	62 %
121b	2	22h / 50 / 40	> 95:5	61 %
122	1	17h / 50 / 40	> 95:5	61 %

¹⁾ Verhältnisse bestimmt über ¹H- und ¹³C-NMR-Untersuchungen am Rohprodukt

Die Konstitution der Produkte wurde durch NMR-Spektroskopie aufgeklärt und bei 119 und 122 zusätzlich durch Röntgenkristallstrukturen (s. Abbildungen 10, 11, 12) bestätigt. Für Pyrrolidinone charakteristische Signale fanden sich im ¹H-NMR-Spektrum bei 3.2-3.4 ppm für NC H ₂ sowie bei 6.8-7.4 ppm für die NH-Amidgruppe.

Im folgenden wird, die Konfigurationsaufklärung für die Michael-Addukte 113, 117a,b und 118 und die Ringtransformationsprodukte 119, 121a,b 122 übergreifend dargestellt. Die Aufklärung der Konfiguration des Dehydrocostuslactonvertreter 119 und damit von 113 gelang mit der Kristallstrukturanalyse der ringtransformierten Verbindung 119.

Abbildung 10: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 119

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Wie Abbildung 10 zu entnehmen ist, hat das neu entstandene Stereozentrum (S)-Konfiguration. Wegen des epimerisierungsfreien Verlaufs des Ringtransformationsschrittes, kann auch für das Michael-Addukt 113 die (S)-Konfiguration angenommen werden. Bei Betrachtung der Stereochemie an Verbindung 113 wird deutlich, daß die Protonierung anti zum Wasserstoff am -Brückenkohlenstoff erfolgt. Die hohe Selektivität der Protonierung (DV >95:5) läßt sich nicht allein aus der Konformation des Substrates 112 ableiten. Vielmehr könnte die Ursache der hohen Seitendifferenzierung in der sterischen und elektronischen Wechselwirkung zwischen Enol 124 und der protonierten Form der sterisch gehinderten Base DBU 125 als Reprotonierungsreagenz liegen.

Die Ausrichtung von DBU erfolgt im hier postulierten Übergangszustand (47) von der Vorderseite und damit abgewandt vom rückseitig konfigurierten elektronegativen Lactonsauerstoff.

Die ermittelte Konfiguration des Pyrrolidons 122 impliziert für das Vorläufer-Michael-Addukt 118/1 (Hauptdiastereomer) die syn-Anordnung.

Abbildung 11: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 122

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Somit erfolgt analog zur acyclischen Seitendiskriminierung der Hydrazinaddition an -Alkylidenlactonen (s. Kap. 4.1.1) der nucleophile Angriff von Nitromethan entsprechend dem Modell des antiperiplanaren Effekts, von der si-Seite und führt ebenfalls hauptsächlich zum Additionsprodukt 118/1 mit syn-Anordnung. Da das Endprodukt 122 cis-Konfiguration besitzt, muß die Protonierung des Enolates bevorzugt von der entgegengesetzten Seite zum Nitromethan erfolgt sein.

Für die Konfigurationsaufklärung der Alkoxyvertreter 117 und 121 wurden neben der Röntgen-kristallstrukturanalyse von 117/1a (Abbildung 12) auch CD-Messungen und Epimerisierungs-untersuchungen herangezogen.

Abbildung 12: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 117/1a

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Gemäß Abbildung 12 ist die Anordnung der Wasserstoffe bei 117/1a an C5 und C6 syn (bei Zick-Zack-Anordnung der ursprünglichen Kohlenstoffkette). Der nucleophile Angriff von Nitromethan erfolgt somit ebenfalls entsprechend dem Übergangszustand nach Houks outside crowded modell und dem antiperiplanarem Effekt, und zwar von der re-Seite. Die (SSS)-Konfiguration von Verbindung 117/1a ist auf cis-Reprotonierung zurückzuführen und unterscheidet sich somit von der Addition von Nitromethan an den Dibenzylaminovertreter 118/1. In folgender Abbildung 13 ist die weitere Vorgehensweise zur Konfigurationsaufklärung schematisch dargestellt.

Abbildung 13: Übersicht zur Konfigurationsaufklärung an Verbindungen 117a,b und 121a,b

Bei den Verbindungen 117a und 117b gelang es, jeweils die Fraktionen 1 rein zu isolieren. Beide Substanzen zeigten bei HPLC-Untersuchungen ein übereinstimmendes Laufverhalten, was die Vermutung nahelegt, daß es sich bei 117/1a und 117/1b um gleiche Stereoisomere handelt. Durchgeführte CD-Messungen an den korrespondierenden 2-Pyrrolidinonen 121/1a und 121/1b bestätigten diese Erwartungen (s. Abbildung 14). Um weitere Aussagen treffen zu können, wurden mit der Mischung aus 117/2a und 117/3a Epimerisierungsversuche durchgeführt (Rühren in ethanolischem Kaliumcarbonat). Durch anschließende HPLC-Auswertung der Reaktionsmischung konnte die erneute Bildung von Fraktion 1 (117/1a) festgestellt werden. Die Analyse der Peaks

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ergab, daß die Verringerung der Peakfläche von 117/2a der Fläche des neu entstehenden Signals von 117/1a entspricht. Dieses Ergebnis läßt sich durch Epimerisierung am CH-aciden C3-Kohlenstoff (vgl. Abbildung 12) erklären, womit Verbindung 117/2a die absolute Konfiguration (RSS) zugeordnet werden kann. Die Seitendifferenzierung des eigentlichen Michael-Additionsschritt (117/1a + 117/2a : 117/3a = 56 : 44, 117/1b + 117/2b : 117/3b = 73 : 27) ist somit deutlich selektiver als es das Verhältnis der drei Isomere vorgab zu sein.

Abbildung 14: CD-Spektrum der Verbindungen 121/1a (c = 1,9_*10^-4 M) und 121/1b (c = 1,5_*10^-4 M) in Acetonitril

Die Übereinstimmung der selektiv, unter Bildung von syn-Addukten, ablaufenden Nitromethanaddition mit den Hydrazinsynthesen unterstreicht die Nützlichkeit der angewandten Modellvorstellungen.

Mit diesen Resultaten ist ein Zugang zu bisher unbekannten optisch aktiven 3-(-Hydroxyalkyl)-2-pyrrolidinonen, über die Syntheseschritte der diastereoselektiven Michael-Addition und Reduktion der Nitrogruppe mit anschließender Ringtransformation der resultierenden -(-Aminoalkyl)-lactone, erhalten worden. Verbindungen dieser Art wurden bisher nur durch Transformation von -(2-Phtalimidoethyl)- [87] oder -(2-Nitroethyl)-lactonen [93] erhalten. Die synthetisierten chiralen Verbindungen stellen optisch aktive Derivate der nichtproteinogenen -Aminobuttersäure (GABA) dar, die in der Biochemie des Hirns als inhibitorisch wirkender Transmitter eine große Rolle spielt [94] . An Dehydrocostuslacton 112 gelang erstmalig die stereoselektive Addition von C-Nucleophilen und eine Ringtransformationsreaktion.

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4.1.3. Ringtransformationen durch o-Aminothiophenol

Aufbauend auf den erfolgreichen Umsetzungen von 1,2-Binucleophilen mit enantiomerenreinen -Alkylidenlactonen, sollten nun geeignete 1,4-Binucleophile als Reaktionspartner für Ringtransformationen eingesetzt werden. Ein recht reaktiver Reaktionspartner ist o-Aminothiophenol. Bei Ringtransformationen mit chiralen -Alkylidenlactonen 81 (vgl. Kap. 2.2) sollte ein relativ einfacher Zugang zu neuartig substituierten Benzo[b][1,4]-thiazepin-4-onen möglich sein (54). Dieses Strukturelement ist Bestandteil vieler pharmakologisch wirksamer Verbindungen, von denen als Vertreter das Antidepressiva Thiazesim® 127 [95] und das vasodilatationsfördernde (+)-Dilthiazem® 126 [96] genannt seien.

Die Möglichkeit, durch 1,4-Addition von o-Aminothiophenol an ,-ungesättigte Carbonylverbindungen und anschließendem Cyclisierungsschritt zu Benzothiazepinonen zu gelangen, ist aus der Literatur bekannt. Während Miyata [95] und Ambrosi [96] achirale Zimtsäurederivate einsetzten, konnte Bohrisch durch Ring-Ketten-Transformationen an chiralen ,-ungesättigten Lactonen mit ringständiger C-C-Doppelbindung enantiomerenreine Benzothiazepinone in guten chemischen und stereochemischen Ausbeuten synthetisieren [13] [15] .

Zur Darstellung der Additionsverbindungen 130, 131 wurde o-Aminothiophenol 128 zunächst mit den -Alkylidenlactonen 81a,d,e in wasserfreiem Ethanol equimolar umgesetzt. Unter diesen Bedingungen waren selbst unter Rückfluß keine merklichen Umsätze erreichbar. Erst beim Einsatz von 3-4 eq. o-Aminothiophenol 128 verlief die Reaktion mit befriedigenden Ausbeuten und geringer Stereoselektivität. Sehr gute Ausbeuten sind mit einem 100:1 Gemisch von o-Aminothiophenol 128 und o-Aminolithiumthiophenoxid 129 (BuLi + 128 in trockenem THF) [95] erhalten worden. Das Verhältnis der dabei anfallenden Diastereomeren war allerdings ebenfalls unbefriedigend. Eine Verbesserung wird durch Verringerung der Reaktionsgeschwindigkeit

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erreicht, indem die Reaktionsmischung von -78°C an allmählich auf Raumtemperatur erwärmt wird. Die optimierten Synthesen sind in Tabelle 5 grau hinterlegt.

Tabelle 5: Reaktionen der Edukte 81a,d,e mit o-Aminothiophenol 128 zu den Additonsprodukten 130 bzw. 131

Produkte	n	Zeit / eq. / Reagenz / Temp. °C / Lsgm.	DV(1)	Ausbeute
130a	1	5d / 5 / 128 / 20 / EtOH(tr.)	62:38	51 %
130a	1	2h / 10 / 128+129 (100:1) / 0 - 20 / THF(tr.)	54:46	96 %
130a	1	16h / 10 / 128+129 (100:1) / -78 - 20 / THF(tr.)	73:27	94 %
130b	2	10h / 3 / 128 / 20 / EtOH(tr.)	44:37:19	66 %
130b	2	2h / 10 / 128+129 (100:1) / 0-20 / THF(tr.)	70:30	90 %
130b	2	16h / 10 / 128+129 (100:1) / -78 - 20 / THF(tr.)	82:18	91 %
131	1	6h / 4 / 128 / Rückfluß / EtOH(tr.)	78:21	63 %
131	1	2h / 10 / 128+129 (100:1) / 0 - 20 / THF(tr.)	57:26:17	97 %
131	1	16h / 10 / 128+129 (100:1) / -78 - 20 / THF(tr.)	91:9	95 %

⁽¹⁾ Verhältnisse bestimmt über ¹H- und ¹³C-NMR-Untersuchungen am Rohprodukt

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Die optimierten Synthesen erfolgen unter Bildung von zwei Diastereomeren. Es zeigt sich eine Abnahme der Selektiviät von Verbindung 131 über den -Valerolactonvertreter 130b zu der -Butyrolactonverbindung 130a. Diese Verhältnisse decken sich mit den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen bei Umsetzungen mit Hydrazinen (Kap. 4.1.1) und Nitromethan (Kap. 4.1.2). Durch flashchromatographische Reinigung ließen sich die Hauptdiastereomere in allen Fällen rein erhalten. Im Fall der Verbindung 131 war eine zweifache Chromatographie notwendig, da hierbei das als Nebenprodukt anfallende Disulfid ein ähnliches Laufverhalten zeigte wie die Produkte.

Zur Aufklärung der Konstitution sind die im ¹H-NMR-Spektrum auftretenden Multipletts von C3H (2.9-3.0 ppm) und C5H (3.8-4.0 ppm) herangezogen worden (51). Ein weiteres Kriterium für eine erfolgreiche 1,4-Addition sind die CH-S-Verschiebungen im ¹³C-Spektrum bei 41-42 ppm.

Die absolute Konfiguration der Produkte 130 wurde mittels Röntgenkristallstrukturanalyse von 130b (Abbildung 15) ermittelt. Da bei den Additionsverbindungen prinzipiell eine freie Drehbarkeit um die C5-C6-Bindung (s. Schema 51) existiert, können NMR-spektroskopische Methoden zur Bestimmung der relativen Konfiguration nicht angewandt werden.

Abbildung 15: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 130b

Bei 130b ist die Richtung des nucleophilen Angriffes im Gegensatz zu den bisher erhaltenen Ergebnissen bei der Addition von Hydrazinen (Kap. 4.1.1) und von Nitromethan (Kap. 4.1.2) si und führt somit zum anti-Isomer. Die Protonierung erfolgt trans zur 1,4-Addition der Mercaptoverbindung. Um diese beiden unerwarteten Resultate mit bekannten Modellvorstellungen

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erklären zu können, müssen die reaktiven Besonderheiten des Schwefels berücksichtigt werden. Bei Mercaptoverbindungen überwiegt die sterische Anforderung gegenüber elektronischen Einflüssen erheblich. Der in den bisherigen Umsetzungen angenommene Übergangszustand nach Houks antiperiplanarem Effekt, der sich im wesentlichen von den elektronischen Verhältnissen zwischen angreifendem Nucleophil und chiralem Rest ableitet, ist bei der Mercaptoaddition im Falle der Alkoxyvertreter 130a,b somit nicht mehr allein anwendbar.

Als ein alternativer Erklärungsversuch dafür, wird für das Houksche Modell der inside alkoxy effekt 132 vorgeschlagen [97] . Hier besetzt die im Vergleich zur alkoxy-Gruppe 2 sterisch größere alkyl-Gruppe 1 die anti-Position, die alkoxy-Gruppierung 2 die stereoelektronisch begünstigte inside-Position und das kleine Wasserstoffatom 3 die outside-Region 132 (52). Dieser Effekt erklärt den si-seitigen Angriff und die durch Röntgenkristallstrukturanalyse (Abbildung 15) bestätigte bevorzugte Bildung des anti-Diastereomeres 130b. Die vom -Alkylidenlacton 81a ausgehend synthetisierte Verbindung 130a sollte in Übereinstimmung mit den bisherigen Ergebnissen (CD-Untersuchungen in Kap. 4.1.1 und 4.1.2) die gleiche absolute Konfiguration wie 130b aufweisen.

Für die Deutung der acyclischen Seitendifferenzierung an Verbindung 131 kann dieser Effekt keine Anwendung finden, da im Gegensatz zu den Alkoxyvertretern 130a,b der alkyl-Rest (Me 1 ) bedeutend kleiner ist als die dibenzylamino-Gruppe 2. Für diesen Fall sollte, wie bei den

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bisherigen Umsetzungen mit Hydrazinen (Kap. 4.1.1) und Nitromethan (Kap. 4.1.2), die Anordnung im Übergangszustand gemäß dem antiperiplanaren Effekt im Houkschen Modell 133 erfolgen und somit wiederum zur syn-Anordnung der Wasserstoffatome führen (52).

In den aus der Literatur bekannten Arbeiten zur Addition von Thiophenolat an -Ethylidenlactone [65] [98] wird von einer trans-Protonierung berichtet. Es wird dort von der Annahme ausgegangen, daß der hohe sterische und stereoelektronische Anspruch der Thiogruppe zu einer leichten Pyramidalisierung (53) des eigentlich planaren -Enolkohlenstoffes führt [65] . Die dadurch begünstigte trans-Protonierung erfolgt in einem schnellen Schritt [98] durch Protonenübertragung eines nicht lithiierten Thiophenolmoleküls, noch bevor es zu einer Rotation um die C3-C5-Einfachbindung kommen kann.

Ausgehend von der Röntgenkristallstrukturanalyse (Abbildung 15) und den hier angewandten Modellvorstellungen kann den Additionsprodukten 130a,b und Verbindung 131 die absolute Konfiguration (SSR) zugeordnet werden.

Für den anschließenden Ringschluß sind aus der Literatur für acyclische Ester mehrere Methoden bekannt. Bei unseren Untersuchungen zeigte sich, daß die meisten dieser Cyclisierungsverfahren (DCCI/EtOH [99] , Xylen/H⁺/ [95] , pTSOH/EtOH [100] ) für eine erfolgreiche Ringtransformation an Lactonen ungeeignet sind.

Die gewünschte Ringtransformation der enantiomerenreinen Additionsprodukte 130 und 131 gelang in guten Ausbeuten erst durch Behandlung mit einem Überschuß von Ethylmagnesiumbromid als Base. Für einen konkurrierenden Angriff der Grignardverbindung an der Estercarbonylgruppe wurde kein Hinweis gefunden. Die neuartigen (2S),(3R)-3-(2-Hydroxyalkyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one 134, 135 wurden diastereomerenrein erhalten, was dafür spricht, daß der Ringtransformationsschritt einer möglichen Epimerisierung an C3 zuvorkommt.

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Die Konstitution der Produkte konnte eindeutig mittels NMR-spektroskopischer Methoden aufgeklärt werden. Ähnlich den Umsetzungen zu 3-Pyrazolidinone (Kap. 4.1.1) und 3-Pyrrolidinonen (Kap. 4.1.2) weisen die ringtransformierten Produkte 134, 135 im ¹H-NMRSpektrum ein Amid-NH-Signal im Bereich von 8.0-8.6 ppm auf. Deutlich sichtbar sind auch die Hydroxy-O H -Singuletts von 1.76-2.39 ppm.

Tabelle 6: Ringtransformation der Addukte 130a,b 131 zu den Benzothiazepinonen 134 u. 135

Produkte	N	Zeit / eq. / Temp. (°C) / Lsgm.	DV1)	Ausbeute
134a	1	1h / 3 / 0 - 20 / THF	> 95:5	86 %
134b	2	1,5h / 3 / 0 - 20 / THF	> 95:5	82 %
135	1	1,5h / 2,5 / 0 - 20 / THF	> 95:5	87 %

¹⁾ Verhältnisse bestimmt über ¹H- und ¹³C-NMR-Untersuchungen am Rohprodukt

48

Zur Aufklärung der absoluten Konfiguration dieser Produkte läßt sich bei Verbindungen 134a,b die Röntgenkristallstrukturanalyse der Additionsverbindung 130b heranziehen, da der Transformationsschritt zu keiner Änderung der Konfiguration führt. Das Produkt 135 ist ebenfalls (2S)-(3R)-konfiguriert. Diese Annahme wird durch Resultate von zwei verschiedenen NMR-Techniken gestützt. So sind die Kopplungskonstanten der (2S)-CH und (3R)-CH-Protonen bei 135 bedeutend kleiner als 10 Hz (s. Exp. Teil), was auf eine cis-Anordnung der Substituenten schließen läßt. Außerdem zeigte sich bei NOE-Differenzuntersuchungen an 2CH und 3CH ein positiver Effekt, der ebenfalls für die cis-Anordnung der Substituenten spricht.

Mit diesen Ergebnissen ist ein Zugang zu neuartigen enantiomerenreinen (2S,3R)-2-(Heteroalkyl)-3-(2-hydroxyalkyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onen möglich, die interessante Analoga der Pharmaka Thiazesim® [95] und Dilthiazem® [96] darstellen.

49

4.2. Ringtransformationen über primäre Cycloaddition an der C-C-Doppelbindung

4.2.1. 1,3-Dipolare Cycloaddition von Diazoverbindungen

4.2.1.1. 1,3-Dipolare Cycloaddition

Im Jahre 1960 postulierte Huisgen ein generelles Prinzip zum Aufbau fünfgliedriger Heterocyclen unter dem Namen ”1,3-dipolare Cycloaddition“ [101] . Als 1,3-Dipole werden zwitterionische Resonanzformen bezeichnet, die 1,3-Cycloadditionen mit Mehrfachbindungen (den Dipolarophilen) eingehen können. Allgemein anerkannt ist der konzertierte Mechanismus dieser Reaktion. Dabei handelt es sich in Analogie zur Diels-Alder-Reaktion um Orbital-Symmetrie-erlaubte [3+2] Cycloadditionen, in denen der 1,3-Dipol mit seiner Allyl-Anion-artigen Eigenschaft als 4-Reaktand und das Dipolarophil als 2-Reaktand auftritt [102] .

Die 1,3-dipolare Cycloaddition von Diazoverbindungen hat sich schon lange als geeignetes Verfahren zur Darstellung von Pyrazolinen durchgesetzt. Diazoverbindungen sind zudem gut zugänglich und im Gegensatz zu anderen Dipolen relativ stabil. Es ist ein Trend erkennbar, daß Pyrazoline immer mehr als nützliche Zwischenprodukte zur regio- oder stereoselektiven Derivatisierung von Doppelbindungen angesehen werden. Sie dienen als Vorstufen für Cyclopropanderivate, können mitunter reduktiv gespalten werden und bieten selbst ein großes Potential als Bestandteil pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Aus der Literatur sind einige Arbeiten über Umsetzungen von Diazomethanen mit achiralen -Alkylidenlactonen bekannt. So werden 1,3-dipolare Cycloadditionen an natürlich vorkommenden -Methylenlactonsystemen [103] [104] [105] [106] und an -Ethylidenlacton [72] (s. Kap. 3) beschrieben, wobei keine Aussagen über den stereochemischen Verlauf der Reaktion gemacht werden. Galley [78] berichtet in seinen Arbeiten zur Umsetzung von Diazomethanen mit enantiomerenreinen Enonen 136 von hohen syn-Stereoselektivitäten und einer Tautomerisierung zugunsten des konjugierten ²-Pyrazolins 139.

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Unser Interesse bestand darin, zu untersuchen ob und in welchem Ausmaß chirale Substituenten an der exocyclischen Doppelbindung von -Alkyliden-- bzw. -(-lactonen Einfluß auf die Stereoselektivität der Cycloaddition von Diazoalkanen ausüben. Zur genaueren Betrachtung der Cycloaddition sind Variationen am chiralen Rest des Lactons als auch am Substituentenmuster der Diazoverbindung vorgenommen worden. Zum Einsatz kamen als Dipolarophil die enantiomerenreinen Lactone 81a-e und als 1,3-Dipole Diazomethan, Trimethylsilyldiazomethan und Diazoessigester (s. Tabelle 7).

Mit Diazomethan und Trimethylsilyldiazomethan werden in überwiegend glatter Reaktion und zumeist hohen Ausbeuten die entsprechenden ¹-Pyrazolinderivate 140 und 141 erhalten. Alle Reaktionen verliefen hochregioselektiv und mit guten Diastereoselektivitäten. Mit Ausnahme von Verbindung 140b gelang bei allen Verbindungen die flashchromatographische Isolierung des Hauptdiastereomeren. Die in Tabelle 7 dargestellten Ausbeuten und Diastereomerenverhältnisse sind optimiert. Auch durch weitere Temperaturerniedrigung (bis -78 °C) änderten sich die Diastereoselektivitäten nicht. Die langen Reaktionszeiten lassen vermuten, daß die Reaktion erst bei 0°C mit merklichen Umsätzen abläuft.

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Tabelle 7: Reaktionen der Edukte 81a-e mit Diazomethanen zu den Pyrazolinen 140 und 141

Produkte	n	R*	R1	Zeit / Temp. (°C) / Lsgm.	DV1)	Ausbeute
140a	1	A	H	16 h / 0 / Et2O	85:15	91 %
140b	1	A	TMS	96 h / 20 / Toluen	88:122)	74 %
140c	1	B	H	48 h / 0 / Et2O	84:16	92 %
140d	2	A	H	16 h / 0 / Et2O	82:18	62 %
141a	1	C	H	48 h / -18 - 20 / Et2O	86:14	89 %
141b	1	D	H	20 h / 0 / Et2O	82:18	87 %

¹⁾ Verhältnisse ¹H- und ¹³C-NMR-spektroskopisch bestimmt

²⁾ Diastereomere konnten nicht getrennt werden

TMS-Diazomethan reagierte bedeutend langsamer als Diazomethan (vgl. Bildung von 140b mit 140a) mit -Alkylidenlactonen. Aus der Literatur ist die Hydrolyseanfälligkeit von TMS-Pyrazolinen bekannt. Aoyyama [107] beschreibt die Abspaltung der TMS-Gruppe während der chromatographischer Aufarbeitung. Vermutlich ist die geringere Ausbeute von Verbindung 140b ebenfalls auf diese Eigenschaft zurückzuführen. Um den Dibenzylaminovertreter 81d erfolgreich mit TMS-Diazomethan umzusetzen, waren sogar Hochdruckbedingungen erforderlich. Die NMR-Untersuchungen am Reaktionsprodukt ergaben, daß es zu einer Abspaltung der TMS-Gruppe und Tautomerisierung zum ²-Pyrazolin 143 gekommen ist (fehlendes TMS-Signal, zusätzliches vinylisches CH-Signal).

Bemerkenswert ist die Tatsache, daß bei der mit Diazomethan erhaltenen Verbindung 141b keine Tendenz einer Tautomerisierung zum ²-Pyrazolin zu beobachten ist. Damit wäre die TMS-Abspaltung an 142 Voraussetzung für die Tautomerisierung an diesen Pyrazolinen. Somit ist

52

selektiv ein Zugang zum enantiomerenreinen ¹-Pyrazolin 141b oder zu ²-Pyrazolin 143 möglich.

Diazoessigester (R₁ = COOEt) zeigte ebenfalls nicht genug Reaktivität, um eine Cycloaddition mit -Alkylidenlactonen bei Raumtemperatur einzugehen. Erst unter Toluol/Rückflußbedingungen konnte nach zwei Tagen ein Reaktionsprodukt erhalten werden. Auch hier wurde nicht das erwartete ¹-Pyrazolinderivat 140 isoliert, sondern die drastischen Bedingungen führten zur N₂-Eliminierung, und es bildete sich auf direktem Weg das korrespondierende Cyclopropan 144.

Für die Synthese von Cyclopropanen aus den nichtakzeptorsubstituierten Pyrazolinen 140 und 141 (s. Tabelle 7) sind thermische Reaktionbedingungen hingegen nicht geeignet. Versuche zur Derivatisierung von Pyrazolin 140a unter ähnlichen präparativen Bedingungen ergaben statt der Cyclopropylverbindung 146 das isomerisierte vierfach substituierte Alken 145.

Die geringere Reaktivität der substituierten Diazoalkane (R₁ = TMS, CO₂Et) gegenüber den -Alkylidenlactonen 81 läßt sich mit der Grenzorbitaltheorie erklären. Generell sollte die 1,3-dipolare Cycloaddition besonders gut ablaufen, wenn die HOMO-Energien des Dipols mit den LUMO-Energien des Dipolarophils (C=C-Bdg.) in gleicher Größenordnung liegen. Diese Voraussetzung ist bei der Reaktion von elektronenarmen Dipolarophilen mit elektronenreichen Dipolen gegeben. Diazomethan besitzt ein energiereiches HOMO und reagiert leicht mit elektronenarmen -

53

Alkylidenlactonen. Im Fall von Diazoessigester senkt der elektronenziehende Substituent (Estercarbonylgruppe) die HOMO-Energie am Dipol und bewirkt damit die Herabsetzung der Reaktionsgeschwindigkeit bei der Umsetzung mit elektronenarmen Dipolarophilen [108] . Die Beeinflussung der Reaktivität durch die TMS-Gruppe ist in erster Linie auf sterische Faktoren zurückzuführen.

Beim Einfluß des chiralen Restes zeichnet sich eine höhere Reaktivität der alkoxysubstituierten Vertreter 81a-c im Vergleich zu der Dibenzylaminoverbindung 81d ab. Die niedrigere Ausbeute an 140d ist nicht mit verminderter Reaktivität, sondern auf die höhere Ringöffnungstendenz von (-Valerolactonen und den damit verbundenen Substanzverlusten zurückzuführen. Der Einfluß der chiralen Substituenten auf das Diastereomerenverhältnis ist gering. Es ließ sich kein signifikanter Trend erkennen. Erstaunlicherweise verlaufen die Additionen der funktionalisierten Diazomethane trotz drastischer Reaktionsbedingungen mit ebenso hoher Stereoselektivität wie mit unsubstituierten Diazomethanen ab. Im Gegensatz zu den Michael-artigen Additionen von Hydrazinen oder Nitromethan werden bei der konzertierten Cycloaddition von Diazomethanen auch hohe Stereoselektivitäten bei der Generierung des stereogenen Ring-C-Atomes erzielt.

Die Konstitution der enantiomerenreinen ¹-Pyrazoline konnten zweifelsfrei anhand der ¹H-NMR-Multipletts (C H ₂-N, 4.6-4.8 ppm, ABX-System) aufgeklärt werden. Im ¹³C-NMR-Spektrum liegen die typischen ¹-Pyrazolinsignale ( C H₂-N) bei 79 ppm. Im Unterschied dazu finden sich die ¹H-NMR-Verschiebungen vom ²-Pyrazolin 143 bei 7.2 ppm (C H =N).

Zur Ermittlung der absoluten Konfiguration wurden von den Verbindungen 140a und 141b Röntgenkristallstrukturanalysen angefertigt.

Abbildung 16: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 140a

54

Abbildung 17: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 141b

Wie erwartet, besitzen die jeweiligen Pyrazoline 140 und 141 unterschiedliche Konfigurationen. Während Verbindung 140a durch re-Angriff von Diazomethan an der exocyclischen Doppelbindung entsteht, erfolgte die Cycloaddition zur dibenzylaminosubstituierten Verbindung 141b si-seitig. In beiden Fällen werden somit wieder die syn-Produkte erhalten (60). Die aus den Kristallanalysen hervorgehenden Konfigurationen lassen sich über Vorzugskonformationen im jeweiligen Übergangszustand (A oder B) nach dem Houkschen outside crowded model und dem antiperiplanaren Effekt deuten (vgl. Kap. 3.1, 4.1.1, 4.1.2).

55

Analoge Konfigurationen sollten für die Produkte 140b, 140c und 140d zutreffen. Bei 140b existiert aufgrund des TMS-Restes (R¹ = TMS) ein zusätzliches Asymmetriezentrum. Da generell angenommen werden kann, daß sich im Falle von substituierten Diazoalkanen im Übergangszustand der Rest R¹ so orientiert, daß er dem voluminösen Rest R* ausweicht, ist für die TMS-substituierte Verbindungen 140b die in 140 angegebene trans-Konfiguration im Pyrazolinring anzunehmen (60). Aus den NMR-Spektren ließen sich allerdings keine Hinweise finden, die diese Behauptung stützen. Die Konfigurierung des chiralen Restes in der (R)-konfigurierten benzylalkoxysubstituierten Verbindung 81c ist analog der Dibenzylaminoverbindung 81d, so daß für die Bildung von 141a der bevorzugte Übergangszustand B anzunehmen ist und sich damit die absolute Konfiguration entsprechend 141 ergibt (60).

Es wurde gezeigt, daß sich die bekannten Modellvorstellungen von Houk auch auf die 1,3-dipolare Cycloaddition von Diazoalkanen an chirale -Alkylidenlactone übertragen lassen. Die in guten Ausbeuten und hohen Diastereomerenüberschüssen enantiomerenrein dargestellten ¹-Pyrazoline bieten sich für weitere chemische Abwandlungen an. Die folgenden Anstrengungen konzentrieren sich deshalb einerseits auf Versuche zur Synthese von Cyclopropancarbon- bzw. -aminosäuren und zum anderen auf die Spaltung der N-N-Bindung.

56

4.2.1.2. Photolytische Umwandlung der Pyrazoline

Chirale Cyclopropylgruppen bilden in einer Vielzahl natürlich vorkommender Verbindungen in Pflanzen und Mikroorganismen die grundlegende Struktureinheit [109] [110] . Bei biochemischen Vorgängen werden Cyclopropane zwischenzeitlich in primären und sekundären Metabolismen gebildet [111] . Als natürliche Vertreter von Cyclopropan-Naturstoffen seien cis-Chrysantemumsäure 147 und allo-Coronamsäure 148 genannt [112] .

Carbon- bzw. Aminosäuren die eine Cyclopropaneinheit enthalten sind von besonderem Interesse. Sie werden als Inhibitoren für eine Reihe von Enzymen wie Histidin-Decarboxylasen [113] , Tryptophan-Hydrolasen [114] oder Carboxypeptidasen [115] eingesetzt. Durch Reduktion der Carbonsäurefunktion besteht weiterhin die Möglichkeit, das entstehende Cyclopropylmethanol als Ersatz für den Zuckerteil in Nucleoside einzubauen [116] [117] . Dergleichen modifizierte Nucleoside verhindern die natürliche Replikation viraler DNA (Erreger von Hepatitis, Influenza oder HIV) und sind somit als Chemotherapeutika besonders attraktiv.

Zur Darstellung von chiralen Cyclopropanen existieren eine Vielzahl von asymmetrischen Synthesen. Neben der stereokontrollierten Addition von Diazomethan an Olefine und der sich anschließenden Zersetzung von Pyrazolinen, sind Cyclopropanierungen mit Schwefel- und Phosphoryliden bekannt [118] . In anderen Publikationen werden Simmons-Smith- (Zink-Carbenoid-Methode) [112] und Rhodium(II)acetat katalysierte [121] Cyclopropanierungen beschrieben.

In der vorliegenden Arbeit soll ein Zugang zu enantiomerenreinen -Spirocyclopropyllactonen aus den erhaltenen Spirocyclopyrazolinen 140 und 141 (s. Kap. 4.2.1.1) erarbeitet werden. Aus der Literatur sind drei allgemeine Methoden zur N₂-Extrusion aus Pyrazolinen bekannt. So werden Metallsalze (z.B. CuCl, Pd(OAc)₂, Ce(NH)₄NO₃)₆) [118] eingesetzt oder thermische [119] bzw. photolytische Verfahren angewendet. Da im Arbeitskreis bereits von Bartels Erfahrungen zur photolytischen Spaltung von Pyrazolinen [120] existieren und zu Beginn unserer Arbeiten an diesem Thema Jimenez [122] und Diaz [123] über erfolgreiche photolytische N₂-Extrusionen an

57

enantiomerenreinen Pyrazolinen berichteten, lag es nahe, sich ebenfalls für diese Vorgehensweise zu entscheiden. Wie aus Vorversuchen ersichtlich wurde, ist zudem der thermische Weg an diesen Systemen nicht geeignet (s. Kap. 4.2.1.1).

Für die UV-Bestrahlung (325 nm) wurden die Pyrazoline 140a, 140d, 141b enantiomerenrein und Pyrazolin 140b als Diastereomerengemisch eingesetzt. Die entsprechenden -Spirocyclopropyllactone 149 (s. Tabelle 8) konnten nach kurzer Bestrahlungsdauer in hohen Ausbeuten erhalten werden. Einzig die Dibenzylaminoverbindung 150 war nur in geringen Ausbeuten zu isolieren, was möglicherweise auf Debenzylierungsprozesse zurückzuführen ist. Bei der chromatographischen Verfolgung der Reaktionen wurden allerdings keine weiteren Nebenprodukte registriert. In Übereinstimmung mit Literaturergebnissen bei der N₂-Extrusion verschiedener enantiomerenreiner Pyrazoline [120] 122] [123] fiel bei der Umsetzung nur ein einziges Stereoisomer an. Das Diastereomerenverhältnis der TMS-Cyclopropylverbindung 149b entspricht dem des eingesetzten Pyrazolins 140b. Bemerkenswerterweise lassen sich die Diastereomere der TMS-Cyclopropylverbindung 149b im Gegensatz zu der Pyrazolinvorstufe 140b flashchromatographisch trennen.

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Tabelle 8: Photochemische N₂-Extrusion der Pyrazoline 140, 141b zu den Spirocyclopropyllactonen 149 und 150

Produkte	n	R1	Zeit / Temp. (°C) / Lsgm.	DV	Ausbeute
149a	1	H	1h / 20 / MeCN	> 95:5	95 %
149b	1	TMS	2h / 20 / MeCN	88:121)	68 %
149c	2	H	2h / 20 / MeCN	> 95:5	89 %
150	1	H	1,3h / 20 / MeCN	> 95:5	43 %

¹⁾ Verhältnisse ¹H- und ¹³C-NMR-spektroskopisch bestimmt

Abbildung 18 zeigt die zeitliche Veränderung des UV-VIS-Spektrums von Verbindung 140a während fortschreitender Bestrahlungsdauer über einen Zeitraum von 20 min. Die Absorptionsbande des Pyrazolins bei 325 nm nimmt bereits nach 10 min Bestrahlungsdauer stark ab. Gleichzeitig erhöht sich die Bande im kurzwelligeren Bereich. Das deutet auf einen einheitlichen Reaktionsablauf hin, bei dem keine stabilen Zwischenprodukte gebildet werden.

Abbildung 18: UV-Bestrahlungsdiagramm von Verbindung 140b

59

In der Literatur [121] [124] wurde für die photochemische N₂-Extrusionein 2-stufiger Mechanismus favorisiert. Man nimmt an, daß der Stickstoff im ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt konzertiert radikalisch abgespalten wird. Die Rekombination des zwischenzeitlich entstehenden Biradikal in unserem Falle (151) erfolgt schneller als die Rotation um die C-C-Einfachbindung. Damit bleibt die Konfiguration der stereogenen Zentren im Molekül erhalten. Im Schema (63) ist der Mechanismus am Beispiel von Verbindung 140a gezeigt.

Exemplarisch wurde zum Beweis für die sich aus den mechanistischen Aspekten ergebenen Konfigurationen der Produkte 149 von Verbindung 149a eine Röntgenkristallstrukturanalyse angefertigt.

Abbildung 19: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 149a

60

Die Konstitutionen der unsubstituierten Cyclopropyllactone 149a,c, 150 ergeben für den Spirokohlenstoff ein charakteristisches ¹³C-Signal bei ca. 24 ppm. Die typischen CH₂-Cyclopropylverschiebungen treten im ¹³C-Spektrum bei 18-22 ppm auf. Die zugehörigen ¹H-Signale spiegeln sich in für dieses ABX-System typischen Aufspaltungen im Bereich 0.7-1.0 und 1.3-1.5 ppm wieder. Für das TMS-substituierte Cyclopropan 149b wurde aus den ¹H-NMR-Kopplungskonstanten eine trans-Konfiguration der Substituenten am Ring ermittelt.

TMS-Cyclopropan 149b sollte zudem ein geeignetes Intermediat zur weiteren Variation des Cyclopropylrestes sein. Dahingehende Versuche zur Umsetzung mit wasserfreiem Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) und verschiedenen Alkylhalogeniden blieben allerdings erfolglos.

Es wurde ausschließlich das Edukt 149b zurückgewonnen. Damit bestätigt sich, daß sich Cyclopropylanionen schwieriger bilden als nichtgespannte Anionen.

Mit der erfolgreichen Synthese von Verbindung 150 ist ein neuer Zugang zu einem geschützten Vertreter der enantiomerenreinen -Hydroxyalkyl--cyclopropylaminosäure 152 gelungen.

Cyclopropylaminosäuren mit diesem Substitutionsmuster sind bisher unbekannt. Das Aminoalkylcyclopropancarbonsäurederivat 150 bietet sich aufgrund seiner Funktionalitäten für weitere interessante Folgereaktionen an.

61

4.2.1.3. Reduktive Spaltung und Ringtransformation der Pyrazoline

Das Ziel der weiteren Untersuchungen war es, durch die Spaltung der N-N-Bindung an den synthetisierten Pyrazolinen 140 und 141 einen Zugang zu enantiomerenreinen ,-Diaminosäuren zu schaffen. Die angestrebten Zielprodukte 153 und 154 sind neuartige niedrige Homologe des Lysins bzw. des Ornithins. Diese Verbindungsklasse ist, neben ihrer bekannten antibiotischen Wirksamkeit [125] [126] , ein wichtiger Baustein in antiviralen Nucleosiden [127] . Des weiteren werden ,-Diaminosäuren als Precursor für Cystein Proteasen eingesetzt [128] und sind wichtige Synthons bei der Synthese von Dipeptidbioisosteren [133] . Außerdem vermögen sie in biologischen Systemen Eisenionen zu komplexieren, eine Eigenschaft die ,-Diaminosäuren als chirale Liganden für Metallkomplexe wirksam erscheinen läßt [129] . Jedoch sind die meisten dieser Verbindungen nur in aufwendigen Multistep-Synthesen zugänglich [118] .

Nach Literaturangaben eignen sich als Reagenzien für die reduktive N-N-Bindungsspaltung SmI₂, Na/NH₃, Pt/H₂/Eissessig und Raney-Nickel/H₂ [127] [130] . Die ersten erfolgreichen Spaltungsversuche an racemischen ¹-Pyrazoline gelangen Carter et al. bereits im Jahre 1949 unter Raney-Nickel-Katalyse (240 atm, 70 - 115° C) [125] . In neueren Arbeiten werden auch hydrogenolytische N-N-Spaltungen an enantiomerenreinen Pyrazolinen beschrieben [127] [131] . Wenn sich in -Stellung am Pyrazolinring eine Estergruppierung befindet, cyclisieren die entstehenden Diamine spontan zu den korrespondierenden -Butyrolactamen [131] [132] .

Die reduktive N-N-Spaltung der enantiomerenreinen Spiro-¹-pyrazoline gelang mit frisch hergestelltem, leicht basischem Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre von 50 atm Druck bei 50 °C. Anstelle der ,-Diaminosäuren 153 bzw. 154 wurden durch nachfolgende Ring-Ketten-Transformation unter nucleophilen Angriff der -Aminogruppe an das Lactoncarbonyl-C-Atom die 3-Amino-3-hydroxyalkyl-2-pyrrolidinone 155 und 156 in befriedigenden bis sehr guten Ausbeuten erhalten (s. Tabelle 9). Selbst unter den relativ drastischen Reaktionsbedingungen wurden keine Debenzylierungsprozesse an Verbindung 156 festgestellt. Epimerisierungen wurden nicht beobachtet. Somit sind die Produkte 155 und 156 enantiomerenrein.

62

Die Konstitution der 2-Pyrrolidinone 155, 156 wurde mittels NMR-Spektroskopie eindeutig aufgeklärt. Charakteristisch im ¹H-NMR-Spektrum sind die Amid-NH-Signale bei 6.6-7.6 ppm. Ein anderes Kriterium für die Ringtransformation sind die Verschiebungen der C H ₂-OH-Gruppe in der Hydroxyalkylseitenkette. Hier sind die Signale bei ca 3.5-3.8 ppm, wogegen sie in den Pyrazolinen 140 und 141 bei ca. 4.3 ppm liegen. Im ¹³C-Spektrum sprechen die C -NH₂-Verschiebungen bei 59 ppm für die angegebene Struktur bei 155 bzw. 156.

Tabelle 9: Hydrogenolytische N-N-Bindungsspaltung der Pyrazoline 140, 141b zu den Hydroxyalkylpyrrolidinonen 155 und 156

Produkte	n	Zeit / Temp. (°C) /Druck (atm)	DV1)	Ausbeute
155a	1	30h / 50 / 50	> 95:5	93 %
155b	2	20h / 50 / 50	> 95:5	44 %
156	1	20h / 50 / 50	> 95:5	85 %

¹⁾ Verhältnisse ¹H- und ¹³C-NMR-spektroskopisch bestimmt

Die Zuordnung der absoluten Konfiguration erfolgte exemplarisch an Verbindung 156 durch Röntgenkristallstrukturanalyse. Ein Vergleich der Röntgenanalyse von Verbindung 156 (Abbildung 20) mit der des Eduktpyrazolidins 141b (Abbildung 17) verdeutlicht, daß die N-N-

63

Spaltung und die anschließende Ringtransformation wie erwartet unter Erhaltung der absoluten Konfiguration abgelaufen ist.

Abbildung 20: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 156

Diese Konfigurationsstabilität auch unter basischen Bedingungen und hohen Temperaturen im Vergleich zur Racemisierungsanfälligkeit biogener Aminosäuren ist im Vorhandensein des quarternären C-Atom begründet, was eine Enolisierung an dieser Position unmöglich macht. Da die Stereochemie am C3 von 140 bekannt ist (s. Abbildung 16) und sich bei der Reaktion nicht verändert, kann den Verbindungen 155 eine trans-Anordnung der Aminogruppe zum chiralen Rest und damit die Konfiguration (3R), (4S) zugeordnet werden.

64

4.2.2. Ringtransformationen über Epoxidierung

4.2.2.1. Epoxidierung der C-C-Doppelbindung

Optisch aktive Epoxyverbindungen sind seit Jahren vielseitig einsetzbare Bausteine zum stereo- und regioselektiven Aufbau neuer Produkte [135] . So gelingt ausgehend von Epoxiden in wenigen Reaktionsschritten die Synthese des bereits erwähnten (s. Kap. 4.1.3, Verbindung 126) Pharmakons Dilthiazem^® [136] oder der in der Krebstherapie wichtigen Taxol™-Seitenkette [137] . Bedeutsam ist für diese Synthesen die Tatsache, daß meist keine weiteren chiralen Reagenzien oder Enzyme erforderlich sind und sie somit kostengünstig im Industriemaßstab durchführbar sind.

Das Prinzip dieser Synthesen beruht auf der stereoselektiven Überführung von sp²- in sp³-Zentren durch Epoxidierung aus definiert konfigurierten Alkenen. Diese, mit ”Sollbruchstellen“ ausgestatteten Oxirane, werden nachfolgend im Ring meist unter Inversion der Konfiguration gespalten und erlauben so den Aufbau definierter konfigurierter sp³-Zentren. Die vorhandene Ringspannung ermöglicht eine Vielzahl von nucleophilen und elektrophilen Ringöffnungsreaktionen. Meist lassen sie sich in ihrer Regioselektivität steuern [100] .

Ziel eigener Arbeiten ist es, eine Synthesestrategie zur stereoselektiven Epoxidierung der -Alkylidenlactone 81 zu entwickeln. Die Überlegungen konzentrierten sich darauf, mit den möglichen Spiroepoxylactonen reaktivere Ausgangssysteme als mit den -Alkylidenlactonen 81 zu erhalten, mit denen selektive Ringtransformationen auch mit anderen N-Binucleophilen als Hydrazinen möglich sind. Weiterhin wurden bei Umsetzungen der Epoxide mit S-Nucleophilen höhere Stereoselektivitäten als an den (-Alkylidensystemen 81 (s. Kap. 4.1.3) erhofft. Die Synthesen sollten hierbei nach praktisch nutzbaren Eigenschaften der Reaktionsprodukte (z.B. biologisch aktive Substanzen) ausgewählt werden.

Oxiran 158f ist bereits aus der Literatur bekannt. Murray et al. epoxidierten 81f mittels MCPBA in 22 % Ausbeute [67] . Diese Epoxidierungsmethode führte allerdings bei den -Alkylidenlactonen 81a-e zu keiner Reaktion. Damit war sie für den Einsatz an unseren Systemen ungeeignet .

Die Überführung der -Alkylidenlactone 81f, 81a, und 81e in die Spirooxiranlactonverbindungen 158 gelang in befriedigenden Ausbeuten (67) durch Umsetzung mit Dimethyldioxiran 160 [138] [139] . Als ein besonders kräftiges und selektives Epoxydierungsreagenz wurde Dimethyldioxiran 160 bereits mehrfach erfolgreich zur schonenden Oxidation von ,-ungesättigten Säuren, Estern und Ketonen eingesetzt [140] [141] [142] . Bei den Umsetzungen der -Alkylidenlactone 81 waren hohe Überschüsse an Dimethyldioxiran 160 vonnöten. Dibenzylamino- 81d und der Benzyloxyvertreter 81c zeigten unter diesen Bedingungen keine Reaktionen (Edukte wurde

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zurückisoliert, s. Tabelle 10). Im ¹³NMR-Rohspektrum der Spirooxiranlactone 158 waren zusätzlich kleine, nach tieferem Feld verschobene Signale vorhanden, die auf die Hydrolyseprodukte 159 schließen lassen. Substanzverluste bei der Aufarbeitung durch Hydrolyse kann zudem eine Ursache für die nur befriedigenden Ausbeuten der Zielprodukte 158 sein.

Tabelle 10: Epoxidierungsprodukte 158 der -Alkylidenlactone 81 mit Dimethyldioxiran 160

Produkte	n	R*	Zeit / Temp (°C) / eq. 160	(158:158‘)1)	Ausbeute
158a	1	A	48 h / -20 - 20 / 20	56:44	67 %
158c	1	C	- ” -	-	0 %
158d	1	D	- ” -	-	0 %
158e	2	A	24 h / -20 - 20 / 10	61:39	64 %
158f	1	H	18 h / -20 - 20 / 10	1:1	72 %

¹⁾ Verhältnisse bestimmt aus den ¹³C-NMR-Spektren der Rohprodukte

Die Stereoselektivität der Reaktion ist gering, wobei sich die diastereomeren Spirooxiranlactone 158a,e sich aber problemlos durch Flashchromatographie voneinander trennen ließen.

Die Konstitution der Produkte 158a,e wird durch die für akzeptorsubstituierte Oxirane typischen

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Ringkohlenstoff-Signale bei 56-58 ppm ( C _q-O-CH)) und bei 60-63 ppm (C_q-O- C H) bewiesen. Im ¹H-NMR-Spektrum zeigt sich ein typisches Duplett für (Cq-O-C H ) bei ca 3.2 ppm. Die NMR-Verschiebungen von 158f sind identisch mit den in der Literatur [67] angegebenen.

Die Konfiguration der Verbindungen 158 wurden exemplarisch durch Röntgenkristall-strukturanalyse (Abbildung 21) des Minderisomers 158‘e bestimmt.

Abbildung 21: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 158‘e

Bezogen auf die Hauptisomere 158a,e zeigt diese Kristallanalyse, daß die Epoxidierung der C-C-Doppelbindung von 81a,e bevorzugt von si-stattgefunden haben muß. Im Vergleich zur Cycloaddition von Diazomethanen an -Alkylidenlactone (vgl. Kap. 4.2.1) erfolgt der Angriff hier bevorzugt genau von der entgegengesetzten Seite (68). Dieses Ergebnis läßt vermuten, daß es beim Mechanismus der Epoxidierung Faktoren gibt, die der Anwendung des Houk’schen Modells des antiperiplanaren Effekts entgegenstehen.

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Epoxidierungen mit Dimethyldioxiran wurden über einen spiro- oder einen butterfly-artigen Übergangszustand interpretiert (69a). Während beim spiro-Übergangszustand beide Dreiringebenen senkrecht zueinander stehen, greift das Olefin das Dioxiran entlang der gedachten Verlängerung der O-O-Bindung des Dioxirans an [143] [144] .

Aus abinitio-Modellrechnungen von Herges und Joyce [144] am System Ethen/Oxiran geht hervor, daß der spiro-Übergangszustand energetisch bevorzugt ist. Weiterhin konnte in diesen Arbeiten durch semiempirische Berechnungen aller theoretisch möglichen Übergangszustände an den Systemen ”Ylidendiketopiperazin I / Diazomethan / Dimethyldioxiran“ sowie ”Ylidenoxanone II / Diazomethan / Dimethyldioxiran“ gezeigt werden (69b), daß die energieärmeren Übergangszustände den konfigurierten Produkten entsprechen, die auch tatsächlich bevorzugt gebildet werden (kinetische Kontrolle). Diese Ergebnisse werden durch die bei eigenen Untersuchungen experimentell (68) gefundenen entgegengesetzten Seitendifferenzierungen bei der Cycloaddition von Diazomethan und der Epoxidierung bestätigt [140] .

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4.2.2.2. Ringtransformationen an Oxiranlactonverbindungen

4.2.2.2.1. Reaktionen mit -Mercapto--amino- bzw -Mercapto- -bromverbindungen

Es wurde zunächst die racemische Spirooxiranlactonverbindung 158f mit o-Aminothiophenol bei Raumtemperatur umgesetzt. Der Primärangriff erfolgt durch die Mercaptogruppe an der -Position des Epoxides unter Bildung von 160. Als Lösungsmittel für diese Reaktion ist wasserfreies Ethanol am besten geeignet. Die Ringtransformation von 160 zum Benzothiazepin-4(5H)-on 161 wurde im Folgeschritt durch einen Überschuß Ethylmagnesiumbromid in THF (vgl. Kap. 4.1.3) erreicht. Cysteamin reagierte mit 158f auf direktem Wege zum Transformationsprodukt 1,4-Thiazepan-5-on 162. Die stärkere Nucleophilie der Aminoalkylgruppe und die damit verbundene größere Tendenz zur Amidbildung, sind als mögliche Ursachen für die leichtere Ringtransformation zu sehen. Die starke Reaktivität von Mercaptoverbindungen gegenüber der Oxiranverbindung 158f zeigte sich auch bei der Addition von o-Bromthiophenol zu Verbindung 163.

Unter Lithium-Halogenaustausch-Bedingungen [145] [146] gelang die Transformation zum bisher unbekannten 2-Hydroxy-2-hydroxyethyl-thiochromen-4-on 164.

Die enantiomerenreinen Oxiranlactone 158a und 158e reagierten erfolgreich mit Cysteamin überraschenderweise nicht zum Thiazepinonring sondern zu 1,4-Thiomorpholinon 166a und 166b.

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Die unerwartete ausschließliche Bildung der 166 läßt sich auf sterische Einflüsse zurückführen. Die sterische Belastung der -Position ist geringer als die vom großen Dioxolanring beeinflußte -Position. Die Reaktion mit o-Aminothiophenol war nicht erfolgreich und ergab nur Zersetzungsprodukte. Ebenso unbefriedigend sind die Ergebnisse bei der Bromthiophenoladdition, wobei ausschließlich das umgeesterte Retroaldolprodukt 167 isoliert werden konnte.

Die Struktur der Produkte wurde mittels ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie eindeutig aufgeklärt. Als Beweis für die Ringtransformation zu 161, 162 und 166 dienten im ¹H-Spektrum die NH-Amidsignale zwischen 6-10 ppm. Des weiteren waren die ¹³C-Verschiebungen der C H₂-OH-Signale (62 ppm-ringtransformiert) und C H₂-O-C=O (66-68 ppm-Additionsprodukte) eindeutige Unterscheidungsmerkmale. Die Aufklärung der Regiochemie erfolgte mittels der quarternären Kohlenstoffsignale im Heterocyclus. Hier ermöglicht ein signifikanter Unterschied der Verschiebungen zwischen 7-Ring (70-80 ppm) und 6-Ring (50-60 ppm) die genaue Zuordnung. Außerdem erfolgte ein Vergleich der Spektren mit simulierten Ergebnissen mittels ACD-¹³C-NMR-Software 3.5^® und mit Spektren aus der Literatur [147] bekannter Substanzen der gleichen Heterocyclenklasse. Den Verbindungen 166a,b kann wegen Inversion bei der Oxiranöffnung die absolute Konfiguration R zugeordnet werden.

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4.2.2.2.2. Reaktionen mit aromatischen Aminen

Die Untersuchungen am Oxiranlacton 158f führten bei Reaktionen mit Benzylamin stets zu einem Gemisch aus -Additionsprodukt 172 und dibenzylierter Verbindung 173. Die selektive Monoaddition eines N-Nucleophils gelang erst durch den Einsatz von Anilin, das wegen seiner geringeren Nucleophilie keine konkurrierende Amidbildung begünstigt. Als Reaktionsmedium war wasserfreies Ethanol das geeignete Mittel. Die folgende Ringtransformation mittels t-Butylmagnesiumbromid/THF führte zum neuartigen 1-Phenyl-2-acetidinon 170. Ursprüngliche Versuche, die Cyclisierung mit bisher verwendeten Ethylmagnesiumbromid/THF zu erreichen, scheiterten und ergaben ausschließlich das 1,2-Additionsprodukt 171. Literaturbekannt sind derartige -Lactambildungen bisher nur an -Aminoestern aber nicht an Lactonen [168] .

Als N,N-Binucleophil konnte o-Phenylendiamin erfolgreich mit dem Oxiranlacton 158f umgesetzt werden. In einem ”Eintopfverfahren“ unter Rückfluß/Ethanol-Bedingungen und anschließender Behandlung des eingeengten Rohproduktes mit t-Butylmagnesiumbromid/THF wurde in guten Ausbeuten das 1,5-Benzodiazepin-2-on 174 erhalten. Versuche, eine Umsetzung der enantiomerenreinen Oxiranlactonverbindungen 158a und 158e mit o-Phenylendiamin unter Rückflußbedingungen durchzuführen, scheiterten. Die Umsetzungen dieser Oxirane mit Anilin oder Benzylamin gelangen ebenfalls nicht. Die Tatsache, daß bei diesen Versuchen keine Zersetzungserscheinungen zu beobachten sind, ermutigte zur Anwendung drastischerer

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Die Strukturaufklärung der Verbindungen 169 - 176 erfolgte mittels NMR-Spektroskopie. Im ¹³C-NMR-Spektrum von -Lactam 170 ist das tieffeldverschobene C_q-OH-Signal bei 84 ppm und die CH₂-OH-Verschiebung bei 58 ppm ein eindeutiges Kriterium für die Ringtransformation.

Die Ringtransformationen der Oxirane 158 mit S- und N-Binucleophilen zeichnen sich dadurch aus, daß sich aus einem Eduktsystem über wenig Syntheseschritte ein Zugang zu einer Vielzahl von Heterocyclenklassen gelingt. Alle Produkte sind unbekannt und stellen interessante neuartig substituierte Vertreter ihrer Stoffklassen dar. So wurden -disubstituierte -Lactame bisher ausschließlich über thermische [4 + 2]-Cycloaddition [148] oder mittels Estercyclisierung von N-Cyanomethylamin [149] hergestellt. Die Synthese von -Hydroxy--lactamen wie 170 gelang erstmalig. Literaturrecherchen zufolge sind 2-substituierte 4-Thiochromenone analog 164 bisher völlig unbekannt. Die synthetisierten schwefelhaltigen Heterocyclen sind interessante Analoga von pharmakologischen bedeutsamen Verbindungen [170] .

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4.3. Ringtransformationen über 1,4-Addition von Organokupferverbindungen und Halolactonisierung

4.3.1. 1,4-Additionen von ungesättigten Organokupferverbindungen

Cupratadditionen an die C-C-Doppelbindung ,-ungesättigter Carbonylverbindungen besitzen eine erhebliche Anwendungsbreite, wobei konjugierten Additionen an chiralen Substraten eine besondere Bedeutung zukommt.

Im Rahmen dieser Arbeit sollten Allyl- bzw. Vinylgruppen selektiv unter 1,4-Addition in -Alkylidenlactone 81 eingeführt werden. Hierbei ist der Einfluß des chiralen Restes und der Größe des Lactonringes zu untersuchen. In anschließenden Untersuchungen ist zu prüfen, inwieweit sich die 1,4-Addukte als Ringtransformationsvorstufen für Halolactonisierungen eignen.

Für Umsetzungen an -Alkylidenlactonen sind bisher keine Beispiele bekannt, und nur in wenigen Arbeiten wird über selektive 1,4-Additionen an Cupraten [150] [151] bzw. an Allylsilanen [152] an -substituierte Ester berichtet. Podlech und Steuer gelang die Cuprataddition chiralen -Methylenlactonen in guten stereochemischen Ausbeuten (de 90) [169] .

Die selektive 1,4-Addition von Allyl- und Vinylcupraten ergab bei den dioxolansubstituierten -Alkylidenlactonen 81a, e in guten bis befriedigenden Ausbeuten (s. Tabelle 11) farblose ölige Produkte. Hierbei gelang die Allyladdition durch eine Kombination aus Allylmagnesiumbromid, dem Komplex (CuBr_*Me₂S), LiCl und Chlortrimethylsilan (TMSCl) analog [151] regioselektiv ohne Bildung von 1,2-Additionsprodukten (Methode B). Das hier der Reaktionsmischung beigefügte Additiv TMSCl ist essentiell. Ohne diesen Zusatz werden Gemische aus 1,2- und 1,4-Addukten erhalten [151] [153] . Ein anderes, oft bei derartigen Problemfällen verwendetes Additiv, ist ATPH [Aluminiumtris(2,6-diphenylphenoxid)] [154] . Bei den von uns untersuchten Systemen erfolgte jedoch mit ATPH keine Reaktion.

Im Gegensatz hierzu, genügte für die regioselektive 1,4-Addition von Vinylmagnesiumbromid an die -Alkylidenlactone 81a,e der equimolare Zusatz von CuI (Methode A). Es zeigte sich, daß bei diesen Untersuchungen keine zusätzlichen Additive für eine Steuerung der Regioselektivität vonnöten sind.

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Diese Reaktionsbedingungen nach Methode A sind für Allylmagnesiumbromid nicht geeignet da unter zweifacher 1,2-Additon die Diallylprodukte 178a, b entstehen. Alle 1,4-Additionen verlaufen mit sehr geringer Stereoselektivität. Es ist stets die Bildung von zwei Diastereomeren zu beobachten, die sich nicht im Fall der Vinylvertreter 177a und 177b sondern nur bei den Allylverbindungen 177c und 177d aufwendig chromatographisch trennen lassen.

Tabelle 11: Addition von Organocupraten an -Alkylidenlactone 81a, e zu den 1,4- und 1,2-substituierten Verbindungen 177 und 178

Produkte	n	n`	Zeit / Temp. (°C) / eq. / Methode	DV	Ausbeute
177a	1	0	3h / - 78 / 6 / A	67:33	84 %
177b	2	0	1h / - 78 / 6 / A	56:44	69 %
177c	1	1	0,5h / - 78 / 2 / B	61:39	74 %
177d	2	1	2h / - 78 / 2 / B	55:45	57 %
178a	1	1	5h / - 78 / 6 / A	-	76 %
178b	2	1	5h / - 78 / 6 / A	-	73 %

⁽¹⁾ Verhältnisse ¹H- und ¹³C-NMR-spektroskopisch bestimmt

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Die Diastereoselektivität der Cupratadditionen an Valerolactonvertreter 81e, ist im Gegensatz zu den anderen in dieser Arbeit durchgeführten Synthesen, geringer als beim 5-Ringlacton 81a. Um die allgemeine Anwendbarkeit der Methode auch für sterisch anspruchsvollere -Alkylidenlactone zu prüfen, wurden die dibenzylamino- 81d und benzyloxysubstituierten Edukte 81c eingesetzt. Hierbei konnte jedoch auch durch vielfältige Variation der Reaktionsbedingungen (Zeit, großer Überschuß von Metallorganyl, Temperaturerhöhung) keine Umsetzung zu den entsprechenden 1,4-Addukten erreicht werden, sondern die Edukte wurden stets unumgesetzt zurückisoliert.

Die Konstitutionsaufklärung der gebildeten 3-Butenyl- 177c, d und 2-Propenyllactone 177a, b wurde mit Hilfe der NMR-Spektroskopie vorgenommen. Charakteristische Signale für diese Verbindungen sind im ¹H-Spektrum die C H ₂= - Multipletts bei 5.6-5.8 ppm sowie die -Carbonyl-Protonen bei 2.7-2.8 ppm. Weitere wichtige Hinweise auf eine 1,4-Addition ergeben sich aus den ¹³C-Spektren, worin die C = C H-Signale der Edukte fehlen und durch zwei neue CH-Verschiebungen der neuen Stereozentren bei 40-50 ppm ersetzt werden. Dagegen sind in den Spektren der 1,2-Verbindungen 178 die olefinischen C=CH-Eduktsignale weiter vorhanden. Ebenfalls kann in diesen Spektren das Fehlen der C-Carbonylverschiebungen und das Vorhandensein eines quarternären C-Signals bei 76 ppm als Beweis für die zweifache 1,2-Addition angesehen werden. Die doppelte Höhe der Allylsignal-Integrale im ¹H-NMR-Spektrum ist ein weiteres Kriterium.

Die Aufklärung der absoluten Konfiguration des Hauptisomers von Verbindung 177c wurde durch Derivatisierung der allylischen Doppelbindung erreicht. Die Umsetzung mit Jod unter basischen Bedingungen führte in glatter Reaktion zum leicht kristallisierenden Iodalkohol 179.

Die Konfiguration in der Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 179 ( Abbildung 22 ) zeigt, daß der Angriff des Allylcuprates an 81 komponente si-seitig erfolgt ist. Somit trifft für diese Reaktion das Modell des antiperiplanaren Effekts wie auch bei der Epoxidierung nicht zu. Die Protonierung der -Position bei der Entstehung von 177 erfolgt von der entgegengesetzten Seite

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(anti-Addition), so daß das anti-Isomer gebildet wird. Demzufolge ergibt sich bei dem Hauptisomer der Verbindung 177c die absolute Konfiguration (SSS).

Abbildung 22: Röntgenkristallstrukturanalyse von Verbindung 179

Aus der Literatur existieren verschiedene Vorstellungen zum Mechanismus von Cupratadditionen [151] [154] . Allgemein geht man von der Bildung in organischen Lösemitteln gut löslicher Halocuprate 181 aus.

Dabei wird das Additiv TMSCl als Teil des Reagenzes betrachtet. Dessen Einfluß auf die Regioselektivität der Addition wird mit der Bildung einer Cu-(III)-Spezies am -Kohlenstoff 184 (77) begründet, die vermutlich erst durch die Entstehung des Silaketenacetals z.B. 184 ausreichend stabilisiert wird. Ein Fehlen würde somit zur verminderten 1,4-Reaktivität des Halocuprates führen.

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Im folgenden Schema (77) ist ein möglicher Mechanismus angegeben, mit dem der si-Angriff am -System, der die Bildung von anti-Produkten zur Folge hat, zu erklären ist.

Durch die erhebliche sterische Anforderung des Cupratkomplexes ist es wahrscheinlich, daß die Anordnung im Übergangszustand nach Houks insidealkoxy effect erfolgt, indem der Alkoxysubstituent die stereoelektronische inside-Position einnimmt (vgl. Addition von o-Aminothiophenol Kap. 4.1.3). Dadurch ist die si-Seite weniger stark abgeschirmt, so daß die Anlagerung des dimeren quadratisch-planaren Dialkylcupratkomplexes 183 [155] [156] von dieser Seite sterisch begünstigt scheint. Über Bindungsverschiebung im Allyl--Kupfer(III)-komplex 184 wird anschließend das 1,4-Additionsprodukt 185 gebildet. Durch folgende Reprotonierung beim Desilylierungsschritt entsteht (3S)-(1S)-(4S)-3-Butenyl--butyrolactonhauptisomer 177c.

Der Einsatz von Organokupferreagenzien führte zwar in guten Ausbeuten zu den erwarteten Produkten, allerdings mit nur sehr geringen Diastereoselektivitäten. Als eine mögliche Ursache kann, wie bei der Nitromethanaddition nachgewiesen (s. Kap. 4.1.2), die geringe Selektivität der Reprotonierung angesehen werden. Untersuchungen, die diese Behauptung bestätigen, konnten jedoch im Rahmen dieser Arbeit nicht mehr durchgeführt werden.

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4.3.2. Ringtransformation der Additionsprodukte durch Halolactonisierung

Die Funktionalisierung von Doppelbindungen durch Elektrophile ist ein häufig angewendetes Reaktionsprinzip in der organischen Synthese. Unter dem Oberbegriff ”Cyclofunktionalisierung“ [157] sind solche Umsetzungen zu verstehen, bei denen ein Elektrophil an ein Alken addiert und durch Angriff eines nucleophilen Zentrums im Molekül am positivierten Alkenkohlenstoff eine Cyclisierung stattfindet.

Die breiteste Anwendung findet dieses Prinzip in der Halolactonisierung (E⁺ = I₂, Nu = -COOH) von ungesättigten Säuren [158] . Diese, mit zumeist guten Stereoselektivitäten ablaufenden Cyclisierungen, wurden in den letzten 10 Jahren erfolgreich zur Synthese biologisch aktiver Naturprodukte eingesetzt. Als Beispiele seien die Synthesen des Antitumorantibiotikums Methylenolactim [159] , des Whisky-Aromastoffs trans-Dimethyl--butyrolacton [159] und einer Teilstruktur des Enzyminhibitors Mevinic Säure [160] genannt.

Bei den Umsetzungen der von uns bearbeiteten ungesättigten Verbindungen 177 war die basische Lactonöffnung der erste Schritt, um die für die Halolactonisierung notwendige freie Säuregruppe zu erhalten.

Trotz Einsatz von diastereomerenreinen Verbindungen 177c und 177d , konnten sämtliche Hydroxysäuren nur als Diastereomerengemische isoliert werden. Alle Versuche, die Lactone unter noch milderen Bedingungen (z.B. 0 °C, 30 s) zu öffnen, lieferten partiell racemische

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Verbindungen. Dieses Reaktionsverhalten von Lactonen wird in der Literatur bestätigt [161] . Um eine konfigurative Fixierung des Lactons zu erreichen, sind Versuche zur Quarternisierung des -Kohlensstoffes durchgeführt worden. Dazu wurde die aus 81a mit Allylcuprat addierte Reaktionsmischung bei -78°C mit einem vierfachen Überschuß des jeweiligen Elektrophils versetzt.

In keinem Fall konnte das zweifach alkylierte Produkt isoliert werden, sondern nur das 1,4-Additionsprodukt 177c ( 190 mit R=H) der Cuprataddition. Wahrscheinlich ist hier das intermediäre Enolat sterisch so überfrachtet, daß keine weitere Reaktion mehr stattfinden kann. Die weiteren Versuche zur Iodlactonisierung konnten somit nur mit Diastereomerengemischen durchgeführt werden.

Es wurden zunächst die Hydroxysäuren 189a und 189b unter kinetisch kontrollierten Bedingungen mit 3 eq. Iod in einer Suspension aus Ether und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei 0°C umgesetzt [162] . Die Verbindung 189a lactonisierte mit mäßiger Ausbeute zum erwarteten Produkt 192a. Diese Verbindung ist jedoch nicht stabil und isomerisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur langsam unter Umlactonisierung zum thermodynamisch begünstigten Produkt 193a. Die dabei stattfindende Hydrolyse des Dioxolan-Rings ist auf das Vorhandensein von Iodwasserstoffspuren und Luftfeuchtigkeit zurückzuführen (81).

Um ein stabiles Reaktionsprodukt zu erhalten, ist somit eine Blockierung der freien primären OH-Gruppe erforderlich. Als ausreichend stabile und selektiv einführbare Schutzgruppe eignet sich hierfür die TBDMS-Gruppe (t-Butyldimethylsilyl). Den Silylether 194a erhält man durch eine zweistufige Synthese, bei der zuerst beide Hydroxygruppen geschützt werden und im Folgeschritt der intermediär gebildete Silylester unter basischen Bedingungen selektiv gespalten wird. Der Silylether 194a wurde anschließend unter den genannten Bedingungen der Iodlactonisierung unterzogen, wobei in guter Ausbeute das stabile -Butyrolacton 195a isoliert werden konnte. Aus dem Diastereomerengemisch läßt sich das Hauptisomer chromatographisch abtrennen.

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Diese Schutzgruppenstrategie ist für die Iodlactonisierung der Hydroxypropylverbindung 189b nicht notwendig, da hier das Gleichgewicht der Reaktion auf der Seite des gebildeten -Butyrolactons 192b liegt. Die Bildungstendenz eines isomeren 6-Ringlactons durch Cyclisierung über die primäre Hydroxygruppe ist thermodynamisch gering.

Die abgetrennten Hauptisomere der Iodlactone 195a und 192b sind wachsartige Substanzen. Um für die Strukturaufklärung durch Röntgenkristallstrukturanalyse nutzbare Kristalle zu erhalten, wurde das Hauptisomer von 192b zur Bildung des Phosphoniumsalzes mit Triphenylphoshin unter Schutzgas- und ”neat“-Bedingungen umgesetzt. Die Reaktion ergab nicht das erhoffte Salz, sondern führte zu einem Gemisch undefinierbarer Produkte. Auch die Derivatisierung als S-Alkylthiouroniumpikrat nach bekannter Vorschrift [163] ergab keine kristalline Verbindung.

Wie sich aus den bisherigen Untersuchungen zeigt, hat die Ringbildungstendenz innerhalb der Lactonreihe einen entscheidenden Einfluß auf den Ablauf der jeweiligen Iodlactonisierung.

80

Die Umsetzung von Verbindung 189c lieferte nicht wie erwartet das -Valerolacton 192c sondern das thermodynamisch stabilere Iodalkoholaddukt 179. Zu vermuten ist allerdings, daß sich intermediär unter diesen kinetisch kontrollierten Bedingungen das -Valerolacton 192c bildet und sich spontan zum thermodynamisch stabileren 5-Ringlacton 179 umlagert.

Ein stabiles -Valerolacton 195c ließ sich wiederum nach Schützen der alkoholischen OH-Gruppe von 189c zu 194c gewinnen.

Die Strukturaufklärung der Iodlactone 192b, 195a und 195c erfolgte mit Hilfe verschiedener NMR-Techniken an den jeweiligen Hauptdiastereomeren. Um eine eindeutige Zuordnung der Signale zu erreichen, wurden für alle Verbindungen C-H-COSY-Messungen vorgenommen. Ein Beweis für die erfolgte Ringtransformation sind die unterschiedlichen Signale an C1 (83). Bei der Additionsverbindung 179 erscheint das C1-Signal im ¹³C-Spektrum bei 68 ppm, wogegen sich dieses Signal in den ringtransformierten Verbindungen hochfeldverschoben bei 61-62 ppm befindet.

81

Weiterhin unterscheiden sich die H-C5-Signale im ¹H-Spektrum signifikant in ihrer Lage (179 = 3.6 ppm ; 195/192 = 4.2-4.6 ppm). Die Zuordnung der relativen Konfiguration der Iodlactonisierungsprodukte 192b und 195a konnte mit NOE-Differenzspektroskopie an H-C4 und H-C5 bestimmt werden. Die erhaltenen Werte deuten auf eine cis-Stellung der beiden H-Atome hin. Diese Vermutung steht in Übereinstimmung mit aus der Literatur bekannten Ergebnissen, wobei bei kinetisch kontrollierten Iodlactonisierungen bevorzugt cis-Produkte entstehen [164] [165] . Zur Ermittlung der relativen Konformation an C2-C4 wurden die ¹H-Spektren von Verbindungen 192b, 195a und 195c detailliert analysiert und die Kopplungskonstanten ermittelt. Durch Vergleich der Kopplungsmuster der entsprechenden Signale H-C2-H-C4 mit denen einer Spektrensimulation durch die NMR-Software ACDHNMR^®, konnte die identische Signalform die richtige Analyse der vorliegenden Systeme bestätigen. Außerdem zeigte sich eine große Übereinstimmung der berechneten Kopplungskonstanten (192b = 7.5 ppm, 195a = 7.4ppm, 195c = 8.6 ppm) mit den experimentell bestimmten Werten (192b = 7.1 ppm, 195a = 7.2ppm, 195c = 8.4 ppm).

Aufgrund der enttäuschenden Selektivität der 1,4-Addition und der hohen Racemisierungstendenz der korrespondierenden Hydroxysäuren können hier über die Iodlactonisierungsreaktionen keine allgemeingültigen stereochemischen Aussagen getroffen werden. Die guten Ausbeuten im Iodlactonisierungsschritt zeigen jedoch, daß es, ausgehend von chiralen -Alkylidenlactonen 81 möglich ist, neuartig substituierte (-Valero- 195c und -Butyrolactone 195b, 192 zu synthetisieren.

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